Способ получения сложных эфиров -аминопенициллина

 

т ий ", .;.

ОП И

ИЗОБРЕТЕН

Союз Советскии

Социалистическими

Реотубпик (11) 553936

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл. С07 0499/32

С 07 D 499/08

//А 61 К 31/43 (22) Заявлено 14.09 71 (21) 1696133/О

17.09.70 (23) Приоритет — (32) Государственный комитет

Совета Мнннстров СССР оо делам изобретений и открытий (31) 2688/70 (33) Шве ция

15720/70 (43) Опубликовано 05.04.77. Бюлле (53) УДК 547.789.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Бертил Аке Экстрем и Берндт Олоф Харальд Сьеберг (Швеция) Иностранная фирма

"Астра Лекемедел Актиеболаг" (Швеция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ а — АМИНОПЕНИЦИЛЛИНА

R, — группа общей формулы

1 или — CH ХНСООЯ4

КНСОСНМ

ЗН2 0 QQPB1

Изобрете ние относится к способу получения новых сложных эфиров а-аминопенициллина, облаъ дающих улучшенными фармакологическими свойствами по сравнению с известными аналогами.

Основанный на известной реакции взаимодействия солей карбоновых кислот со щелочными металлами и различных галоидпроизводных, в том числе и в ряду пенициллановых кислот, предлагаемый способ получения сложных эфиров ст-аминопенициллина общей формулы

15 где R — Сэ — Ст — — алкил или группа общей формулы в которой R2 — водород, оксигруппа;

Вэ — водород, галоид, например хлор или фтор, : 25 — Š— 060B — СН вЂ” 0(OQR4

1 4

СН 5 е где R4 — С, — С4 — алкил;

Rq — водород, метил, этил, заключается в том, что соединение общей формулы

Pg(l PQ 3

I Ъ (1)

О C00R" где А — аминогруппа, защищенная аминогруппа или группа, легко превращаемая в аминогруппу;

R — водород, катион щелочного или щелочноземельного металла, четвертичной аммониевой группы; R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы R> Х, в которой R, — как указано выше;

Х вЂ” галоид или функционально эквивалентная группа, такая, как алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа, с последующим переводом

553936

35

60 з группы А в свободную аминогруппу, если это необхсцимоу и выделением продуктов известным спосо бом в свободном виде или в виде соли с неоргаиической, например соляной, 6poMHcTosogopa „

Йодистоводородиой или серной или с органической, например лимоиной, винной, малеиновой. кислотой, в виде смеси изомеров ипи отдельных изамеров.

Реакцию можко проводить в органическом расшорителе иии в его смеси с водой, например в ацетоне, диоксаие, тетрагидрофуране, хлористом метилеие или диматилформамиде (ДМФА), нри комнатной температуре, при охлаждении или при нагревании до температуры кипения применяемого растворителя (в зависимости от значения Х), Продукты реакции представляют собой кристаллические или маслянистые вещества, которые можно применять на следующей стадии без очистки.

Путем повторного осаждения маслянистые вещест-. ва можно превращать в кристаллические или аморфные порошкообразные вещества.

Превращение или видоизменение группы А в амнногруппу в зависимости от значения группы А, можно проводить различньпчи способами, известными из синтеза пептидов и аминопенициллина.

Выбор группы А, превращаемой в аминогруппу, должен обеспечить мягкие условия реакции, чтобы предотвратить разложение сложноэфирной группы или лактамного кольца. Наиболее предпочтительна группа А общей формулы 2 — МН вЂ”, где 2—

-бензнлоксикарбонил, и - галоид-, п - нитро - или п-метоксибензилоксикарбонил, P, P, P-трихлорэтилоксикарбонил, или серусодержащий радикал, например триэтилсульфенил или арилсульфонил, в том числе о - нитрофенилсульфонил, трифенилметил (тритил) или группа, образующаяся при взаимодействии свободной аминогруппы с P - дикарбонильным соединением, например с ацетилацетоном, эфиром. уксусной кислоты или бензоилацетоном, что приводит к образованию енамина или

Шиффовых оснований. Вообще подходящей является любая группа Z удаляемая гидролизом в кислой среде или другими реакциями в мягких условиях.

