Способ получения сложных эфиров 1,4- дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

Авторы патента:

C07D211/82 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Своз Советских

Социалистимесних

Республик (11);51362р

f !

I (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено13.06.74 (21)1911372/

/2032540/23-4 (23) Приоритет 16.04.73 (32) 18.04.72 (51) М. Кл

С 073 I211/82:

Государстаенный номнтет

Соаата Мнннстроа СССР оо делам нзобретеннй н открытий (31) Р 2218644.3 (33) ФРГ (43) Опубликовано 05.05.76.Бюллетень № 17 (45) Дата опубликования описания 28.05,76 (53) УДК547.822.07 (088.8) Иностранцы

Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и. Вульф Фатер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

«Байер АГ" (ФРГ) (7)) Заявитель

« (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ. ЭФИРОВ, 1, 4-ДИГИДРОПИ РИДИНК АРБОНОВОЙ К ИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

00-Х- Ч

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-дигидридропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения сложных эфиров 1, 4-дигидропиридинкарбоновой кислоты обшей формулы

rAe R вЂ” водород или С -С вЂ” алкил;

1, 3

Ю -С -С -алкил;

1 4 20 водород, галоид, низший алкил, низшая алкокси-, нитро-, ациламино- или амино.группа, взаимодействием бензальдегида, ко;торьтй может быть замешен остатком эфира жирной кислоты, с аммиаком. 25

Однако в литературе отсутствуют сведения о получентти сложных эфиров 1,4-дигидрочиридинкарбоновой кислоты обшей форму-, лы 1

Rtl 1

Х где R вЂ” водород или неразветвлгчный, 1или разветвленный,насышенный или ненасы:,шенный алифатический радикал;

R и Я - одинаковые или различные, водород или неразветвленный или разветвленный алкил;

Х вЂ” неразьетвленный или разветвлен ный алкиленовый раднкал;

У -,С - .8 вЂ” HJIII а" -пиридил HIIB pa дикал

1 к

М R

Л где К. и R" "вЂ” водород гти алкил, или

S 51Э

1вместе с атомом амлота образуют 5-7-член. иое копью, которое может содержать еще другие гетероатоци, такие, как кислород, сера, мив4 Ю - иди H - алкильная группа;

-.a@ac, который может быть заме2 щзн одным»тремя заместителями иэ групп: еичщю«циац» аэидо, алкил, алкокси, ацилок» си, капбалкокси, амино ациламино, алкиламиио, диалкиламиио, д-алкил (-»0-2), фенип, трифторметил и/или галоген, или бензил, аткрил, а также циклоалкил или циклоалкенил, Или нафтил, хинолил, изохинолил, пиридил. пиримидил, тенил, фурил ичи пиррил, ко- чарый может быть замешен алкилом, алкокси-, нитрогруппой или галогеном:

620 где 3 и я" - водород или нераэветвленный или рветенный С1-С4 "" "ли

I в где и 1 вместе с атомом азота об у разуют 5- или 7- членное кольцо, которое может содержать еше другие гетероатомы, такие, как кислород, сера, или НМ -, или

Я -алкильная группа (с 1-4 атомами. углерода) .

1й Примеры основно замешенных.эфиров

Я -кетокарбоновой кислоты: (А -пирндил)-метиловый эфир ацетуксусной кислоты, (,ф -пиридил)-метиловый эфир ацетуксусгой кислоты, (-пиридил)-мети«® Jl0Bblll эфир ацетуксусной KMcAoTbl, (p «Jl

-морфолин)-этиловый эфир ацетуксусной кислоты, (Pf -морфолин)- иэопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, (у - М -пиперидин)-этиловый эфир ацетуксуснсй кислоты, ® (,ф - М -пнперидин)-изопропиловыйэфир ацетуксусной кислоты, (J3 -Ф -тиоморфолнн)-этиловый эфир ацетуксусной кислоты, (р вЂ” g -тиоморфолин)-изопропиловый эфир ацетуксусной- кислоты, (Я вЂ” Ю -пирролндин)--этиловый эфир ацетуксусной кислоты, (JL - М, bl -метилпиперазин)-этило-! вый эфир ацетуксусной кислоты, («C -пиридил)-метиловый эфир пропионилуксусной кислоты, (Я - М -морфолин)-этиловый

N эфир пропионилуксусной кислоты, (Я -пиридил)-метиловый эфир бутнрилуксусной кислоты, (-пиридил)-метиловый эфир иэобутирилуксусной кислоты, (P -диэтиламино)-этиловый эфир ацетуксусной кисло° ты, (Ъ -диметнламино)-пропиловый эфир ацетуксусной кислоты.

