Способ получения фталидного эфира 6-( )-( - аминофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты или его аддитивных солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Соцмалмстмчесимх

Республик (11) 578887

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.04.74 (21) 1793520/2011033/04 (23) Приоритет 08.04.72 (32) 09.06.71 (31) 19604/71 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.10.77. Бюллетень %40 (46) Дата опубликования описания 29.12.77 (51} М. Кл.а С 07 0 499/08

С 07 О 499/32

А 61 К 31/43

Государственнв|й комитет

Совета Министров СССР по делам изооретеннй н открытий (63} УДК 547.789.6.07. (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гарри Феррес и Джон Питер Клейтон (Великобритания) Иностранная фирма

"Бичэм Груп ЛТД" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТАЛИДНОГО ЭФИРА

6-(D) — (n - АМИНОФЕНИЛАЦЕТАМИДО) - ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ

КИСЛОТЫИЛИ ЕГОАДДИТИВНЫХСОЛЕЙ г

Стт - CR ь.

1 1 ОН

СО-М вЂ” СН-СИО-С11

СН- СО-ЪЩ0 /. — 1 взаимодействием соединения формулы ан-со-ян -ся-сн ,гЬ бн

CH э (ZI)

Х

СН с оол

Изобретение относится к способу получения фталидного эфира 6 - (D) — (а - аминофенилацетамидо) - пенициллановой кислоты, который может найти широкое применение в медицинской практике.

Известен способ получения различных эфиров производных 6 - (D)- (а - аминофенилацетамидо)2

-пенициллановой кислоты (ампициллина),например, пивалоилоксиметилового эфира, взаимодействием пивалонлметнлхлорида с натриевой солью производного ампициллина (11.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что получают новые фталидиые эфиры ампициллина н аддитивных солей его формулы

578887.

Г

Оо (и) — о где Х вЂ” аминогруппа или енаминовая группа фЬрмулы где R — низшая алкнльная группа;

R — или атом водорода, или вместе с R образует карбоциклическое кольцо и R — низший алкил, фенил или низшая алкоксигруппа, с соединением формулы в органическои растворителе, таком как ацетон, зтилацетат или их смеси, при температуре 0 — 25 С, причем символы А и В в формулах I I u I V означают:

А — водород нли солеобраэующий ион, а В— оксигруппа, алкилсульфонилоксигруппа, арилсульфонилоксигруппа илн атом галоида, либо А— ацильный радикал, а  — ока группа, алкнпсульфонилоксигруппа или арнлсульфоннлоксигруппа.

Продукты вьщеляют в свободном виде нли в виде аддитивной соли.

Предпочтительной адднтивной солью соединения является хлористоводородная, но могут быть получены и соли с органическими кислотами, в особенности те, которые применяются для образования солей с самой 6 - (0) - (а - амннофенилацетамидо) - пенициллановой кислотой.

Группа Х в формуле II может быль свободной аминогруппой, но реакция проходит лучше, когда соединение Н имеет защищенную аминогруппу (енаминовую группу формулы I I I).

В таких случаях проще действовать натриевой нли калиевой солью 1ч -защищенного соединения I I u соединения lll,где Я и R вместеозначают карбоциклическое кольцо, а  — атом галонда, в частности бром или хлор.

Когда группа А является водородом или солеобразующим ионом, а группа  — окснгруппой, то сое,ф нение фактически представляет равновесную систему и может оыть изомером, которьй н вступает в реакцию. Предпочтительно использовать алкилсульфоннловый сложный эфир или арилсульфониловьй

40 (в особенности n - толуолсульфонат) для обеспечения более гладкого протекания реакции. При этом для достижения высоких выходов обычно требуется присутствие основания.

В случае, когда группа А является органической ацкльной группой, ясно, что соединение II просто смешанньй анпщрид, и ацильная группа может быть одной из разнообразных алифатических или ароматических ацильных групп, ио обычно удовлетворительны алкоксикарбонильные группы (например, группа СзН ОСО ). Когда в качестве реагента t I применяется смешанный анпщрид, то группа В в реагенте I V может быть оксигруппой, алкилсуль. фонилоксигруппой нлн арилсульфонилоксигруппой.

