Способ получения фталидного эфира 6-/д/- - аминофенилацетамидо/ пенициллановой кислоты

 

(11 507244

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советсних

Социалистичесних

Республик

К ПАТЕНТУ (61),!онолнительный к патенту (22) За явлено 08.06.72 (21) 1793520/23 — 4 (51) М. Кл. С 07 D 499/32 (23) Приоритет — (32) 09.06.71 (31) 19604 (33) Великобритания (43) Опубликовано 15.03,76, Бюллетень № 10 (53) УДК 547.07(088.8) (45) Дата опубликования описания 24.11.77

Тосудврственный комитет. Совета Министров СССР ео делам иеооретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гарри Феррес и Джон Пигер Клейтон (Великобритания) Иностранная фирма

"Бичэм Груп ЛТД" (Великобритания) (71) Заявитель (54> СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТАЛИДНОГО ЭФИРА

6 — 10 (— ) — а — АМИНОФЕНИЛАЦЕТАМИДО.) П ЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ (В) S ÑH, — ..„, в

ХНа ОФ вЂ” Х СОО СЙ

Изобретение относится к способу получения нового эфира ампициллина — фталидного эфира, обладающего ценными фармакологическими свойствами. ,Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новое производное ампицнллина, которое по своему биологическому

I действию превосходит известные структурные аналоги.

Согласно изобретению предлагается способ получения фталидного эфира 6 - (О - (— ) - а-аминофенилацетамидо) пеницнллановой кислоты формулы . или его солей.

Предпочтительной солью этого соединения является хлористоводороднан но могут применяться соли с другими органическими кислотами, в особенности те, которые применяются для образования солей с самой б - (О (— ) - а - аминофенилацетамидо) пенициллановон кислотой. Кроме того, соединение формулы 1 образует соли с другими пенициллановыми кислотами, например с 3 - (2 - хлор-6 - фторфенил) - 5 - метил - 4- изоксазолилпеиициллнном.

Способ получения эфира в соответствии с изоб10 ретением включает реакцию фталидного эфира 6аминопенициллановой кислоты или его силильного производного с реакциониоспособкчм N - ацилирующим производным изомером (0) соединения формулы .

СН-COOH и

Х где Х вЂ” аминогруппа, защищенная аминогруппа или группа, превращаемая в ar яногруппу, удаление

20 силнльной группы (если она присутствует) путем гндролиза нли алкоголнза,,и если Х не является аминогруппой, то превращение ее в эту группу в нейтральной или кислой среде.

Целевой продукт выделяют в свободном со25 стоянии илн в виде соли известными приемами.

507244

Под термином "силильное производное" фталидного эфира 6 - аминопенициллановой кислоты понимается продукт реакции между фталидным эфиром 6 - аминопенициллановой киилоты и т I лилирующим агентом, таким, как галоидтриалкиЛсилан или дигалоилдиалкилсилан или соответствующий арил- или аралкилсилан, а также гексаметилдисилазан. В основном предпочитают галоидтриалкилсиланы, особенно триметилхлорсилан. Силилированные производные фталидного эфира б- аминопенициллановой кислоты черезвычайно чувствительны к влажности и гидроксильным соединениям, и после реакции с реакциоиноспособным производным соединении It силильная группа промежуточного ацетилированного соединения может быль уда,чена гидролизом или алкоголизом, Примерами защищенной аминогруппы являются протонированная аминогруппа (Х = ЯНэ), которая после реакции ацилирования может быть превращена в свободную аминогруппу простой нейтрализацией; бензилоксикарбониламиногруппа (Х= NH ° СОзСНзPh) l; или замеШенные бенэилокси карбониламиногруппы, которые затем превращаются в NH путем каталитической гидрогенизации, и различные группы, которые после реакции ацилиро- 25 вания дают аминогруппу при слабокислотном гидролизе. Келочный гидролиз не всегда целесообразен, так как в щелочных условиях происходит гидролиэ фталидной группы.

