Способ получения производных 1,4-дигидропиридина
Изобретение касаетсд получения производных 1,4 дигидропиридина общей формулы I C(o)ORr , С(0)ОВ2 где ( CHjJm-A-( CHj )„ -NH-CH - -СН(ОН)-1 R, и Rj одинаковые или разные С,-С,-алкил, или низ1чий алкил, прерьшаемьй атомом кислорода, или низший алкил, замещенный алицикпической С,-С -группой; R, и R - одинаковые или разные низший алкил; Н;- и К - одинаковые или разные Н, NOj, , галоид, низший алкил или низиая алкокси-, низшая алкилтиогруппа, алкилсульфо- . НИЛ или алкилсульфинил; R., и Rg - одинаковые или разные-Н, галоид, CN, низшая алкоксиили низшая алканоиламиногруппа или с атомом азота нафтил; А - простая связь, -СН-СН-; В - простая связь; m,n - одинаковые или разные - целые числа О или 1-5, обладающих Са(2+) антагонистической и адренегической р-блокирзтощей активностью. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формул II и III C(0)OR, И. (II) СО R, (III) где Х,-0(СН2)-А-(СН2)п-Ж,г; R,-Re, п, т. А, В - указаны выше. Новые вещества оказывают гемодинамическое, венечное сосудорасширяющее и /5-адреноакцепторное блокирующее действие. 1 табл. со 4 Ю 4 СО см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
АЛО„„1 4241
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н llATEHTV
ВН
"э
C(0)0R (III) СН -СН-В
x,/
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3915847/23-04 (22) 27.06.85 (31) 133650/84 .(32) 28.06,84 (33) JP (46) 30.09.87. Бюл. Р 36 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд (дР) (72) Такаси Фудзикура, Норики Ито, Юзо Матсумото и Яэуо Исомура (Tp) (53) 547.822.1.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1. М.: Мир, 1973, с. 529-530. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА (57) Изобретение касается получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы I
C(0)0R, Н
С(0)ОВ где Х=-О-(СН ) -А-(СН )„ -NH-СН—
-СН(ОН)-В
В,, R u R одинаковые или разные
С, -С, -алкил, или низший алкил, прерываемый атомом кислорода, или низший алкил, замещенный алициклической
С -С -группой; R и R< — одинаковые или разные низший алкил1 R и R одинаковые или разные Н, ИО, галоид, низший алкил или низшая алкокси-, низшая алкилтиогруппа, алкилсульфо- . нил или алкилсульйинил, R u R одинаковые или разные-Н, галоид, CN низшая алкокси- или низшая алканоиламиногруппа или с атомом азота нафтил1 А - простая связь, -СН=СНС вЂ” С-;  — простая связь; -СН -О-;
m,n — одинаковые или разные — целые числа 0 или 1-5, обладающих Са(2+) антагонистической и адренегической
Р-блокирующей активностью. Цельсоздание новых активных веществ укаэанного класса. Их синтез ведут из соединений формул II u III
R где Х, =-О(СН ) -А (СН )„ИН ; R) Н и, ш, А,  — указаны вьппе. Новые вещества оказывают гемодинамическое, венечное сосудорасширяющее и -адре ноакцепторное блокирующее действие.
1 табл.
1 1342413 2
Изобретение относится к получению водных 1,4-дигидропиридина обшей новых производных дигидропиридинов, формулы а именно к способу получения произ 8
0(сн 1 „— А-(скад-NHcHgcH В-(.
1 R (И
СООТГ
ОН
В100С
Р3 -Я- Я
Н где P., и Б — одинаковые или различные и означают С, -С„алкил или низший алкил, который прерывается атомом кислорода, или низший алкил, замещенный алициклической
Сз-С -группои;
R. и R4 — одинаковые или различ 3 ные и означают низший алкил;
R и R — одинаковые или различ5 ные и означают водород, нитрогруппу, галоид, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, низший" алкилсульфонил или низший алкилсульфинил;
R и Б — одинаковые или различ7 . Я ные и означают водород, галоид, циан, низшую алкоксигруппу или низшую алканоиламиногруппу или R и R> вместе с соседним фенилом обра- зуют нафтил;
А — простая связь, винилен (-СН=СН-, или этинилен
1 (-С=С-);
 — простая связь или группа -СН 0-;
m u п — одинаковые или различные и каждый равен 0 или 1-5, Эобладающих Са антагонистической и адренергической, бета-блокирующей активностью.
Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценили фармакологическими свойствамие
Ссылочный пример 1, В изопропаноле растворяют 23 г
2-(2-бромэтокси)-5-нитробензальде15
55 гида, 11,5 г метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и 11,6 r метилацетоацетата, после чего полученную смесь кипятят 7 ч. Реакционный раст-. вор охлаждают, выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, Полученные кристаллы промывают метанолом и высушивают на воздухе с получением 33 г сырых кристаллов диметилового эфира
4-((2-бромэтокси)-5-нитрофенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. Полученный продукт без очистки непосредственно используют на следующей стадии.