Исходные соединения, в которых А — не аминогруппа, известны в качестве промежуточных продуктовв для синтеза а - аминопенициллинов. Такими группами являются азидо- или нитрогруппа, галоид.

При использовании 0- и - эпимеров исходных соединений или нх смеси получают сеответствующие эпимеры целевых соединений или их смесь, которую можно разделить, например, фракционной кристаллизацией.

Способы получения исходных веществ формулы 1 известны из химии пептидов и включают, например, превращение фенилуксусной кнаилы в А- замещенную фенилуксусную кислоту, где A имеет значения, приведенные выше, и обработку реакционноспособного производного последней 6-аминопенициллановой кислотой, в которой амииогруппа может быть свободной или замептеииой, 4 например„триметилсилильным радикалом. Некоторые из исходных соединений формулы 1 можно получать из а - аминобензилпенициллина или из его соли.

Группа 2 может быть удалена каталитическим гидрированием, особенно в том случае, когда А— группа 2 — NH, где Z -. бензилоксикарбонил, его производные или трифенилметил. Гидрирование рекомендуется проводить при комнатной температуре под атмосферным либо более высоким давлением в среде органического растворителя или его смеси с водой. Из катализаторов можно использовать палладиевые или платиновые катализаторы, а также никель Ренея. Можно проводить также электролитическое восстановление. Если 2 - P, P, P - трихлор этилоксикарбонил,, то целесообразнее восстановление цинком в уксусной кислоте. Гидролиз обычно осуществляют в слабокислой среде, если Z - серусодержащий радикал енаминогруппа или радикал Шиффо1 ва основания, например при рН-2, в разбавленном растворе хлористого водорода в водном ацетоне.

Известно, что можно удалить о - нитрофенилсульфенильную группу путем нуклеофильного действия на .атом серы сульфенамидной группы. В этом случае .хороший выход достигается при использовании йодидов калия или натрия, тиосульфата натрия, бисульфида натрия, бисульфита натрия или тиоцианата калия, Сульфенамидное соединение может также вступить в реакцию с тиофенолом в

: органическом растворителе, например в ДМФА. Другие сульфенамидные группы можно удалять таким же образом. Если А - азидо- или нитрогруппа, то такие группы можно превращать в свободные аминогруппы известными способами при гидрировании азидо- и нитрогрупп в присутствии катализатора (благородные металлы или никель Ренея) или электролитическим восстановлением. Если А - галоид, например бром, то проводят аминирование, например с помощью гексаметилентетрамина.

II р и м е р 1. а- Азидо - Ь - метиламилпенициллат калия (2,9 г 0,0071 моль) в 70 -ном диоксане перемешивают два дня с а - хлорэтилацетатом (2,6 г, 0,043 моль) в присутствии бикарбоната нат( рия (3,6 r, 0,043 моль), разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, соединенные.. органические экстракты промывают водой, высушивают, упаривают под вакуумом, и получают маслянистый остаток 1 - ацетоксиэтил - а- азидо - 5 - метиламиже1 нициллахй (1.3 г).

Продукт (сильные полосы поглощения при

212Î и 1750 см, характерные для азидогруппы, Pлактама и сложного эфира), растворяют в 70 о-ном зтаноле и гидрируют и течение 30 мин над предварительно гидрированным никелем Ренея. Катализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом.

Соединенные органические экстракты промывают водой и экстрагируют водой, к которой добавлена ,соляная кислота до рН 2,5. Водную фазу отделяют и

553936

5 подвергают лиофильной сушке. Получают 1 - ацетоксиэтил - и - амино - 5 - метиламилпенициллат (0,7 г) в виде светло-желтых кристаллов.

ИК-спектр, см: с. 1770-.1740.