Примеры группы Х, которая затем может быть превращена в NH> мягким кислотным гидролизом, включают аминогруппы формулы И! или их таутомерные модификации и а - оксиарилиденовые группы общей: формулы IV или также таутомерные модификации последних 35

В формулах l I! и 1Ч пунктирные линии обозначают водородные связи; в структуре III R, низшая алкильная группа, R — водородный атом или вместе с R образует карбоциклическоекольцо; R низшая алкильная, арильная или низшая алкоксигруппа. В формуле !! Х представляет остаток замешенного или незамещенного бензольного или нафталинового кольца, Примером группы Х, которая может быть превращена в NH, после ацилирования фталидного Ss

1 эфира 6 - аминопенициллановой кислоты реакцион4 носпособным производным 11, является азидная группа. В этом случае конечное превращение в NHq может быль достигнуто и m каталитическим гидрировзнием или электролитическим восстановлением. 60

Выбор реакционноспособного производного общей формулы II зависит от химической природы азаместителя Х. Так, когда Х является стойкой к кислоте группой, такой как протонироваиная ами+ ногруппа !чНэ, или азидогруппа, то часто удобно превращать кислоту Il в галоидангидрид, например, путем обработки хлористым тнонилом илн. пятихлористым фосфором и получать хлорант идрид кислоты.

Однако таких реагентов обычно избегают, когда Х является лабильной кислотой группой типа !!! или IV. В таких случаях часто удобнее применять смешанные ангидриды, Для этой цели особенно удобными смешанными ангидридами являются алкоксимуравьиные ангидриды, которые получают обработкой соли щелочного металла или третичного амина и кислоты Il подходящим алкилхлорформиатом в безводной среде при комнатной температуре или ниже.

Другие реакционноспособные N - ацилирующие производные кислоты I l включают реакционноспособный промежуточный продукт, образующийся

insitu при реакции с карбодиимидом или карбонилдиимида эолом.

Фталидный эфир 6 - амннопенициллановой кислоты, применяемый в вышеуказанном процессе, может быть получен, хотя и с плохим выходом, r путем реакции прямого сочетания 6 - аминопенициллановой кислоты с 3 - бромфталидом в присутствии основания. При этом процессе происходит некоторая эпимеризация у С, атома.

Гораздо лучший выход фталидного эфира 6-аминопенициллгновой кислоты получается путем сочетания N - защищенного производного б аминопенипиллановой .кислоты (например трифеI нилметил производного) с 3 - бромфталидом и затем удаления защитной группы (например мягким кислотным гидролизом в случае трифенилметильного производного) .

Другими типами и замещенной б - аминопенициллановой кислоты, являются 6 - ациламинопенициллановые кислоты. Приемы удаления 6- ацильной боковой цепи из бензилпенициллина и феноксиме1 тилпенициллинахорошо и вестны и состоят из

Г обработки эфира 6 ° ациламинопенициллановой кислоты пятихлористым фосфором для образования иминохлорида, затем обработки имидахлорида спиртом для образования иминоэфира и затем гидролиза имино-связи для образования эфира 6-аминопенициллановой кислоты. В настоящем случае можно исходить иэ фталидного эфира пенициллина G или пенициллина Ч (например полученного путем реакции натриевой или калиев9й соли пенициллина с 3 - бромфталидом) и расщеплять ацильную боковую цепь для получения фталидного эфира 6- аминопекициллановой кислоты, Пример 1. Фталид - 6 - минопеницилланат, А, 10,8 г (0,05 моля) смеси б - аминопенициллановой кислоты и 6,9 мл (0,05 моля) триэтиламина перемешивают в 20 мл сухого ацетона в течение

507244

30 мин при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до 0 С и добавляют раствор 10,65 г (0,05 моля) 3 - бромфталида в 20 мл сухого ацетона и получившуюся желтую смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 150 г сухого диэтилового эфира и отфильтровывают. Прозрачный желтый фильтрат промывают 100 мл 1 н. бикарбоната натрия и

100 мл насыщенного солевого раствора. Затем добавляют раствор 9,5 г (1 экв) моногидрата паратолуолсульфокислоты в сухом ацетоне. При этом быстро выкристаллизовывается соль этой кислоты с фталидом эпи - 6- аминопеницилланата.