В 25 мл И,N-диметилформамида суспендируют 17 г диметилового эфира
4-((2-бромэтокси)-5-нитрофенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты и 7,4 г фтальимида калия, после чего полученную сусо пензию нагревают 3 ч при 120-130 С.
Полученную реакционную смесь выливают в 750 мл воды со льдом, выпавшие кристаллы собирают фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и высушивают на воздухе с получением 19,6 г сырых кристаллов диметилового эфира-4-f(2-фтальимидоэтокси)-5-нитрофенил)-2,6-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, Раствор 12 г диметилового эфира
4- ((?-фтальимидоэтокси)- 5-нитрофе- нил)-2,6-диметил-1,.4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты и 6 мл гидразингидрата в 240 мл этанола кипятят 30 мин. Выпавшие кристаллы отфильтровывают в горячем состоянии и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с удалением растворителя. После добавления к остатку воды продукт экстрагируют этилацетатом.
Экстракт промывают водой и высушивают над безводным сульфатом калия, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученные та2413 з 134 ким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают из метанола с получением 6 r диметилового эфира 4-(2-(2аминоэтокси)-5-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т ° пл. 228-230 С.
Вычислено, Х: С 56,29; Н 5,72;
N 10,36
C Io Hzz Kz0
Найдено, i: С 56,06; Н 5,82;
N 10i10
ЯМР (ЭМСО-d6) о (@pm): 2,24 (6Н, синглет); 2,94 (2Н, триплет); 3,48 (6Н, синглет); 4,06 (2Н, триплет);
5,24 (1Н, синглет).
Ссылочный пример 2.
Раствор 18,3 г 5-метилтиосалицилальдегида, 235 г 1,4-дибромбутана и
1,1 r кислого сульфата тетра-н-бутиламмония в 18 мл воды нагревают при о
70-80 С. К полученному раствору при перемешивании добавляют по каплям в течение 4 ч раствор гидроокиси натрия, содержащей 13,1 г гидроокиси натрия в 109 мл воды, после чего полученную смесь нагревают 2 ч. Затем смесь охлаждают и экстрагируют хлороформом. Экстракт (отделенный органический слой) промывают водой, высуDIHBBI0T над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением в виде сырого продукта 32,2 г 2-(4-бромбутокси)5-метилтиобензальдегида, который без дальнейшей очистки использован на следующей стадии.
В 55 мл дихлорметана растворяют
10,9 г 2-(4-бромбутокси)-5-метилтиобензальдегида, после чего раствор о охлаждают до 0 С. Затем к охлажденному раствору добавляют по каплям в течение 3 ч раствор 15,2 г м-хлорбензойной кислоты в 165 мл дихлорметана. Через 4 ч для нейтрализации раствора к нему добавляют насьш1енный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт (отделенный органический слой) промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта, который перекристаллизовывают из смеси хлороформ-эфир с получением 7,8 r 2-(4-бромбутокси)5-метилсульфонилбензальдегида с т.пл.
103-105 С.
7 6 г 2-(4-бромбутокси)-5-метилсульфонилбензальдегида, 2,6 г метилацетоацетата и 2,9 г метилового эфи5 ра 3-аминокротоновой кислоты растворяют в 16 мл изопропанола, после чего полученный раствор нагревают 5 ч.
Затем раствор охлаждают, выпавшие кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола с получением 3,6 г диметилового эфира
4-(2-(4-бромбутокси)-5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т.пл. 191-201 С.
В 8 мл N,N-диметилформамида суспендируют 6,3 г диметилового эфира
4-(2-(4-бромбутокси)-5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты и
2,2 г фтальимида калия, после чего суспензию нагревают 1 ч при 120о
130 С. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом и выпавший твер25 дый продукт отфильтровывают с IIoJI чением в виде сырого продукта 7 г
4-(2-(4-фтальимидобутокси)-5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде ее диметилового эфира, который без очистки используют на следующей стадии.
Раствор 6,9 r диметилового эфира
4-(2-(4-фтальимидо)-5-метилсульфо-. нилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропи
35 ридин-3,5-дикапбоновой кислоты и
5,9 г гидразингидрата в 170 мл 95Х-ного этанола (5% воды) кипятят 6 ч.
После охлаждения реакционного раствора его концентрируют при понижен40 ном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, и полученный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полу45 ченные сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси хлороформ-эфир с получением 2,6 г диметилового эфира 4-(2-(4-аминобутокси)-5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидро50 пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 184-186 С.
Ссылочный пример 3.
