Способ получения производных бензоциклогептаизохинолина
5иблиоъойв М64, И
Союз Советских
Соииалистицескмх
Республик (1т) 5ОЯ1 8
ИЗОБРЕТЕМ ИЯ (6i) Дополнительный к патентч (22) Заявлено16.08.72 (21) 1623753/
/1 820955/23-4 (23) Приоритет09.02.71.(32/10.02 0
Гасудерстаеииый иамитет
Сапата Мииистраа СССР па делам иаааретеиий и аткрытий (31) 1 0306 (ЗЗ) СЩА (43} Опубликовано 25.03 76 Бюллетень №11 (45) Дата опубликования описания.10.05.76 (У) УДК547.831.7 (088.8) Иностранцы
Франкис Т. Брудерлайн (Швейцария) и Лесли Георг Хамбер (Канада) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Ауерст Мак-Кенна энд Харрисон Лимитед" (Канада) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗБОДНЪ|Х
БЕНЗОПИКЛОГЕПТАИЗОХИНОЛИНА
2 ттт.к - органический радикал формулы р е е — 0 — С вЂ” 4 — I:—
R3 Rs И %9 где Ру - Ит — водород:
1а, Е, а и " -водород пли низший алкил с 1-7 углеродными атомами, притп чем углеродные атомы, с которыми соединены к и R3, связаны с атомами азота в формуле 1, заключаюшийся, в том, что карбонильную группу аминокетона формулы
Изобретение относится к способу получения новых производных бензоциклогептазохинолииа, обладаюших физиологической активностью. Применение широко известной реакции конденсации кетонов с тиолами в присутствии в качестве катализатора эфирата трехфтористого бора позволило синтезировать новые активные соединения.
Описываемый способ получения производных бензоциклогейтаизохинолина формулы в которой 21 представляет водород (51) М. Кл.
С 0713 217/C. 1
3 где > 2, 4 11е ) g имеют укаИ . эанные значения, восстанавливают до метиленовой группы путем обработки тиокетального производного соединения формулы П никелем
Ренея с выделением целевого продукта известными приемами.
Аминокетон формулы П переводят в его о соответствующее тиокетальное производное при помощи этандитиола s присутствии кислотного катализатора, например эфирата трехфтористого бора. Образующееся тиокетальное производное восстанавливают при помощи катализатора никеля Ренея.
П р и м е ф 1. К 5,4 г свежеперегнанного 1-бутинона-3 добавляют порциями 5,4 r 1,7,8,12 в-тетрагидробенэо (1,2) циклогепта (3,4,5-до} изохинолина гидрохлорида, гидрохлорида указанного со-„ единения. Смесь нагревают 30 мин на ,.паровой бане, она становится однородной и, наконец, полутвердой { кашицей). Смесь разбавляют эфиром, отфильтровывают, осадок промывают эфиром. Осадок растворяют в 10%-ном растворе едкого натра и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают иэ ацетон/гексана. и получают 1, 3, 4, 6, 6а, 10, 11, 15 в октагидро-5Н-бензо (6, 7-- (циклогепта)
1, 2, 3)-де(пиридо) 2, 1-а-1изохинолина-5 (If, R,ц, Мц, Я р > Р„, й,ф); т.пл. 150о
155 . Этот продукт представляет собой смесь А-и В-изомеров, кс)торые можно разделять хроматографией на силикагеле, Элюируют 20%-ным раствором хлороформа в бензоле и получают i, 3, 4, ба, 10, 13„155- октагидро-5Н-бензо(6, 7(циклогепта) 1, 2, С3-де(пиридо) 2, 1-а) изохинолин-5 (изомер В) с т,mr. 202о
203 (после церекристаллизации из ацетонгексана}.
После элюирования хлороформом получают изомер А с т.rrn. 163-165оС.
Описанным способом можно получить другие аминокетоны формулы П. В каждом случае вместо 1-бутенона-3 берут эквивалентное количество ненасыщенного кетона формулы ra,Лц, "ц " 1з Ь)
2 в которой )g ) Р ) Ц ) 0(g и 0 имеют указанные значения.
Примеры подобных аминокетонов приведены в табл. 1 рместе с соответствующими исходными ненасыщенными кетонами.
H p и м е р 2. Раствор 3 г описанного в примере 1 1, 3, 4, 6, 6а, 10, l1 1, 15в-октагидро-5Н-бензо (6, 7-(циклогепта} 1, 3, 2-де (пиридо) ., 1-д1 изохинолинона-5 в 50 мл уксусной кислоты, 3 мл этандитиола и 3 мл этерата трехфтористого бора оставляют на 18 час при комнатной температуре, после чего выливают в воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу отмывают до ф\ нейтральной реакции насыщенным раствором соды, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха, Остаток растирают с эфиром и получаюч твердый продуктэтилендитиокеталь 1, 3, 4, 5, 6, 6а, 10, 11, 156-.октагидро-5Н-бензо (6, 7) циклогепта (1, 2, 3-де) пиридо (2, 1-е)
r изохинолинона-5 с т.пл. 220-225 С. !