6- а (транс) изомер.

ЯМР: ((С0э) $0): Ь = 7,84 (4Н, синглет, фталидная ароматика); 6 = 7,58 (IH, с. СО.О.СН);

Ь = 7,30 (4Н, квартет сульфонатнои ароматики), б = 5,35 (IН, дублет, С вЂ” 5 протон, 3 = 2 Гц);б = 4,89 (I Н, синглет С=З протон); 6=4,70 (I Н, дублет, С=б протон, Х = 2Гц); б = 2,30 (ЗН, синглет 20

СН ); б = 1а48 (бН, дублет, гем-ди СНэ).

ИК (KBt, таблетки): сильные линии при 1780, 1210, 1170, 1010, 970, 628, 574 см, Из остаточного масла, полученного из маточного раствора, выделяют небольшое количество (около 5%) достаточно чистого образца цис-иэомера фталида 6 - аминопеницилланата в виде его соли паратолуолсулъфокислоты путем повторной щвбной кристаллизации б - (транс) изомера из смеси ацетон: эфир (3:1). 30

6- а (цис) изомер.

ЯМР: ((CD3),$0); б = 7,84 (4Н, синглет1 фталидная ароматика) Ь = 7,58 (I Н, синглет . — СО.О.СН вЂ” ); б = 7,30 (4Н, квартет сульфонатной ароматики); б = 5,50 (IН, дублет, C=5 протон, 3 = 35

-„4Гц); б = 5,14 (IН, дублет, С=б протон, Ю =

4Гц); 6 = 4,68 (IН, синглет, С=З протон); б =

=2,27 (ЗН, синглет, СНэ); Ь = 1,53 (6Н, дублет, гемдиметилы) .

ИК (КВг, таблетки, диск): сильные линии при 40

1780, 1210, 1170, 1010, 970, 682, 574 см .

В. Раствор 9,8г (0,02моля) 6 - тритиламинопенициллановой кислоты в 100 мл сухого ацетона охлаждают до 0 С, добавляют 2,9мг (0,02 моля) 4 триэтиламина, затем 4,1 г (0,02моля) 3- бромфтали4а в

20мл сухого ацетона, реакционную смесь перемешивают

2 ч при 0"С и затем 1 ч при комнатной температуре.

Осевший бромид триэтиламмония отфильтровывают, выпаренный фильтрат растворяют в 50мл 50 этилацетата и после двух промывок холодным

2% — ным бикарбонатом натрия (2 х 150 мл) и ледяной водой (2 х 150 мл) этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и после удаления растворителя в вакууме получают SS фталид 6 - тритиламинопеницилланат в виде белого аморфного твердого вещества.

ЯМР: ((CD,),$0): б = 7,4 (20Н, широкий синглет с малым уступом при б = 7,8, ароматические протоны и СО О CH}; Ь = 4,41 (2Н, мультиплет, 60

II - лактамных протонов); 6 = 4,15 (IH, широкий синглет С=З протон); 6 = 1,38 (бН, дублет гем-диметилы).

ИК (КВг, таблетки, диск) сильные линии при

1745, 980, 750, 708 см

5,9 г (0,01 моля) фталида 6 - гриэтиламинопеницилланата в 200 мл ацетона, содержашем 0,2% воды, обрабатывают 1.9 r (0,01 моля) моногидрата паратолуолсульфокис..оты. После двухчасового стояния при комнатной температуре добавляют

0,25 мл воды и медленно 250 мл петролеиного эфира (т,кип. 40 — 60 С), получают осадок паратолуолсульфоната фталида 6 - аминопеницилланата.