В 106 мл сухого бензола растворяют 13 r 2-(4-хлорбутокси)-5-нитробензальдегида, 7,28 r этилпропионилацетата, 0,2 мл пиперидина и 0,62 мл уксусной кислоты, после чего полученную смесь кипятят 9 ч с одновременным удалением воды в ловушку Ди1342413
Раствор 12,4 r диэтилового эфира
2-этил-4-(2-(4-фтальимидобутокси)5-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты и
",p 10,4 г моногидрата гидразина в 270 мл
95%-ного этанола (5% воды) кипятят
10 ч. Затем охлажденный реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. По- . лученные сырые кристаллы перекристаллизовываит из смеси хлороформ-эфир с получением 6,4 r диэтилового эфира
4-(2-(4-аминобутокси)-5-нитрофенил)2-этил-б-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл.
26 173,5-175,5 С.
Пример 1, Π— CH2CH — СН
СК ООС
-Зс
4 г диметилового эфира 4-(2-(2аминоэтокси)-5-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбо- 4д новой кислоты (получение см. ссылочный пример 1) и 1,5 г глицидилфенилового эфира растворяют в 200 мл метанола и полученный раствор оставляют на 2 дня при комнатной температуре.
Затем реакционную смесь концентрируют, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлороформ — метанол (98:
:2 об./об.). Сырые кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 1,8 г диметилового эфира 42-12-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)-этокси) -5-нитрофенил1 -2 6- я диметил-1, 4-дигидропиридин-3, 5-карбо новой кислоты, т.пл. 189-190 С.
Бычислено, %: С 60,53; Н 5,99;
N 7 56
С Н, Nq0e на-Старка. После охлаждения к раствору добавляют 6,52 г этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и полученную смесь кипятят 11 ч. После охлаждения смеси выпавшие сырые кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола с получением 13,13 г диэтилового эфира
2-этил-4-(2-(4-хлорбутокси)-5-нитрофенил) -6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл.
147-149 С.
Б Я мл И,N-диметилформамида суспендируют 10,26 г диэтилового эфира
2-зтил-4-(2-(4-хлорбутокси)-5-нитрофенил|-6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты и 3,84 г фтальимида калия, после чего суспензию нагревают 1 ч при 120-130 С. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдам, выпавший твердый осадок отфильтровывают с получением в виде сырого продукта 12,5 г диэтилового эфира 2-этил-4-(2-(4-фтальимидобутокси)-5-.нитрофенил)-6-метил-1,4-диоси,скан, СЩ ОС СООСН, N CH3
Н гидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, который без очистки использован в следующей стадии.
ОСН СНУНСН СНСН вЂ” О 1
Соо НЗ оя
СН, Найдено,. %: С 60,43; Н 6,05;
N 7,42
SIMP (DMC0-d ): 2,22 (6Н, синглет);
3,47 (6Н, синглет) 5,21 (1Н, синглет) .
П р им е р ы 2-13. Соединения получены по методике примера 1.
Пример 2. Д метиловый. эфир
4-j4-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)-этокси -З-нитрофенил1-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 147-149 С, Вычислено, %: С 60,53; Н 5,99, N 7,56
С2в Н,з N„D9
Найдено, %: С 60,47; Н 6,02;
Л 7,51
ЯМР (СЭС1з ) P (ррш): 2,35 (6Н, синглет); 3,68 (6Н, синглет) ; 4,26 (2H, триплет); 5,01.(1H, синглет) °
П р и м е.р 3. Диметиловый эфир
4-(5-1?-(2-гидрокси-3-феноксипропил7
13 амино)-этокси1-2-нитрофенил) †. 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3 5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.
Вычислено, Х: С 60,53; Н 5,99;
N 7,56
С„Н„N О, Найдено, Х: С 60,41; Н 6,02;
N 7,41
ЯМР (CDC1 ) о (ррш): 2,32 (6Н, синглет); 3,58 (6Н, синглет); 5,86 (IН, синглет).
Пример 4. Дииэобутиловый эфир 4-(2-1?- 2-гидрокси-3-фенокси- . .пропиламино)-этокси)-5-нитрофенил—
2,б-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т.пл.165-166С.
Вычислено, Х: С 63,83; Н 7,09;
N 6,57
С Н NO„
Найдено, Х: С 63,55; Н 7,13;N 6,49
NIP (С)3С1 ) 8 (ррш): 0,84 (12Н, двойной дублет); 1,86 (2Н, мультиплет); 2,32 (бН, синглет); 3,78 (4Н, дублет); 5,40 (IН, синглет).
Пример 5. Дигексиловый эфир
4-(2-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)-этокси -5-нитрофенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 89-90 С °
Вычислено, Х: С 65,59; Н 7,68;
N 6,04
С ВНгз И,О
Найдено, Х: С 65,35; Н 7,78;
N 5,99
ЯМР (CDClg) Р (ррш): 0,84.(6Н, триплет); ?,30 (6Н, синглет); 5,36 (IH, синглет).