Другим реакционноспособным этерифицнрующим производным соединением I I является галондангидрид кислоты, в частности хлорангндрид.

Это соединение может реагировать с гидроксисоединением IV нли с алкилсульфониловым сложным эфиром его (например, n - толуолсульфонатом) в присутствии связывающего кислоту агента с получением целевого фталидного эфира, Пример 1. А.З- Бромофталид- (3-бром- 1"(ЗН) - изобензофуранен) .

Фталид (10,0 r, 0,75 моль) и N - бромсукцинимид кипятят с обратным холодильником в 200 мл сухого четыреххлористого углерода 3-4 ч, в лрисугствни каталитического количества а - аэоизобутиронитрила. Конец реакиии определяют исчезновением 1ч - бромсукцинимида со дна реакционного сосуда и накоплением его наверху. Сукцинимид удаляют фильтрованием н фильтрат концентрируют в вакууме до 15 20 мл. После охлаждения этого концентрата отфильтровывают 13,0 г неочищенного

3 - бромфталида (выход 81%) с тлл.75 — 80 С в виде белого кристаллического вещества.

Продукт перекристаллизовывают иэ циклогексана и получают в виде бесцветных пластинок с т.пл. 78 — 80 С. Выход 95%.

ЯМР (CCI4)Br Ь: 7,67 (4Нм., ароматика);

7 38 (СН еКН-)

Хлористоводородный 0 (— ) а - аминобензилпеннциллинфталндньй сложньй эфир.

Безводньй О (-) а - аминобензнлпенициллин (17,5 мл, 0;05 моль) и триэтнламин (7,10 мл, 1экв) смешивают с ацетоном, содержащим 1% воды (350 мл). Через 1/2ч добавляют бикарбонат (5 г) и 3 - бромфталид (10,65 r,0,05 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме до 75 мл, добавляют этилацетат (500 мл) и полученный раствор промывают 2 o-ным раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл), затем водой (2к 100 мл) . К этилацетатному раствору добавляют воду (150 мл) и при сильном перемешивании по каплям добавляют 1 н. раствор соляной кислоты до получения в водной фазе рН2.5. Зтилацетатный слой отделяют и высушивают над безводным суль578887 фатом магния. Затем к прозрачному желтому зтил-. ацетатному фильтрату добавляют эфир до прекращения образования осаждавшегося белого аморфного твердого вещества и получают 7,8 г продукта (28,8%). Дальнейший продукт (0,8 г,3,0%) получают из водной фазы следующим образом. К водному слою добавляют н.-бутанол и полученную смесь испаряют в вакууме до удаления всей воды. Получившийся бутанольный раствор выливают в эфир (2000 мл), выделившийся аморфный осадок отделяют. Общий выход составляет 31,8%.

УФ-спектр (КВч) содержит следующие сильные полосы при: 1778, 1682, 1500, 1285, 1149, 978, 752, 697см .

ЯМР (СН,)г$0/ОгО; 6:7,88 (4Нм., ароматика, фталид);

7,48 (6Нм., ароматика); 5,50(2Нм., P-лактамы); 5,16 (1Н с,, а-протон); 4,54 (1Н c., Сз -протон); 1,45, (6Н, d сдв. диметилы) .

Испытание на чистоту с гидроксиламином и цистеином дает соответственно 92,4 и 86,5%. .Вычислено, %: С 55 65; Н.4,67; и 8,11; S 6,19;

CI 6,84.

Cz4Hg40s Nz CI

Найдено, %: С 54,49; Н 4,67; N 7,83; S 6,20;

CI 5,18.

li р и м е р 2. Хлористоводородный фталид 6- (Оу .:.а - аминофенилацетамида) - пеницилланат.