В формуле Ц1 Р предпочтительно обозначает водород или неразветвленный нли раз.ветвленный алкил, или алкенил с числом атомов углерода до 4, в особенности

1 3

R -СО-СН СОО-Х-У

1 2

Р -CHO

- нераэветвленный или разветвлен3 иый углеводородный радикал, неразветвленный lL». разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал, который может быть замешен одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепи .прерван одним или двумя атомами кислорода, или радикал О-Х1- 1, где Х1 и У1

\имеют укаэанные выше для Х и У значения, обладающих высокой биологической активиостью»

По предлагаемому способу сложные эфиры 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты обшей формулы Т получают взаимодействием двух частей эфиров ацилжирной кислоты обшей формулы Д где 5 Х и У имеют укаэанные вЬ ше зна1» чения, с одной частью амина формулы Ш

I где К им ет указанное выше значение, или с его солью, и с альдегидами общей формулы 1У атомами углерода, У вЂ” предпочтительно

«ii), вЂ”,,3 - или и - пиридил или радикал

Ni б 3 g"где R имеет укаэанное выше значение, 2 в среде инертных органических раствори гелей при 20-150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами.

В формуле 6 !7 предпочтительно обозначз- зэ ет водород или неразветвленный или разветвленный С -С - алкил, в особенности С -С

1 4 алкин; Х вЂ” нрс.дпочтнтельно неразаетвленный или разь.голенный «лкнленовый радикал с .l-4

Примеры аминов: аммиак, метнламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутиламин, аллиламин, В качестве альдегидов используют бенэальдегид, 2-, 3- или 4-метоксибензальдегид,2-нзопропокснбензальдегид, 3- бутокснбензальдегид, 3, 4-диоксиметиленбензальдегид, 3, 4, 5-трнметоксибензальдегид, 2-, 3- нли 4- хлор (биом) фторбензальдегид, 2,4- нлн 2,6-днхлорбензальдегид, 2,4-димстнлбензальдегид, 3,5-днизонропнл- ",-метокснбензальд»тнд, 2-, 3- нли 4-ннтробенза.и.,дсгнд, 2,4- и;и: 2, 6-диннт юбензальде-, гид, 2- нитро-б-бромбензальдегид, 2-ни1 )

1 ро-3-метокси-6 хлорбензвльдегид, 2-нит«

;ро-4-хлорбенэальдегнп, 2-нитро-4-метокси.бензальдегид, 2-, 3- или 4-трифторметил-!

>бенэальдепщ,. 2-, 3- или 4-диметиламинобензвльдегид, 4-дибутиламинобензальдегид, 4-ацетвминобензвльдегид, 2-, 3- или 4-цианбенэальдегид„ 2-нитро-4 -цивнбенэальдегид, 3-хлор-4-цианбенэальдегид, 2-, 3или 4-метилмеркаптобенэальдегид, 2-метил-меркапто-5-нитробенэальдегид, 2-бутилмеркаптобензальдегид, 2-, 3- или 4-метилсульфинилбензвльдегнд, 2-, 3- или 4-метилсульфонилбенэальдегид, этиловый эфир бенэвльдегид-2-карбоновой кислоты, изопропиловый эфир бенэвльдегид-3-карбоновой кислоты, бутиловый эфир бенэальдегид-.

-4-.карбоновой кислоты, этиловый эфир-3-нитробензальдегид-4-карбоновой кислоты, альдегид корицы, альдепщ оксикорицы, формилциклогексан, 2 -формилциклогексен-3, 1-формилциклогексин»1,3, 1-формилциклопентен-3, K -, .Ф - или. Р -пиридинальде-. гид, б-метилпиряднн-2-альдегид, фуран-2-альдегид, тиофен-2-альдегид, пирр4!л-2-альдегид, 2-, 3- или 4-взидобензальдегид, пиримидин-4-альдегнд, 5-нитро-6-метилпиридин-2-альдегид, 1- или 2-нвфтальдегид, 5-бром- 1-нафтальдегид, хинолнн-2-альдегид, 7-метоксихинолин -4-вльдегид, изохинолин-1-альдегид.

Разбавителями могут быть вода н все инертные органические растворители, из которых предпочтительно применяют спирты, такие, как этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, в частности диоксан, диэгиловый эфир, или ледяную уксусную кчслоту, диметилформамиа, днм"тнлсульфоксид, ацетони-рил нли пирндин.

Реакцию можно проводить в широком

4Ý интервале теМператур, обычно проводят при температуре приблизительно от 20 до о

150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Реакцию можно осушествлять как прн нормальном, так и при повышенном давлении. Обычно работают при нормальном давлении.