Пример 6. Бис-(2-метоксиэтиловый)эфир 4-(2-(2-(2-гидрокси-3феноксипропиламино)-этокси)-5-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты,т.пл.
109-110 С.
Вычислено, Х: С 59,71; H 6,42;
N 6,53
С „Н„1 1,0 «
Найдено, Х: С 59,57; Н 6,36;
N 6,44
ЯИР (CDCl ) 9 (ррш): 2,28 (6Н, синглет); 2,6-3,2 (4Н, мультиплет);
3 28 (6Н, синглет); 3 48 (4Н, триплет); 5,36 (IН, синглет).
Пример 7.
ОгЛ
ОСНгСН NHCH CÍ О-< ) !
СНзогС СОг(СНг1 ОН
Нзс х Снг
42413
Метилоктиловый эфир 4-(?-(2-(2гидрокси-3-феноксипропиламино ) э токси)-5-нитрофенил) -2,6-диметил-1,45 дигидропиридин-3 5-дикарбоновой киЭслоты, аморфный порошок.
Вычислено, Х: С 64,3; Н 7,25;
N 6,43
Найдено, Х: С 64,23; Н 7,46;
N 6,48.
KNP (CDClq) 8 (ррш): 0,88 (ÇH, триплет); 2,32 (611, синглет); 3,64 (3H,- синглет); 5,40 (IН, синглет), Пример 8. Диметиловый эфир
4-(2- 3-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)пропокси1-5-нитрофенил) -?,бдиметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты„ аморфный порошок.
Вычислено, Х: С 61,15; H 6,19;
N 7,38
С HÄNÄO
Найдено, Х: С 60,91; Н 6,48;
ЯМР (CDCl ) 8 (ррах): 2-2,2 (2Н, мультиплет); 2,3 (6Н, синглет); 2,83 (4Н, мультиплет); 3,6 (6Н, син— глет); 4-4,2 (4Н, мультиплет); 5,32 (1Н, синглет), 30
Пример 9. Диметиловый эфир
4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси-5-нитрофенил) -2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3 5-дикар-. боновой кислоты, аморфный порошок.
Вычислено, Х: С 61,74; Н 6,39;
N 7,2
См Нъг И309
Найдено, Х: С 61, бб; Н 6,51;И 7, 17.
ЯИР (С13С1 ) К (ррах): 1, 6-2 (4Н, 40 мультиплет); 2,28 (6H, синглет);
2, 7-2, 9 (4Н, мультиплет); 3 56 (6Н, синглет ); 3, 92-4, 16 (4Н, мультиплет);
5,32 (IH, синглет).
Пример 10. Этилметиловый
45 эфир.4-(2-(4-(2-гидрокси-З-феноксипропиламино)-бутокси)-5-нитрофенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3.5дикарбоновой кислоты, аморфный порошок, Вычислено, Х: С 62,3; Н 6,58;
50 N 7,03
С, Н 0
Найдено, Х: С 62,38; Н 6,77;И 6,95.
ЯМР (СЭССЮ ) д (ppm) 1, 16 (ЗН, триплет ); 1, 6-1, 9 (4Н, мультиплет );
55 2,3 (6H, синглет); 2,6-2,9 (4Н,мультиплет); 3,94 (ЗН, синглет); 3,84,2 (6Н, мультиплет); 5,28 (1Н, синглет
Пример 11. Днметиловый эфир
50
9 )3424
4-(?- (1О-(2-гидрокси-3-Аеноксилропил= амино) децилокси)-5-HHTpoABHHJIJ 2,6диметил-l,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.
Вычислено, %: С 64,75; Н 7,4, N 6,29
С 96НФ9ИЗО9 йдено % C 64
ЯИР (С?3С14) 6 (@pm): 1,2-1,6 (16Н, мультиплет); 2,3 (6Н, синглет); 2,52,9 (4Н, мультиплет); 3,56 (6H, син. глет); 3,96-4,1 (4Н, мультиплет);
5,34 (1Н, синглет), П ри м е р 12. Диметиловый эфир 4-(2- (5-(2-гидрокси-3-Аеноксипропилами- 15 но)пентило cH)-5-нитpoheHHJI)-2,6-диме" тил-l,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморАный порошок, Вычислено, %: С 62,3; Н 6,58;
N 7,03, 20
С „Н„11,О, Найдено, %: С 62,43; Н 6,87;Е 7,th
ЯМР (СРС1) Р (ррп): 1,4-1,6 (бН, мУльтиплет)3 2,3 (6Н, синглет);
2,6-2,9 (4Н, мультиплет); 3,56 (6Н, синглет); 3,9-4,2 (4Н, мультиплет);
5 3 (1Н, синглет).