Пример 2. 6 - (D - и - Азидофенилацетамидо) - пенициллат(натрия (96%, 12,4 г 0,03 моль) диспергируют в сухом ДМФА (30 мл), при перемешивании и охлаждении льдом добавляют й- хлорэтилацетат (3,7 г, 0,03 моль), растворенный в сухом ДМФА (1 5 мл), через 30 мин снимают охлаждение и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насьпценный раствор бикарбоната натрия. (500 мл), образовавшуюся белую эмульсию разбавляют. водой (400 мл) и экстрагируют трижды эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают, упаривают под вакуумом и получают 1 - ацетоксиэтил - 6 - (D - й- азидофенилацетамидо) - пенициллат (3,1 г) чистой 58% (гидроксиламинная проба).

ИК-спектр, см : с. 2100 и с. 1760 (азидогруппа и p - лактам).

П ри мер 3. Раствор 1 -Ацетокснэтил- 6- (D- и - азидофенилацетамидо) - пенициллата (58%, ,8 г) н этилацетате (40 мл) обрабатывают 0,2 М мононатрийфосфатом (40 мл), подкисляют до рН, 2 М раствором соляной кислоты и гидрируют над палладием на угле при окружающих условиях в течение 2 час. Катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом и буфером. Органическую фазу отделяют и экстрагируют водой при рН 2,1. Соединенные кислые водные фазы промывают. эфиром (образуются слои этилацетата) и нейтрализуют 2 н.едким натром при перемешивании. Водную фазу отделяют и снова экстрагируют этилацстатом, Соединенные этилацетатные экстракты водной фазы промывают рассолом и водой и экстрагируют дважды водой при рН 2,5 (добавлена М соляная кислота) . Соединенные кислые водные экстракты промывают эфиром, концентрируют под вакуумом при 25 С, растворяют маслянистый остаток в иэопропаноле, упаривают под вакуумом и получают хлоргидрат 1 - ацетоксиэтил - 6 - (D - йаминофенилацетамидо) - пенициллата (1,1 г) в виде слегка окрашенного порошка чистой 100% (гидроксиламинная проба) .

Аналогичным образом из соответствующих азидосоединений получают хлоргидраты метоксикарбонилоксиметил- и этилкарбаматометил - 6 - (D - Q

- аминофенилацетамидо1 - ненициллатов с выходом

69 и 48% соответственно.

П р и м ер4. 1 - Ацетоксиэтил-б- (D-аазидофенилацетамидо) - пенициллат (ИК-спектр, см : с. 2100 (азидогруппа), с. 1780 — 1760 (P-лактам, сложный эфир) ) получают, как в примере 1, из

6 - (О - а - азидофенилацетамидо) - ненициллата (397 r, 1 моль), а - хнорэтилацетата (368 г, 3 моль) и бакарбоната натрия (504 г, 6 моль), гидрируют его в этилацетата (800 мл) при окружающих условиях над 5Я.-HblM палладием на угле (25 г), отделяют катализатор и промывают его в этилацетатом.

Соединенные фильтраты экстрагируют водой при рН 2,5 в присутствии соляной кислоты. После лиофильной сушки водной фазы получают хлоргидрат 1 - ацетоксиэтил- 6- (D- а- аминофенилацет. амидо) - пенициллата (110 г), т.пл. 160-164 С (разл.) (а = +184 (с = 1 хлороформ) (а е

= +179,9 (с = 1,50%-ный изопропанол) .

Пример 5. 6-. (D - й- азидофенилацетамидо)la - пенициллат (60,0 г, 0,015 моль), и - хлорэтилпроционат (5,7 г, 0,042 моль) бикарбонат натрия (7,1 г

0,084 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение 65 час в 70 %- ном диок сане (100 мл), твердую фазу отфильтровывают, промывают диоксаном, соединенные фильтраты концентрируют под вакуумом и обрабатывают смесью бензола (50 мл) и насьпценного раствора бикарбоната натрия (25 мл). Органическую фазу отделяют, промывают рассолом, высушивают, упаривают под вакуумом и получают 1 - пропионилоксиэтил - 6(D - й- азидофенилацетамидо) - пенициллат (1,3 г) в виде желтого масла

ИК-спектр, см : с. 2110 и с. 1780-1750 (азидогруппа, p - лактам и сложный эфир) .