При проведении реакции по предлагаемому способу реагенты берут приблизительно в молярных количествах. Амин или егосоль целесообразно использовать с избытком 1-2 моль °

Пример 1. Ди-(5 -ниридил)-метиловый эфир 2>6-димотпл-4-(2! -нптрофенил)-1,4-дпгип!>онирндяц-3, 5-дпкарбоновой кислоты.

Раствор 7,5 г 2-нитробензальдегнла, 20 г метил- ф -ппридил-вого эфи)а ацетуксусной кислол (т.кнп. 146-150 v) и

-э з !

5 см .аммиака в 30 см метанола нагревают 3 час до кипения, затем упаривают и поглощают в ацетоне, после чего осаждают в виде соли соляной кислоты. Выход 80%.

Иэ изопропаноль и небольшого количест ва метанола получают кристаллы с т.пл. 170 172 С.

Пример 2. с4 -Пиридилметиловый эфир 2 6-диметил-4-(2 -нитрофенил) 1,4

-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, >

Раствор 7,5 r о-нитробензальдегида, ;20 г метил- (, -пиридилового,эфира ацет» уксусной кислоты (т.кип. 138-140 С/

/0,4 мм рт.ст.) и 10 смз аммиака в30см з метанола нагревают 3 час, затем сгущают и поглощают в ацетоне, после чего соль соляной кислоты осаждают эфирной соляной кислотой. Выход 90%.

Е результате перекриствллизации из спирта получают кристаллы канареечного цвета, т.пл. 206-208 С. с

Аналогично получают: иэ 7,5 г м-нитробенэальдегида, 20 г метил-,4 -пиридилового эфира ацетуксусной кислоты и 10 см аммиака в 30 см з з метанола-ди-(k -пиридил)-метиловый эфир

2,6-диметил-4-(3 -ниурофенил)- 1,4-дигидропириднн-3, 5-дикарбо;:овой кислоты в виде хлористого гидрата; его кписталлы желтого цвета, т.пл. 152-155 С; выход88% из 7,5 r м-нитробензальдегида, 20 г метил-,5 -пирндилового эфира ацетуксусной кислоты и 10 см аммиака в 30 мл метаз иола -дн-(ф -пириднл)-метиловый эфир 2,6-диметил-4- (3 -нитрофенил )-1, 4-ди гидропирипин-3,5-дикарбоновой кислоты в вьде хлористого гидрата; его кристаллы желтого авета; т.пл. 202-204 С; выход 85%. о

П р н м е р 3. Дн-(,5 - g -морфолин )-

-изопр пнловый эфир 2,6-днметил- 4-(2

-трнфторметигфеннл)-1,d-дпгпдроп риднн

-3,5-дикарбоновой кислоты.

Раствор 8,7 г о-трнфторметнлбензальдегида, 23 г Р -морфолннонзопропиловогоэфира ацетуксусной кислоты (т.кип. 126 С/

/0,4 мм рт.ст.) и 5 см аммиака . 50 мл

З этанола нагревают в течение нескольких часов, затем сгушают в вакууме и поглошают в ацетоне и простом эфире, после чего соль соляной кислоты получают обработкой эфирной соляной кислотой. Выход 70%.

Из спирта н ацетона получают светлоо желтые крис галлы, т.пл. 220 С.

Пример 4. Дн-(P -цирнчнл)-метиловый эфир 2,6-диметнл-4- (3 -трнфторметилфенил)-1,4-дигнлроцнрндин-З > 5-дпкарбоновой кислоты.

Раствор 10 г 3-трц!топметнлбеюагп.легида, 25 1 мети. 1-,в -nor.è>1è»ã:æão зфи,а о ацетуксусцой к»ел:>ты (т.у««>. 1 !. 0-1 20 <. /

SP, э - s

/О, мм рт.ст.) и 6 см аммиака в 60см . дцрта цопучают белие кристаллы, т„ип. 198 С. Выход 55%.

Пример 5. Ди-(„6 - 3f -морфолиы)вЂ”.этиловый эфир 2,6-диметип-4-(4 -хпорфе-: нип)-3.,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

14 г хпорбенэальдегида, 43 r P -морфолиноэтилового эфи >а ацетуксусной! кислОты (т.кип. 128-130 С/0,5 мм рт.ст.) и 10см аммиака в 100 см метанола нагревают

5 час до кипения, затем фильтруют и сгушают в вакууме. После поглощения в простом эфиреэфирной соляной кисг.этой производят осаждение. Далее из спирта получают кристаллы с т.пп. 178-180 С. Выход 76%.