Пример !3. Диметиловый эфир
4-(2-(6-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)гексилокси)-5-нитрофенил)-2,6- З0 диметил-1,4-дигидропиридин-3,5 дикарбоновой кислоты. аморфный порошок.
Вычислено, Х: С 62,83; Н 6,76N 6,87
С Н4.N О9
Найдено, %: 0 62,58 Н 6,83; N 6,88, ЯИР (СВС1 ) Ы (ррш): 1, 4-1,6 (8Н, 35 мультиплет); 2,3 (6Н, синглет); 2,62,9 (4H, мультиплет); 3,6 (6Н, синглет); 3,9-4,1 (4Н, мультиплет);
5,32 (1Н, синглет) °
H p и м е р 14. В 30 мл N N-диметилформамида растворяют 2 г диметилового эфира 4-(2-(2-аминоэтокси)-5нитрофенил) -?,б-диметил-1,4-дигидроIIHpHpHH 3 5 дикаpбoновой KHcJIQTM H
0,6 г окиси стирола, после чего полученний раствор оставляют на 2 дня при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (95:5 об./об.). Сырые кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата с получением 500 мг 4-(2-(2-(Pгидроксифенилэтиламино)этокси-5-нитрофенил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде
13 10 ее диметилового эфира, т.пл. 135137 С.
Вычислено, Х: С 61,71; Н 5,95;
N 8
С >7Н9, ! ОЙ
Найдено, %: 0 61,88; Н 5,84;
N 7,94
ЯМР (DMCO- dg) Р (@pm): 1,34 (ЗН, синглет); 3,58 (ЗН, синглет); 4,2 (2Н, триплет); 4,82 (1Н, триплет);
5,36 (1Н, синглет).
Пример 15. В 1300 мл метанола растворяют 13 r диметилового rhHра 4-(2-(4-аминобутокси)-5-нитроАеHHJI)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты и 4,5 г глицидилфенилового эфира, после чего полученный раствор кипятят 16 ч.
Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением, в качестве элюента смеси хлороформметанол (96:4 об./об.). Сырые кристаллы перекристаллизовывают иэ этанола с получением 9 г диметилового эфира 4-(2-(4-(2-гидрокси-3-Аеноксипропиламино)-бутокси) -5-нитроАенил—
2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т,пл. 131133 С.
Вычислено, %: С 61,74; Н 6,39;
N 7,2
С <>Н 9 ИзО 9
Найдено, Х: С 61,61; Н 6,49;
N 7,21
ЯИР (С13С1 ) P (ррш): 1,6-2 (4Н, мультиплет); 2,28,(6Н, синглет);
2,7-2,9 (4Н, мультиплет); 3,56 (6Н, синглет); 3,9-4,2 (5Н, мультиплет);
5,3 (1Н, синглет); 6,6-7,1 (3Н, мультиплет); 7,1-7,4 (ЗН, мультиплет);
7,9-8,2 (2Н, мультиплет), Полученный продукт обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода с получением его хлоргидрата, который перекристаллизовывают иэ этанола с получением хлоргидрата диметилового эфира 4-j2-(4-(2-гидрокси3-феноксипропиламино)бутокси)-5нитрофенил)-2,б-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл, 117-120 С, Вычислено, %.: С 56,47; Н 6,32;
N 6,59; Cl 5,56
С Н, И30, НС1 Н,О
Найдено, Х: С 56,68; Н 6,38;
N 6,32; С1 5,53
Найдено, %: С 58; Н 6,31;
N 6,71
Пример 17. По методике примера 16, используя (R)-глицидилфениловый,.эфир, получен (Б)-(+)-диметиловый эфир 4-12-(4-(2-гидрокси-3- 35 феноксипропиламино)бутокси)-5-нитро-. фенил)-2,б-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл.
144-146 С. оi(D 2,2 (C=l 07, MeOH)
Вычислено, %: С 61,74; Н 6,39;
N 7,2
Ceo Нм N 0>
Найдено, Ж:. С 61,58; Н 6,56;
И 7,17, Полученный на вьппеописанной ста- 45 дии продукт обрабатывают этанольным раствором хлористоводородной кислоты с получением соответствующей хлористоводородной соли, которую перекристаллизовывают из этанола с получени- 50 ем чистого хлоргидрата (R)-(+)-диметилового эфира 4-(2-(4-(2-гидрокси3-феноксипропиламино)бутокси) -5-нич рофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл.
191-!93 С.
Вычислено, Х: С 58,11; Н 6,18;
N 6,75
С )ОН -, И 09 НС1
13424
Пример 16. По методике примера 15, используя (S)-глицидилфениловый эфир, получен ($)-(-)-диметиловый эфир 4-С2- (4-(2-гидрокси-3феноксилпропиламино)-бутокси)-5-нит5 рофенил)-2,6-диметил-1,4-дигицропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 144-146 C,/ / 4 2,1 (С=1,08, MeOH).