Полученный продукт гидрируют в течение

30 мин в этилацетате (50 мл) в окружающих условиях над предварительно гидрированным S o-ным палладием на угле (1,3 г). Катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом и водой дово дят рН соединенных фильтратов до 2,2 добавлением разбавленной соляной кислоты, водную фазу отделяют,органическую фазу экстрагируют водой при рН 2,2, соединенные водные экстракты подвергают лиофильной сушке и получают хлоргидрат 1 пропионилоксиэтил - 6 - (D - и - аминофенилацетамидо) - пенициллата (0,6 г) в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр. см : с. 1760 (P - лактам и карбонил).

Пример б, Аналогично примеру 5 при замене

40 и - хлорэтилпропионата на и - хлорэтилвалерат получают последовательно - изобутироксиэтили 1 - валерилоксиэтил - 6 - (D - а - азидофенилацетамидо) - пенициллаты.

ИК-спектр, см : с. 2100 и с 1780-1730 (азидо . группа, P - пактам сложный эфир) .

Путем гидрирования получают 1 изобутироксиэтил - и 1 - валерилоксиэтил - 6 - (D - й1

-аминофенилацетамидо) - пенициллаты, выделяемые в виде хлоргидратов.

50 ИК-спектр, см . с. 1760 (p;ëàêòàì и сложный эфир)

Пример 7. При замене и - хлорэтилацетата на монохлордиметилкарбонат (3,6 г, 0,03 моль), как в примере 6, получают метоксикарбонилоксиметил

55 - 6 -. (D -. и - азидоФенилацетамидо) - пенициллата (0,6 г) чистотой 76,5% (гидрокснламинная проба) .

ИК-спектр, см : 2100 (азидогруппа), 1765 (P -.)

- лактам1.

П р Sl u v p 3.!!одооно предыдущим примерам ьо получают хлоргидрат метоксикарбонилоксиметил553936

7 о б - (D а - аминофенилацетамидо) - пенициллата из б - (О - а -,азидофенилацетамидо)1 ° пенициллата (24,2 г, 0,06 моль) и хлорметилового эфира метилмураВьиной кислоты {6,2. г, 0,06 мОль) . ВыхоД

5,бг; т.пл.145-150 С (разл.); (nJ> = +1825 (с

= 1, хлороформ); fnJ +e = + 191,2 (с = 1

-50%-ный изопропаиол) .

Найдено %: С 48 04; Н 5,27 » N 8,94; О 23,67

S 6,57, С1 7,36.

С!9H24clN3078

Вычислено, % С 48,15; Н 5,10; и 8,87; . О 23,63; S6,,77; ;Cl 7,48.

Ик-спектр, см : с. 1780-1760 (13 -пактам и карбонил сложного эфира) .

П р и м е О 9, б - {О - а - Азидофенилацетамицо) - пеннциллат натрия (4,0 г, 0 01 моль) диспергируют в сухом ДМФА (10 мл) и Обрабатывают йхлордпэтилкарбонатом1 (1,S r, 03 i моль), растворенным в сухом ДМФА (б мл), при перемешивании и 50 С, перемешивают 20 час при 50 С, охлаждают, выливают. в охлаждешп,щ льдом насьпценный раствор бикарбоната натрия и трижды зкстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промы- вают водой и рассолом, высушивают, упаривают под вакуумом и получают е- этоксикарбонилоксиэтил - б - (О - n - аэидофенилацетамидо)

-пеннциллат (2,6 г) в виде желто-коричневого стекловидного вещества.

ИК-спектр, см : с.2100 и 1750 (азидогруппа, Р- пактам и сложный эфир) .