Продукт можно разделить на А-и Визомеры путем хроматографирования на., силикагеле. Соответствующий яэомер В плавится при 150оС после элюирования хлороформом и перекристаллизации иэ метанола/гексана, а изомер А-при 225о
280 после элюирования метанолом и перекристаллизации из метанола/гексьна, )
Этим способ)м можно получить соот» ветствующие этилендитиокетали других аминокетонов или кетонов формулы Н. В каждом случае в качестве исходного вмес-. то 1, 3, 4, 6, ба, 10; 11, 15Е-октагидро-5Н-бензо (6, 7)-циклогепта (1, 2, 3де) пиридо (2, 1-а) изохинолинона-5 загружают соответствующий аминокетон.
Пример 3, В кипящий раствор
17 г описанного в примере 2 этилендио:кеталя 1, 3, 4, 6, 6а, 10, 11, 15а-ок тагидро-5Н-бензо (6, 7) циклогепта (1, .2, 3-де) пиридо (2, 1-6) иэохинолинона5 в 1000 мл тетрагидрофурана вносят
1порциями 170 г никеля Ренея и реакци1онную смесь нагревают при температуре кипения в течение 6 час. Десантируют, упаривают до минимального обьема, выливают в воду, экстрагируют эфиром, эксть-: ракт сушат и упаривают, получают маслообразное вещество. его растворяют в эфи ре и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Образующийся осадок.перекристаллизовывают иэ изопропанола/ацетона и получают гидрохлорид 1, 4, 5, 6, 6а, 10, 11, 158-октагидрс-8Н бензо (6, 7) циклогепта (1; 2, 3-де) пиридо (1, 1-а) изохинолина. {изомер А) с т. пл.
:90-92оС.
Этим способом можно получить другие бензониклогептаизохинолины формулы 1, указанные в табл. 2. В каждом случае в качестве исходного вместо этилендитиоке508189
5 таля 1, 3, 4, 6, 6а, 10, 11, 15 -октагидро-5Н-бензо (6, 7) ииклогепта (1, 2,.
3-де) пиридо { 2, 1-4".} изохинолй а-5 бе6 рут эквивалентное количество соответствующего тиокеталя аминокетонов, указанных в табл. 1.,Таблипа 1
Исходное вещество О р, И„(:=- С вЂ” С вЂ” сни, 2„,Пример 1 4з и "as
СН Н Н
3-Метил
Н Н CH Н
4-Метил
СН
С2Н
Н
Н Н С Н Н
Н С Н Н
3 7
3-Пропил
4-Пропил
Н7 H
6-Пропил
Н Н
Н С Н Н
Н Н
Н СН СН 6,6-Диметил
6, 6-Диэтил
С2"5 С2Н5
Н С Н
6-Зтил-3-метил
3 3
СЗН7
СН CH
3 3
4 7
СН H
СН Н
3 3
Н Н
Н Н
14, СН Н
Аминокетон (формулы И) (префикс см. ниже)-1, 3, 4, 6, 6а, 10, ll, 15 октагидро-ВН-бензо(6, 7) пиклогейта (1, 2, 3-де)пиридо (2, l ) изохинолинон 5 а
6-Метил (т.пл. 181-183 ) о
3,3-Диметил; (т.пн. 185-192 ) 3, 3-Диметил-6-пропил
3, 3, 4, 6, 6-Пентаметил
4-втор-Бутил, (т.пл. 144-148 С
3,4-Диметил (т.пн, 239-242 ) Таблица 2
3 - Метил
6-Этил
6-Этил
3-Пропил
4-Пропил
6-Пропил
3, 3-Диметил
6,6-Диметил
6, 6-Диметчл
6, 6-Диэтил
6, 6-Диэтил
6-Этил-3-метил
6-Этил-3-метил
3, 3-Диметил-6-пропил
3, 3, 4, 6,,6 Пентаметил
4 - втор-Бутил
4 — втор-Бутил
3, 4 Диметил
"О где 1у,3q н у представляют водород, 4,Р4,2ян2 - Водород или низшии алкил с 1-? углеродными атомами, причем углеродные атомы, с которыми соединены 4 и
Ц связаны с атомом азота в формуле 1, отличаюшийся тем,чтокарбо:нильную группу аминокетона формулы И в которой Р,Ц,ЦЦи имеют указанные щ значения, 4-Метил
6-Метил
3-Этил
4-Этил
18 3,4 — Диметил
Формула изобретения
Способ получения производных бензоциклогептаизохинолина формулы в которой 0 представляет водород
ЯЬ органический радикал формулы B Ф е в
1 ( — С вЂ” (; — С вЂ” С—
Ф
3 У 9
Соответствуюший 5-спирт (грефикс м. ниже)-1, 4, 5, 8, 6а, 10, 11, 5k-октагидро-3H-бензо(6, 7 ) цикло-. епта (1, 2, З-де)пиридо(2, 1-а) изохииолинон-5
4-Метил
6-Метил
3-Этил
4-Этил
3-Пропил
4-Пропил
6-Пропил
3, 3-Диметил
З,З-Диметил-б-пропил
3, 3, 4, 6, 6-Пентаметил
Составитель Г. Жукова
Редактор H. Джарагетти Техред Я. Левицкая Корректор A. Лакида
Подписное
Тираж Л4
Заказ 2М7
БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., g.4/5
Фн:пил I Г1П "Патент",-.. Ужгород, ул. Гагарина, 101. восстанавливают до метиленовой груп- " пы путем обработки тиокетальиого производного соединения формулы И никелем
;10i е
Ренеи с выделением целевого продукта ,известными приемами.