Вычислено, %: С 61,74; Н 6,39;
N 7,2
С <> Н ИьО
Найдено, %.: С 61,57; Н 6,55; .N 7,21
Продукт, полученный на предыдущей стадии, обрабатывают этанольным раствором хлористоговодорода с образованием
его хлористоводородной соли, которую .перекристаллизовывают из этанола с получением хлоргидрата ($)-(-)-диметилового эфира 4-(2-(4-(2-гидрокси2-феноксипропиламино)бутокси -5-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-. дикарбоновой кислоты, т.пл.
187-189 С.(k/ -12,5 (C=l 04 MeOH).
Вычислено, %: С 58,11; Н 6,18;
N 6,78
С зоНзт NaО НС1
12
Найдено, %: C 58,04; Н 6,29;
N 6,67
j24 +12 1О (C=l 01 MeOH)
Пример 18. В 500 мл метанола растворяют 5,2 r диэтилового эфира
4-(2-(4-аминобутокси)-5-нитрофенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты и 1,7 г глицидилфенилового эфира. После чего полученный раствор кипятят 16 ч. Затем при пониженном давлении отгоняют растворитель, а остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элю" ента смеси хлороформ-метанол (95:
:5 об./об.). Сырые кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 2,2 г диэтилового эфира 4-(24-(2 гидрокси-3-феноксипропиламино) бутокси)-5-нитрофенил -2,6-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т,пл. 141-143 С.
Вычислено, %: С 62 83; Н 6,76;
N 6,87
С „Н „1 1,0, Найдено, %: С 62,85; Н 6,86;
N 6,86
ЯИР (CDCl >) о (ррп ): 1,14 (6Н, триплет); 2-28 (6Н, синглет); 1,5-2 (4Н, мультиплет); 5,24 (1Н, синглет)., Пример ы 19-22. По методике примера. 18 получены нижеследующие соединения. г
Пример 19. Бис-циклопропилметиловый эфир 4-(2- (4-(2-гидрокси3-феноксипропиламино)бутокси1-5-нитрофенил1-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 148-151 С.
Вычислено, %: С 65,14; Н 5,83;
N 6,33
С „Н „,1 1,0, Найдено, %.: С 64,96; Н 6,94;
N 6,32
ЯМР (CDC1>) Р (ррах): 0-0,6 (8Н, мультиплет); 0,8-1,3 (2Н, мультиплет); 1,4-2 (4Н, мультиплет); 2,3 (6Н, мультиплет); 5,28 (1Н, синглет).
Пример 20. Дипропиловый эфир 4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси)-5-нитрофенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т.пл. 148151 С.
Вычислено, X: С 63,83; Н 7,09;
N 6,75
С„Н„11,0
Найдено, М: С 63,6; Н 7,01;
N 6,5
Пример 23. В 44 мл метанола растворяют 2,57 r диметилового эфира 4-(2-(4-аминобутокси)-5-метилсульфонилфенил) -2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (получение см. ссылочный пример 2) и 0,83 r глицидилфенилового эфира, после чего полученный раствор оставляют при комнатной температуре на
43 ч. Затем реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (95:
:5 об./об.). Сырые кристаллы перекристаллизовывают из водного этанола с получением 1,05 г диметилового эфира 4-(2- (4-(7-гидрокси-3-феноксипропиламино) бутокси);5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-l,4-дигидропиридин-),5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 145-146 С.
50
13 )3424
ЯМР (С13С1 ) 1 (@pm): 0,84 (6Н, триплет); 1,2-2 (8Н, мультиплет);
2,3 (6Н, синглет); 5,28 (IH, синглет).
Пример 21. Диметиловый эфир
4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси)-4-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикар,боновой кислоты, т.пл. 122-1?4 С. 10
Вычислено, %: С 60,8; Н 6,46;
N 7,09
C yo FI » N Op 0 ь 5Н<0
Найдено, %: С 60,71; Н 6,42;
N 7,04
ЯМP (CDC1 ) Р (yam): 1,6-2 (4Н, мультиплет); 2,3 (6Н, синглет);
3,58 (6Н, синглет); 5,32 (1Н, синглет), Пример 22. Диизопропиловый эфир 4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси1-5-нитрофенил12,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5карбоновой кислоты хлоргидрат, т.пл
212-213 С. 25
Вычислено, Х: С 60,39; Н 6,86 ;
17 6,21
С < Нс К Осу С1
Найдено, % С 60,19; Н 6,921
N 6,24
5MP (DMCO-dg) R (@pm) 0,9 (.6Q, дублет); 1,16 (6Н, дублет); 2,24 (6Н, синглет); 3,32 (6Н, синглет);
4,74 (2Н, мультиплет); 5,04 (1H, синглет).