Пример 10. а - Этоксикарбонилоксиэтил - 6-(О - а - азидофенилацетамидо) - пенициллат (2,5 г), растворенный в этилацетате (40 мл) и

0Ä4 моль мононатрнйфосфата, подкисляют 2 М соляной кислотой (40 мл) до рН 2,2; добавляют

10%-ный палладий на угле (4 r) и гидрируют при атмосферном давлении а течение 30 мин. Катализатор отделяют фильтрованием, промывают зтилацетатОМ и буферньп»т раствором» зкстрагируют opra ническую фазу водои нри рй 2,1, соединенные подкиспейные.. Водные фазы промывают зфироы» дО" бавияюг зтилвцетат и нейтрализуют 2 моль едкого

3QTpa при переметпивипг»т. Фазы разделяют» ВОДную rjap зтилацетатом» два этилитетатных экщикта соединяют» промывают рассолом и ВОДОЙ и экстрагируют Водой при рИ 2,5 (добавлено

2 моль соляной кислоты). Соединенные подкисленные ВОдныв экстракты проьтывают эфиром и кон центрируют ИОД Вакуумом при 25 C Полутвердьгй

Остаток растворяит В изопропаноле и конценгри руюг» повторяя зту Операцию спи раз Остаток пеРеьче»пивают е зфнРОм полУ»»ают KQJHQ белыи аороиьэк миоргтптрата 1. - этти".спкарбопилоксиэтил- б - (О - c «амииафевищиртамидо) - ненициллата (О,З г) чистой 86 4% (хидрсксилаьпттпьзя проба) . и р и ы е р 1 1. ПО методике щщйЩа 1 сивж,»» -:

Яъй 1" - этоксикарбопилоксизтип - 6 - (О - и

-ззидофенилацетаьащо) - пенициплат (98r) из 6-(9 - e - азидофеаиипламидо) - иещщиллата натри (397 г, 1ии), G- ордизьжсарбоы

I ч 8 (458 r, 3 моль) и бикарбоната натрия (504, 6 моль), 11К.спектр, см . с. 2090 и 1780-1750 (азиДотруп па, P - пактам и карбонил сложного эфира) ..

Полученный прощкт растворяют в зтилацетате (700 мл) и гидрируют на 5,%-ном палладии на угле (18г) в окружающих условиях. Катализатор отделяют, промывают зтилаце татом, соединенные фильтары экатрагируют водой при рН 2,5 (добавле- . на разбавленная соляная кислота) И после лиофиль- ной сушки водной фазы получают хлоргидрат 1 -этоксикарбонилоксиэтил - 6 - (О - и - аминофенилацетамидо); пенициллата (94 г); т. пл. 171-176 С (разл) fnj g = +16155 {c = s, хлороформ); (а) - о = + 171,8 (с = 1, 50% ный изопроианол)Найдено, %: С 50,06; Н 5-,82; N 8,35; О 22,26;

S 6,56; Cl 7.,19. . СггНгаСичзот8

Вычислено, %: С 60,24; Н 5,68; и 8,37;

2О О 22,31; S 6,39; С! 7.,06.

ИК-спектр, см : с. 1780-1750: (tt - пактам и карбонил сложного эфира), Пример 12. Перемешиваемую суспенэию б-(О, - n - азидофенилацетамидо) - пенициллата

2 натрия (12,1г, 0,03 моль) в сухом ДМФА (30мл) обрабатывают хлорметилэтилкарбонатом (4,2 r, 0,03 моль) в сухом ДМФА (15 мл) при охлаждении льдом. Через 45 мин охлаждение удаляют, перемешивают в течение ночи, реакционную смесь темного

Зр цвета выливают в двукратный объем насыщенного . раствора бякарбоната натрия, отделяют xsep i фазу фильтрованием и промывают водой и эфиром.