После фильтрования и последовательных промывок петролейным эфиром получают неочишенную соль.

Образец перекристаллизовывают иэ смеси ацетон— эфир, Выход 85%.

ЯМР: ((СОз) д $0): 6 = 7,84 (4Н, си игле т, фталидная ароматика); Ь = 7,58 (IН, синглет—

СООСН-); Ь = 7,30 (4,49 квартет сульфонатной ароматики); Ь = 5,50 (IH, дублет, Р- лактамный, з = 4 Гц); 6 = 5,! 4 (IН, дублет, Р- лактамный, Х

= 4 Гц); б = 4,68 (IH, синглет, C=3 протон); 6 = 2,27 (ЗН, синглет,$СНэ); Ь = 1,53 (6Н, дублет, 1 тем- диметилы);

Вычислено,%: С 53,08; Н 4,61; N 5,39; S 12,31.

Сг з Нз4 юг $г Ое.

Найдено,%: С 52,32; Н 4,60; N 4,94; $12,27.

С. ф алид бензилпенициллиновый эфир.

20 г (0054 моля) калиевой соли бензилпеницилпина растворяют в 50 мл сухого диметилформамида и охлаждают до 0 С. К этому перемешиваемому раствору добавляют раствор 11,5 r (0,054 моля)

3 - бромфталида в 20мл сухого диметипформамида, Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают 2 ч. Смесь выливают в 600 мл ледяной воды и сильно пера* мешивают, Выделившийся белый осадок отделяВт, собирают и хорошо промывают водой. После су е:и перекристаллизовывают иэ горячего изопропилового спирта и получают 10,5 г (41,9%) белого кристаллического продукта с т.пл. 169 С.

ИК (вазелиновое масло): 1770, 1678, 1524, 970см .

ЯМР: ((CD3) SO(DрО) ) содержит пики при 6

7,88 (4Н, мультиплет, фталидная ароматика); 6

7,61 (IН, синглет СО.О СН-); 6=7,28 (SH, синглет, ароматика); б = 5,55 (2H, мультиплет,р - лактам-. ные); Ь = 4,55 (IН, синглет, Сэ протон); Ь = 3,56 (2Н, синглет, PhCH,CO); б = 1,53 (6H, дублет, гем-диметилы) . Испытание чистоты гидроксиламином дает 109,2%

Вычислено %: С 61,80; Н 4,72; N 6,02; S 6,86.

Сг 4 Нз г Nq $06.

Найдено,%: С 61,55; Н 4,9; N 5,87; S 6,72.

11,6 r (0,025 моля) фталида бензилпенициллинового эфира растворяют в 250 мл сухого хлористого метилена и охлаждают до — 25 С. Затем добавляют 5,60 мл (0,025 моля) N - метилморфолина и потом раствор 6,0г пятихлористого фосфора в

507244

Q сн-ооон, К

I с

В -C NI я, -с,н

50 мл хлористого метилена в течение 5 мин. Раствор становится бледно-желтым и после перемешивания о в течение 0,5 ч температура поднимается до 0 С.

Реакционную смесь вновь охлаждают, до — 25 С, добавляют 5,60мл N - метилморфолина и сухой метанол, что вызывает медленное повышение температуры до — 10 С.

После перемешивания при(— 5) — 0 С еще 2 ч добавляют 400 мл воды и с помощью разбавленного раствора едкого,йтрия при очень сильном перемешивании.рН смеси доводят до 1,2 — 6.

Органическую фазу отделяют, промывают водой и насьпценням раствором соли и профильтровывают через силйконизированную бумагу.

К оргапи)6скому слою добавляют при перемешивании фствор 4,75 r (0,025 моля) моногидрата паратолуолсульфокислоты в 100 мл ацетона и затем добавляют эфир до помутнения раствора.

После выдержки в течение 10 — 15 ч при 0 С получают 7,0 r белого кристаллического фталидного эфира 6 - аминопеницнллановой кислоты в виде соли паратолуолсульфокислоты. Еще 2,5 г получают путем концентрации фильтрата. Общий выход 9,5 r (73,4%) .