Тонкую суспензию калиевой соли енаминзащищенного ампициллина (25,18 г, 0,05 моль) и 3-бромфталида (1065 г, 005 моль) обрабатывают в смеси ацетон - этилацетат (1:2, 1500 мл) в течение

24 ч. После фильтрования органический слой дважды промывают порциями по 250 мл 1 н. бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Добавление эфира вызывает кристаллизацию фталида енаминзащищенного а - аминофенилацетамидопеницилланата с выходом 85%. ЯМР-спектр (СОг:)г$0: 7,86 (4Нм., ароматика, фталид); 7,60 (1Н с. COOCH); 7.35 (5H с., ароматика); 5,30 — 5,65 (ЗН м., P-лактамы и а-протон); 4,53 (I Н с., С - 3 - протон); 4,50 (1Нс.Н); 3,56 (ЗНс. ОСИ ); 1,78 (ЗНс. СНз .);

1,50 (6Н м., сдв. диметилы), Вычислено, %: С 59,26; Н 5,11; N 7,40; S 5,68

Сг в Нг 9 з Оа

Найдено,%: С 58,83; Н 5,00; N6,89; S 5,34.

Однокапельное пятно на биохроматограмме при

Rg =0,95. Енаминозашищенную группу удаляют из продукта растворением 10 г в водном ацетоне (250 мл воды, 250 мл ацетона) и сильным перемешиванием этого раствора при рН 2,5 в течение 1 ч.

Ацетон удаляют в вакууме и сложный эфир высаливают из водной фазы в виде липкой желтой смолы, растворяют в этилацетате (200 мл) и дважды. промывают порциями по 200 мл 1 н. бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом магния. Осторожное добавление сухого эфира (около 50мл) к сухому этилацетатному слою дает хлористоводородный ампициллин — фталидный сложный эфир в виде тонкого белого аморфного твердого вещества с выходом 80%.

ЯЬВспектр подтверждает структуру полученного продукта. Чистота по гидроксиламнновому испытанию 110,3%. Одиокапельное пятно на биохроматограмме при Я =0 85.

Вычислено, %: С 55,65; Н 4,67; N 8,11; $6,19.

Сг q Нг а йг О SCI

Найдено, %: С 54,60; Н 4,70; N 7 92; S 6,40.

Смесь ацетона (250 мл), натрий (0) - (й- метоксикарбонилпропан - 2 - ил - а - аминофенилацетата (30,51 г), этилхлорфорьжната (10 9 мл) и

N - матилморфолина (4 — 6 капель) перемешивают

10-15 мин при температуре от -20 до -Зб С

К этому раствору добавляют сразу всю 6- аминопенициллановую кислоту (25,4 г), растворенную в воде (50 мл) с помощью триэтнламина, затем разбавляют ацетоном (150мл) и охлаждают до

-20 С.

26 Реакционную смесь перемешивают 45 мин без дальнейшего охлаждения и сразу добавляют раствор 3 - бромфталида (25г) в ацетоне (100 мл), после чего перемешивание продолжают еще 5 ч, в течение которых температура поднялась до комнат -.

25 ной (23 С).

После первого осветления фильтрованием ацетон удаляют в вакууме и к остатку добавляют этилацетат (375 мл) и 2 o-ный раствор бикарбоната натрия (200 мл). После короткого перемешивания, 36 во время которого фазы разделились, органический слой промывают опять 2%-ным раствором бикарбоната натрия (200 мл) .

К полученному этилацетатномм раствору добавляют воду (375 мл) и 2 н. HCI (60 мл) и эту смесь

35 перемешивают при комнатной температуре (23 С)

45 мин. Затем добавляют бензол (600 мл) и поЗе короткого перемешивания фазы разделяют. Органический слой отбрасывают, а водный слой фильт. руют с небольшим количеством обесцвечивающего

4о древесного угля. Затем к фильтрату добавляют хлористый натрий в количестве, достаточном для насыщения, и после нескольких минут перемешивания осевшее масло экстрагируют хлористым метиленом (Iх400мл, 1<100 мл). Эти экстракты

45 объединяют, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и испаряют под уменьшенным давлением до объема 100 мл. Затем быстро добавляют эфир (500 мл) при перемешнвании и получившийся осадок перемешивают 30 мин при окружаю5О щей температуре. Продукт отфильтровывают с отсасыванием, промывают эфиром (2я50мл) и сушат 3 ч в шкафу с принудительной циркуляцией воздуха прн 35-40 С. Продукт — идентичный с заведомым образцом фталида 6 - (О). - а

- аминофенилацетамидо) - пеницилланата.