Соединенные фильтраты экстрагируют эфиром, промывают экстракты водой, высущивают, óíàðè35 вают под вакуумом при комнатной температуре и получают этоксикарбонилоксимепш - 6 - (О - а-аминофенилацетамидо)- пенициллат (4,7 r) s виде бурого масла.

Ик-спектр, см . c.2120 и 1780-1750 (азидою группа, P - лактам и карбонил сложного эфира) .

Полученное аэидопроизводное (2,6 г) растворяют в 60%-.иом этанопе (S0 мл) и гидрируют 30 мин под давле1птем 60 фунт/дтвймз (1 фунт

0,45359 кг, 1 дюйм - 6,452 eaP ) над предварительeS но гидрированным никелем Реиея. Катализатор отфильтровывают, промывают зтанолом, разбавляют фильтрат водой и экстрагируют этилацетатом.

Соединенные органические экстракты промывают

Водой, экстрагируют водой, в кОторую добавлена

И разбавленная соляная киспота до рН 2,5, отделяют

Водную фазу, подвергают ее лиофильной, сушке. и получают кристаллический хлоргидрат 11 - зтбксикарбонилоксиметип - 6 - (D - n - аминофенилацетамидо)- иенициллата (0,07 г).55 ИК-спектр, см : с. 1760.

П р и и е р 13. Как в примере 12, получают пропоксикарбонилоксиметил - 6 - {О - й- азидофенипапетаащо) - пенйциллат (5,2 r) из 6- (О - аазидофенилацетамидо)- пенициллат (и,2 г) из б60 -(О - n - азидофенилацетамидо) - пенициллата. 553936

9 е натрия (12 1 г, 0,03 моль) и хлорметил - н - пропилкарбоната (4,6 г, 0,03 моль).

ИК-спектр, см : с.2120 и 1780-1740 (азидогруппа, P - пактам и карбонил сложного эфира).

После гидрирования полученного производного (2,9г) над никелем Ренея в виде хлоргидрата выделяютпропоксикарбонилоксиметил- 6 - (О - й.

- аминофенилацетамидо) - пенициллат (1,0 г).

ИК-спектр, см : с. 1775 (P - пактам и сложный эфир)

Пример 14. По методике примерз 12 синтезируют изопропоксикарбонилоксиметил - 6-(О - n - азидофенилацетамидо) - пенициллат (7,2 г) из 6 - (О - й- азидофенилацетамидо) - пенициллата натрия (9,9 г 0,025 моль) и хлорметилизопропилкарбоната (3,8 r, 0,025 моль).

ИК-спектр, см : c. 2110 (азидогруппа) и

1780-1740 P - лактам и карбонил сложного эфира) .

После гидрирования азидопроизводного (4,4 r) над никелем Ренея получают изопропоксикарбонилоксиметил - 6 - (О -.й - аминофенилацетамидо)-пенициллат, выделяемый в виде хлоогидрата (1,3 г).

ИК-спектр, см" : с. 1760 (P - лактам и карбонил сложного эфира) .

Пример 15. Подобно примеру 12 из 6 - (О - йазидофенипацетамидо) - пенициллата натрия (9,9 г, 0,025 моль) и хлорметил - н - бутоксикарбоната (4,2 г, 0,025 моль) получают бутоксикарбонилоксиметил - 6 - (О - й- азидофенилацетамидо)-пенициллат (6,0 г) . E

ИК-спектр, см: с. 2120 (азидогруппа) и

1780-1750 (P -лактам и карбонил сложного эфира) .

Азидопроизводное (2,9 г) гидрируют над никелем Ренея и выделяют бутоксикарбонилоксиметил- 6 - (О - а- аминофенилацетамидо) - пенициллат в виде хлорпщрата (1,0 г).