13 14
Вычислено, Х: С 59,5; H 6,6;
N 4.48; Б 5,12
Найдено, Х: С 59,6; Н 6,63;
N 4,29; S 5,28
ЯМР (CDC1 )P (ррш): 2,28 (6Н, синглет); 2,98 (ЗН, синглет); 3,56 (6Н, синглет); 5,28 (1H, синглет).
Пример ы 24-37.
По методике примера 23 были получены нижеследующие соединения.
Пример 24. Диметиловый эфир
4-(5-хлор-2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси|фенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.
Вычислено, Х: С 62,88; Н 6,51;
N 4,89
С „Н „С11 1,0, Найдено, %: C 62,71; Н 6,43;
N 4,8
ЯМР (С13С1- ) Р (ррш): 1,5-1,9 (4Н, мультиплет); 2,28 (6Н, синглет);
3,6,(6H, синглет); 5,24 (1Н, синглет).
Пример 25. Диметиловый эфир
4-(?-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)этокси -5-метоксифенил|-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 141-143 С, Вычислено, %: С 64,43; Н 6,71;
N 5,18
С 9 З6 2 6
Найдейо, Х: С 64,09; Н 6,68;
N 5,8
ЯМР (С13С3 )Г (ррах): 2 23 (6Н, синглет); 3,56 (6Н, синглет)," 3,68 (3H, си глет); 5,78 (1H, синглет).
Пример 26, Диметиловый эфир
4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси1-5-метоксифенил)-?,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.
Вычислено, Х: С 64 46р Н 7 15
N .4,85
С и Н о ИтОВ 0,5Н О
Найдено, /: С 64,49; Н 7,27;
N 4,72
HNP (пиридин-й .) 5 (ррш): 2,51 (6Н, синглет); 3,65 (9Н, синглетоподобный); 5,85 (!Н, синглет).
Пример 27. Диметиловый эфир
4-(?-{4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино) бутокси1-5-метилфенил1-2, 6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.
Вычислено, Х: С 66,29; Н ?,36 ;.
N 4,99
С„Н,.и о, 0,5Н,о
1342413
45
Найдено, %: С 66,38 ; H 7,36;
N 4,95
ЯМР (CDC1 ) и (ррш): 2,21 (ЗН, синглет); 2,27 (6Н, синглет); 3,57 (6Н, синглет); 5,22 (IН, синглет);
6,17 (IН, синглет).
Пример 28. Хлоргидрат диметилового эфира 4-(?- 14-(2-гидрокси3-феноксипропиламино)бутокси -5-ме10 . тилтиофенил) -2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.
Вычислено, %: С 58,58;,.Н 6,76;
N 4,41; Сl 5,58; S 5,04
С q Н 4оN 0 НС1. 0,8Н О
Найдено, Х: С 58,6; Н 6,91;
И 4,25; Cl 5,79; S 5,24
ЯМР (CDC1>)й (ррш): 2,3 (6Н, син.глет); 2,39 (3H, синглет); 3,54 (6Н, синглет); 5,14 (1Н, синглет).
Пример 29. Диметиловый эфир
4-(5-хлор-2-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)этокси)фенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 184-186 С.
Вычислено, %: С 61,7; Н 6,1;
N 5,14
С. ВН С1И О
Найдено, Х: С 60,91; Н 6,23;
N 4 94
ЯМР (CDC1 >)й (ррш): 2,3 (6Н, синглет); 3,62 (6Н, синглет); 5,26 (IН, синглет).
П р и м е .р 30. Диметиловый эфир 4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси) -5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 83-86 С, Вычислено, %: С 61,07; Н 6,78;
N 4,59; S 5,26
С, H4 N OS 0,5HzO
Найдено, %: С 61,02; Н 6,89;
N 4,41; S 5,28
ЯМР (CDClg) F (ррш): 2,28 (бН, синглет); 2,65 (ЗН, синглет); 3,55 (6Н, синглет); 5,28 (IН, синглет).
Пример 31. Диметиловый эфир бц
4-(5-бром-2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси фенил) -2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл, 83-85 Ñ.
Вычислено, %: С 58,35; Н 6,04;
N 4,54; Вг 12,94, С„H„N
Найдено, Х: С 58 5; Н 6 28;
N 4,35; Вг 12,44
ЯМР (CDC1,) 8 (@pm): 2,27 (6H, синглет); 3,58 (бН, синглет); 5,21 (IН, синглет); 6,46 (IН, синглет).
Пример 32. Диметиловый эфир
4- j3,5-дихлор-2-(4-(2-гидрокси-3феноксипропиламино ) бутокси) фенил12,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т ° пл. 72-74 С.
Вычислено, Х: С 57,6; Н 6,12;
N 4,48; Cl 11,34
C H 3611201 Cl z
Найдено, Х: С 57,9; Н 6,35;
N 4,33; Cl 11,4?