Аналогично из 17 r 2,4-чихлорбензапь дегида,. 43 r j8 -морфопиноэтипового эфира ацетуксусной кислоты и 10 см аммиака в 10 см метанола получают

AH»(.Ô - Ф»морфопино)-этиловый эфир

2,6-диметип-4-(2, 4 -дихпорфенип)-1,4,((.

-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты

-в виде хпоргидрата. Получают желто-зелео ные кристаппы, т.пп. 169-171 C. Вы-. ход 66%.

Пример 6. Ди-(ф вЂ” P -морфопин) «изопропиповый эфир 2,6-диметип-4- (3 -цианофенип ) -1,4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты;

Раствор 6,5 г 3-цианбечэапьдегида, 23 r 2-морфопиноиэопропипового эфира ацетэ уксусной кислоты и 6 см аммиака кипятят 8 час, зачем сгущают в вакууме, поглощают в ацетоне и простом эфире и осаждают в виде соли соляной кислоты. Попучао ют желтые кристаллы, т.пл. 156 С. Выход 90%.

Пример 7. Ди-(4 -пирндил)-метиповый эфир 2,6-димртил-4-(4 -этипсуль1 фонипфенип)-1.4-дигидропиридин-3.5-дикарбоновой кислоты.

10 г 4-ацетилсупьфонилбенэапьдегида, 5 см концентрированного аммиака и 19,5 . 4 -пиридилметкпо@ого эфира ацетуксусной з кислоты в 40 см спирта нагревают 8 час с обратным холодильником, затем сгущают в вакууме и после добавки простого эфира получают кристаллы, которые перекристалпизовывают иэ спирта. Температура плавления их 138 С. Выход 73%.

Пример 8. Ди-(P -A1 -моРФ пин)-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(3 -аэидофенил ) -1, 4-ди гидро пир идни-3, 5-карбоновой кислоты.

7,4 r аэидобенэальдегида, 23 г 2-морфопиноэтилового эфира ацетуксусной кислоты и 6 смз аммиака в 30 смэ спирта нагревают в теч ние ночи до кипения и, после осаждения эфирной соляной кислотой по3620

,лучают соль соляной кислоты, т.пп, 183 С ,(спирт), в виде светло-бежевых кристал лов. Выход .69%.

Пример 9. Ди-(,ф -пиридип)-метиповый эфир 2,6-диметип-4-(4-диметипаминофенил) -1,4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты. . В результате нагревания в течение

3 час 7,5 r 4-диметипаминобензапьдегида, 20 r метил- Р -пиридилового эфира ацетуксусной кислоты и 5 смз аммиака в 30см з метанола после сгущения получают кристал лы с т.пл. 166-168 С. Выход 43%.

Пример 10. Ди-(u4 -пиридип)-ме типовый эфир 2,6-диметип-4-(-пиридип)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, Раствор 5,3 г пиридин-2-альдегида, 20 r метил- -пиридипового эфира ацетуксусной кислоты и 6 смз аммиака в з

100 см спирта нагревают 7 час до кипе: ния и после сгущения из спирта получают кристаллы бежевого цвета, т.пп. 146"148 С. Выход 39%.

Пример 11. Ди-(Я -пиридип)-метиповый эфир 2,6-диметил-4-(3 -нитро-!

-6 -метипмеркаптофенип)-1,4-днгидропиридин-3,5-дикарбоновой кйспоты.

10 r 3-нитоо-6-метилмеркаптобецэапьо

;щ дегида (т.пп. 163 С), 20 г метил-Я-пиридипового эфира ацетуксусной кислоты и

6 смз аммиака в 80 см спирта нагреваз ют до кипения в течение нескольких часов, после добавки угля фильтруют в горлачем состоянии, затем сгущают и остаток перекристаппиэовывают иэ 200 см ацетона. з

Получают. желтые кристаллы, т.пп. 182184 С. Выход 52%. о

Пример 12. Ди-(„В вЂ” У -морфощ лин) -изопропиловый эфир 2,6-диметил-4-(4 -диметокси-5-пиримидип)-1,4-дигидроt пиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты.

8,4 г 4,6-диметоксипиримидин-5-апьдег гида, 23 г Р -морфолиноизопропипового

45 эфира ацетуксусной кислоты и 5 см аммиз з ака в 30 см метанола нагревают до кипения в течение нескольких часов, затем сгушают и после поглощения в ацетоне осаждают эфирной соляной кислотой. Из спирта

О получают бежевые кристаппы, т.пп. 216218 С. Выход 47" .