ИК-спектр, см : с. 1780-1770 (P - пактам и карбонил сложного эфира), Пример 16. К перемешиваемой и охлаждаемой льдом дисперсии 6 - (О - и - азидофенилацетамидо) - пенициллата натрия (98%, 7,2 г, . 0,0018 моль) в сухом ЙМФА (18 мл) добавляют й- хлорметилэтилуретан (2,1 r, 0,018 моль), растворенный в ДМФА (10мл), через 40 мин снимают охлаждение, перемешивают в течение ночи, выливают в холодный раствор бикарбоната натрия (400 мл) и дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные фазы промывают водой и раствором хлорида натрия, высушивают, упаривают и получают этилкарбаматометил - 6 - (О - . й-азидофенилацетамидо) - пенициллат (2,6 г), После осаждения из смеси хлористый метиленпетролейный эфир получают 2,3 г продукта чистотой

57,7%.

Пример 17. К 6 - (D - и - азидо - м. -фторфенилацетамидо) - пенициллату натрия (4,2 r, 0,01 моль) и бикарбонату натрия (5,1 r, 0,06 моль) в 70%-ном диоксане (15 мл) добавляют и - хлор10 диэтишсарбонат (4,6 г 0,03 моль) и перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтруют, промывают остаток диоксаном, соединенные фильтраты упаривают досуха под вакуумом и растворяют остаток в смеси бензо. ла (40 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Органическую фазу отделяют, промывают рассолом, высушивают, упаривают и получают 1 - этилоксикарбонилоксиэтил - б1О - (D - и - азидо - м - фторфенилацетамидо)

-пенициллат (1,0 г) .

ИК-спектр, см : с. 2100 и с. 1750 (азидогруппа, p - пактам и сложный эфир).

Полученный продукт растворяют в этилацетате (10 мл), добавляют к предварительно гидрированному 5 % - ному палладию на угле (0,5 r) в этилацетате (5 мл) и гидрируют 2 час в окружающих условиях. Катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом. К

2О соединенным фильтратам добавляют воду (10 мл) и доводят рН смеси до 2,2, добавляя 2 н. соляную кислоту, отделяют водную фазу, промывают эфиром, подвергают лиофильной сушке и получают белый кристаллический хлоргидрат 1 - зтилоксикарбонилоксиэтил - 6 - (О - и - амино - м25

-фторфенилацетамидо) - пенициллатз (0,2 г)

ИК-спектр, см, с. 1780 (P - пактам).

Пример 18. По методике примера 17 получают 1 - ацетоксиэтил - 6 - (D - й- азидо - пзр -фторфенилацетамидо) - пенициллат (2,2г) из 6-(D - и - азидо - п - фторфенилацетамидо) пенициллата (4,2 r, 0,01 моль), и - хлорэтилацетата (3,7 г, 0,03 моль) и бикарбоната натрия (5 г, 0,06 моль) .

ИК- спектр, см . 2110 (азидогруппа) и

1775-1750 (P - пактам и карбонил сложного эфира) .

Азидопроизводное гидрируют над никелем Ренея и получают светло-желтые кристаллы хлоргидрата 1 - ацетоксиэтил - 6 - (О - и - амино - н1

-фторфенилацетамидо) - пенициллата (1,5 r)

ИК-спектр, см : 1765 (P - лактам и сложный эфир) .

Пример 19. К 6 - (D - и - азидо - п45® . фторфенилацетамидо) - пенициллату (4,2 r, 0,01 моль) и бикарбонату натрия (5,1 г, 0,06 моль) в 70%-ном диоксане (15 мл) добавляют й- хлордиэппжарбонат (4,6 г, 0,03 моль), перемешивают два дня при комнатной температуре, фильтруют, 50 и омывают осадок диоксаном и соединенные р фильтраты упзривают досуха под вакуумом Остаток растворяют в смеси бензола (40 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл), отделяют органическую фазу, промывают рассолом, высушивают, упаривают под вакуумом и получают 1 - этоксикароонилоксиэтил б - (О - й.азидо - и - фторфенилацетамидо) - пенициллат (1,9 r), ИК-спектр, см . с. 2110 и с. 1750 (азидогруппа, p - пактам и сложныи эфир), .. 553936