Пример 3. 6 - Аьб нопенициллановая кислота (18,5г, 0,085 моль) и бикарбонат натрия (21г, 0,25 моль) растворяют в 250мл воды и 100мл ацетона. К этому раствору, охлажденному льдом. добавляют 16,6 г (0,085 моль) а - аэидофенил578887

/ .. „. 4 - ()- а-сн-ck c

1 СИ

2 СО-И вЂ” СН-СООО

I

С

R2СФ М

R --С» .Н

Подписное

Тираж 553

Заказ 3833/708

11ИИИПИ

Филиал ППП "Патент", г„ужгород, ул. Проектная, 4 ацетипхпорида, разбавленного 10 мл сухого аце) о тона. Температуру поддерживают от 0 до 5 С при перемешнванин реакционной смеси в течение 2,5 ч.

Насыщенным раствором бикарбоната натрия рН смеси доводят до 7,5. После двухкратной промыв- ки диэтиловым эфиром реакционньй раствор подкиспяют разбавленной HCI до рН 2 и экстрагируют эфиром. Эфирньй раствор, содержащий свободный пенициллин, дважды промывают водой и экстрагируют 50 мл 1 н. раствора бикарбоната калия. После сушки лри температуре ниже нуля получают калиевую соль а - азидобензилпенициллина в виде белого порошка (29,4 r, выход 84%) .

Калийную соль а - азидобенэилпенициллина (21,53 г, 0,05 моль) диспергируют в хлористом метилЬне (250 мл) и ацетоне (100 мл) и охлаждают до - 5 С.. К перемешиваемой суспензии добавляют по каплям хлорформнат (5,13 г, 0,048 моль) и затем каталитическое количество пирндина и смесь перемешивают при -5 С 30 мин. или его аддитивных солей, отли ча ющий ся тем,чтосоединенис форму лыП Я ГСН3

CH — C0-КН- C5 — СК С вЂ” l 1 I 1 СН3 .

Х СО -М вЂ” СН вЂ” СООА где Х вЂ” аминогруппа или енаминовая группа формулы Ц где R — низший алкил:

R -- атом водорода нли Вместе с R образует карбоциклическое кольцо, и R — низший

Затем к реакш онной смеси добавляют ортоформиибензойную кислоту (6,5 r, 0 05 моль) н через несколько минут охлаждающая ванна удаляется и температура поднимается до окружающей. Реакцию продолжают с непрерывным перемешиваннем еще 3 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и фнльтрат концентрируют до малого объема путем испарения в вакууме. Лиофилизация дает неочищенньй фталидньй эфир а - азидобензилпеницил1в лина.

Каталити ческая гидрогенизация фталидного эфира а - азидобензилпеницнллина дает фталндный эфир а - аминобензилпенициллина, который после очистки хроматографией идентичный с заведомым образцом, полученным по примеру 2.

Формула изобретения

Способ получения фталндного эфира o -, (ф

f-а- аминофеннлацетамндо) - пеницнллановой.

2в кислоты формулы1 алкил, фенил или низшая алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы I Y

В И

ll

О

4II причем символы А и тз в формулах I I u I V означают: .

А — водород, солеобразующий ион и  — оксигруппа, алкилсульфоннлоксигруппа, арилсульфонилоксигруппа или атом галоида,либо А — ацильньй радикал, а В - оксигруппа, апкилсульфонилоксигруппа,.

45 арилсульфонилоксигруппа, в органическом растворителе, таком как ацетон, о этилацетат или их смесь, при температуре 0 — 25 С с последующим снятием аминозащитных групп, если они имеются, и вьщелеиием продуктов в свободном виде нли в виде аддитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:„

1. Патент Великобритании II 1372570, кл. С2А, 27 . 11.70.