Пример 13. Ди-(ф вЂ” У -морфопин)-иэопропиповый эфир 1,2,6-триметип-4-фен ип-1, 4-д и гидро пир яд ин-3, 5-дик арбоновой кислоты.

5 г бенэальдегнда, 23 r 2-морфопиноиэопропипового эфира ацетуксусно ; кислоты и 4 r хлоргидрата метиламина в 25 см з пиридипа нагревают приблизительно до 90 С

6 час, затем выливают в ледяную воду, по513620

3.0

:глошают в простом эфире и после промывки водой и сушки над сульфатом натрия обработкой эфирной соляной кислотой получают

:соль соляной ко=лоты в виде желтых кристаллов, т.пл. 159 С. Выход 75 о.

Пример 14. Ди-(.8 - 3l вЂ”.морфолин)-изопропиловый эфир 1, 2, 6-триметил-4-(2 -нитрофенил )-1,4-дигидропиридии1

-3,5-дикарбоновой кислоты. 7,5 r 2-нитробензальдегида, 23 г,3

-морфолиноизопропилового эфира ацетуксусной кислоты и 4 r хлоргидрата метиламиз на в 40 см пиридина нагревают 3 час о при 90 С, затем выливают в ледяную воду, поглощают в простом эфире, промыва- ют водой, сушат над сульфатом натрия и осаждают эфирной .соляной кислотой. Получают желтые кристаллы, т.пл. 168-170 С.

Выход 61О.

П р и ..r е р 15. Ди-(fr -3f,g -метилпиперазин)-пропиловый эфир 1-изопро1

;пил-2,6-ди метил-4- (3 -нитрофенил) -1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

Раствор 7,5 г 3-нитробензальдегйда, 3 г изопропилам ина, 2 4, 5 r у вЂ” ЯФ

-метилпиперазинпропилового эфира ацетуксусной кислоты в 40 см этанола нагреваз ют до кипения в течение ночи, затем упаривают и после добавки простого эфира ,осаждают в виде соли соляной кислоты. Получают желтые кристаллы. Выход 60%.

Пример 16. Ди-(- -Ф, 1 -метилпиперазин)- пропиловый эфир 1-н-бутил-2,6-диметил-4- (3 -нитрофенил)-1,4-дигидроt пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

Раствор 7,5 г 3-нитробензальдегида, I

4 r н-бутиламина и 24,2 r - ю, и

-метилпиперазинпропилового эфира ацетуксусной кислоты в 40 слЫ этанола нагревают с обратным холодильником в течение ночи, затем упаривают и соль соляной кисло-; ты осаждают из.эфнрного раствора. Получают желтые кристаллы. Выход 65%.

Ы и P .- одинаковые или различные, i водород или неразветвленный или разветвленный алкил, Х - неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал;

У - вЂ” Б вЂ” или ф -пиридил или радис

)р 4 кал

1 И t . где R u и вЂ” водород или алкил, или вместе с атомом азота образуют

5-7-членное кольцо, которое может содержать еше другие гетероатомы, такие, как кислород, сера, или,фН вЂ” или К -алкильная группа; вЂ” арил, который может быть замешен одним-тремя заместителями из групп: нит20 ро, циан, азидо, анкил, алкокси, ацилокси, карбалкок.:и,амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино,.30 -алкил (ъ =0-.2), фенил,. трифторметил и/или галоген или бен зил, стирил, а также циклоалкил йли циклоалке,нил,или нафтил, хинолил, изохинолил, пиридил, .:пиримидил, тенил, фурил или пиррил, который может быть замешен алкилом, алкокси-, нитрогруппой или галогеном;

К вЂ” неразветвленный или разветвлен3 ный углеводородный радикал, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксиради,кал, который может быть . замешен од- вЂ” t., ной пли двумя гидроксильными группами ! и/или и цепи прерван одним или дву мя атомами кислорода, и и радикал 0-Х -У, где Х и У1 имеют указанные выше для

Х и У значения, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я гем, что две части эфиров ацилжирной кислоты общей формулы П

-СС-СН СОО-Х-У, 1 2

Формула изобое гения

Способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты обшей формулы 1

600-х-g я л

R где R вЂ” водород или неразветвленный или

I разветвленный, насыщенный или ненасыщен-. ный алифатический радикал; где У, X и У имеют указанные выше значения, подвергают взаилюдействию с одной частью амина общей формулы Iff

НР-R

50 где R имеет указанное выше значение, или с его солью, и с альдегидами общей формулы I V

R2 СНО >

55 2 где Я имеет указанное выше значение, в среде инертных органических раство-, о рителей при 20-150 С с последующим выделением целе»го продукта в свободном виде. или переводсл1 в соль известными приЮ емами.