С1астав@тенв С Понякова

Техред Н. Андрейчук Корректор П. Макаревич

Редактор Т. Шатова

Заказ 1Шб 53

Тираж 553 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г,l Ужгород, уп. Проектная, 4

ll

Полученный продукт растворяют в этилацетате; (10 мл) и добавляют к предварительно гидрирован ному 5%-ному палладию на угле (0,5 r) и зтилацетате (5 мл), гидрируют 2 час в окружающих усло. виях, отделяют катализатор, промывают этилацета. том, к соединенным фильтратам добавляют воду (10 мл) и к перемешиваемой смеси добавляют 2 н, соляную кислоту до рН 2,2. Водную фазу отделяют, промывают эфиром, упаривают досуха под ваку1. умом и получают белые кристаллы хлоргидрата 1-этоксикарбонилоксиэтил - б - (0 - а - амико- п-фторфенилацетамидо) - пенициллата (0,2 r).

ИК»спектр, см : 1760 (P -лактам).

Пример 20. а - Азидо - и - хлорбензилпенициллат калия (0,55 г 0,00138 моль) растворяют в

70 Яном диоксане (3 мл), обрабатывают бикарбонатом натрия (0,63 г, 0,0075 моль), а затем ахпорэтилацетатом (0,45 г, 0,0037 моль) при перемешивании и комнатной температуре, через два дня разбавляют водой, несколько раз экстрагируют этилацетатом, соединенные экстракты промывают рассолом, высушивают, упаривают и получают 1

1 ацетоксиэтил - 6 . (се-азиЮ - и хлорфенилацетамидо) - пенициллат (0,42 г) в виде желтого масла.

ИК-спектр, см : с, 2110 и с. 1770-1750 (азидогруппа, P - пактам и сложный эфир) .

Масло растворяют в 70%-ном этаноле (7 мл) и пщрируют ЗО мин под давлением 60 фунт/дюйм над предварительно гидрированным никелем Ренея.

Катализатор отфильтровывают, промывают этанолом, соединенные фильтраты разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, к органической фазе добавляют воду и доводят рН смеси до 2,2, добавляя разбавленную соляную кислоту. После лиофильной сушки водной фазы получают кристаллический хлоргидрат 1 - ацетоксиэтил - 6 - (а-амино - п - хлорфеиилацетамвдо) - пеницилпата (0,23 г).

ИК-спктр, см : с. 1760-1740 ф - пактам).

Формула изобретении

Способ получения сложных эфчров а - ампно-. пенициллина общей формулы где R — С2 — Ст — алкил, или группа общей формулы в которой R — водород, оксигруппа; R3 — водород, галоид, например хлор или фтор;

R1 — группа общей формулы

"ск-й()в<, — сн=()coos<

l Н Rg или - QH IfHOOORg где R4 — С1 — C4 — алк1 л;

R5 — водород, метил, этил, отличающийся тем, что соединение общей

20 формулы вн аенм- - (, .

А р и ааак

О где A — аминогруппа, защищенная аминогру1шя или

:групна, легко. превращаемая в аминогруппу;

R — водород, катион щелочного или щелочно1 земельного металла, четвертичной аммониевой группы;

ЗО 1 R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 8, Х, где Rs — как указано выше;

Х вЂ” галоид или функционально эквивалентная группа, такая, как алкилсульфонилокси - или арипсульфоиилоксигруппа, с поспедующим переводом группы А в свободную аминогруппу, если это необходимо и вы1вп1ением. продуктов известным способом в свободном вице или в виде соли, в виде

Щ смеси изомеров или отдепы1ых изомеров.

Приоритет по пфаазиакам:

17-09- 70, когпв R > . — rppna формула

-Р1 — ОСОСБ„— СН, ИНСООС,Н,, СН,ОСООС,Н,.

20. 11.70 когда Й1 — группа общей формулы

- НОСООВ4, в которой Вв — метил, этил; R4 — меВа тил,, С.э,— С4 — анкил.