ЯМР: ((CDq)ISO): б = 7,84 (4Н, синглет, фталндная ароматика); S = 7,58 (1Н, сингле1 — СО,О CH); б = 7,30 (4Н, синглет сульфонатно» ароматики); б = 5,50 (1Н, дублет, P - лактамные, = 2 Гц); 5,14 (1H, дублет, tI - лактамные, 3

=4Гц); Ь = 4,68 (1H,синглет, Сэ протон); б = 2,27 (ЗН, синглет СНэ — ); б = 1,53 (6Н, дублет, гем-диметилы — СНэ) .

Вычислено,%: С 53,08; Н 4,61; N 5,39; S 12,31.

Сэ 3 Н24 "4 ВЗОВ °

Найдено,%: С 52,50; Н 4,62; И 4,98; 8 12,34. i

Пример 2. 10,4 г фталида 6 - аминопеницилланат паратолуолсульфоната суспендируют в 60 мл эпшацетата и сильно перемешивают с 135 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия 20 мин при комнатной температуре. Органический слой отделяют, про- 40 мывают 100 мл 2% — ного раствора бикарбоната натРия» сушат над безводнъпм сульфатом магния, профилътровывают и.охлаждают до 15 С.

Приготавливают 5 4 г смешанного ангидрида O., (— ) N- (1- метоксикарбонилпропен- 2- ил) -а- 45 аиинофенилацетата в 30 мл этилацетата путем добавления 2 мл этилхлорформиата и 2 капли пиридина цри (-15) С и перемешивают реакционную смесь 10 мин при — (15-20) С. К раствору этого смешанного ангидрида добавляют этилацетатный so раствор фталида б - аминопеницилланата и переь.ешивают 15 мин при (— 15) С и затем еще 45 мин без дальнейшего охлаждения, Добавляют 75 мл воды и затем 10мл 2 н. соляной кислоты и реакционную смесь сильно пере- у мешивают 25 мин, Затем при переменаага:мн медленно добавляют 25о мл петролейного эфира о

/ (т кап. 60 — 80 С), Водный сКой отделяют, насыщают хлористым натрием и выделившееся масло экстрагнруют этилацетатом . (2Х100мл) и высуши- @>

1 вают над безводным сульфатом магния.

После фильтрования раствор концентрируют в вакууме до 1/4 обьема, медленно добавляют около

250 мл сухого эфира и ампициллинфталид, осевший в виде хлористоводородной соли (4,0д., 40%), собирают и хорошо промывают эфиром.

Гидроксиламиновая проба дает 76,1%, йодовая

77,5%, содержание хлора 7,07 (теоретически 6,85).

Формула изобретения, 1. Способ получения фталидного эфира 6

-(1)(— ) - а -аминофенилацетамидоjпенициллановои кислоты общеи формулы I в) s сн онсомн — — СН, ИНг Ф™ — Соо-Сн о

0 или его солей, отличающий ся тем, что фталидныи эфир б - аминопеиициллановой кислоты или его силильное производное подвергают взаимодействию с реакционноспособным N - ацилирующим производным (О) изомера соединения формулы I I

Х где y — аминогрунпа, защищенная аминогруппа или группа превращаемая в аминогруппу, при необходимости удаляют силильную группу гидре" лизом или алкоголизом, и, если Х не является аминогруппой, то превращают Х в такую группу в кислых или нейтральных условиях, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что группа Х в соединении II является группой формулы П! где R — низший алкил; R — Н или вместе с и образует карбоциклическое кольцо; R — низший алкил, алкокси- или арилрадикал.

3, Способ по пп. 1 и 2, î z л и ч а ю шийся тем, что в качестве реакционноспособного N - ацилирующего соединения И применяют галоидангидрид или смешанный ангидрид фенилкарбоновой кислоты,