ЯМР (CDC1>) 8 (ррш): 2,28 (6Н, синглет); 3,62 (6Н, синглет); 5,22 (IH, синглет); 6,07 (IН, синглет).
Пример 33. Диметиловый эфир
4-(3„5-дибром-2-(4-(2-гидрокси-3феноксипропиламино)бутокси)фенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.
Вычислено, %: С 51,61; Н 5,23;
Б 4,01; Br 22,89
Найдено, Х: С 51,38; Н 5,36;
N 3,91; Br 23,21
ЯМР (CDC1 ) 8 (ррш): 2,28 (6Н, синглет); 3,64 (6Н, синглет); 5,26 (IН, синглет); 6,12 (IН, синглет).
Пример 34. Диметиловый эфир
4- 2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси1фенил1-2,б-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 129-130 С.
Вычислено, Х: С 66,9; Н 7,11;
N 5,2
С„,Н„Б,О, Найдено, Х: С 66 7; Н 7 34;
N 5,04
ЯМР (CDC1> ) P (ррш): 1,5-1;9 (4Н, мультиплет); 2,28 (6Н, синглет);
3,56 (6Н, синглет); 5,2 (IН, синглет).
Пример 35. Хлоргидрат диметилового эфира 4-(3-(7. †(2-гидрокси-3феноксипропиламино ) этокси)фенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 136-139 С.
Вычислено, Х: С 61,48; Н 6,45;
N 5,12
С Н И 0 .НС1
Найдено, Х: С 61,27; Н 6,44;
N 5,09
ЯМР (CDC1 ) F (ррш): 2,28 (6Н, синглет); 3,6 (6Н, синглет); 5,24 (1H, синглет).
Пример 36. Диметиловый эфир
4-(3-Ã4-(2-гидрокси-3-феноксипропил17
13424 амина)бутокс фенил)-2,6-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, .т.пл. 106-107,5 С, Вычислено, %: С 65,8; Н 7,18;
N 5,12
Найдено, %: С 65,72; Н 7,32;
N 4,97
ЯМР (СЭГ1 q) | (cpm): 2,31 (6Н синглет); 3,65 (hH, синглет); 5 1Н, синглет); 6,04 (1Н, синглет).
Пример 37. Диметиловый эфир
4- |4-(4-(2-гидрокеи-3-феноксипропиламино) бутокси) фенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновои ки15 слоты, т.пл. 83-85 С.
Вычислено, %: С 66,9; Н 7,11;
N 5,2
С .Нзц zO
Найдено, Х: С 66,64; Н 7,2;
N 5,08
ЯМР (CDCl )Е (рртп): 2 31 (6Н, синглет); 3,64 (6Н, синглет); 4,95 (1Н, синглет); 5,78 (1Н, синглет).
Пример 38. В 200 мл метанола
25 растворяют ? г диметилового эфира
4- ?.-(4-аминобутокси)-5-нитрофенил12,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты и 0,84 r глицидил-(4-метоксифенилового)эфира, полученный раствор кипятят 3 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве 35 элюента смеси хлороформ-метанол (95:5 об./об,). Сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанола с этиловым эфиром с получением
0,85 г диметилового эфира 4-1 2-j4- 40
2-гидрокси-3-(и-метоксифенокси)пропиламино) бутокси -5-нитрофенил -2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 154-155 С
Вычислено, %: С 60,68; Н 6,41; 45
N 6,85
С Нз ИзОю
Найдено, Х: С 60,57; Н 6,49;
N 6,75
ЯМР (CDClq) Р (рртп): 2,28 (6Н, 50 синглет); 3,56 (6Н, синглет); 3,76 (ЗН, синглет); 5,3 (1Н, синглет). I p и м е р ы 39-45. По методике примера 38 получают нижеследующие соединения. 55
Пример 39. Хлоргидрат диметилового эфира 4-(2-(4-13-(о-хлорфенокси)-2-гидрокси1 IpoIIHsIRMHHojбутокcu)-5-нитрофенил-2,6-диметил-1,413 !8 дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморЬный порошок.
Вычислено, Х: С 57,88; Н 5.,99;
N 6,75
CSQH3&ClN 0 НС1
Найдено, Х: С 58,13; Н 5,87;
N 6,69
ЯМР (DMCO-6„) и (ррш): 1,4-1,8 (4Н, мультиплет); 2,32 (6Н, синглет};
3,64 (6Н, синглет); 5,26 (1Н, синглет).
Пример 40. Диметиловйй эфир
4-(?-(4-(3-(о-цианофенокси)-2-гидроксипропиламино) бутокси)-5-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 169-171 С, Вычислено, Х: С 61,18; Н 5,96;
N 9,21
С 1 НмN40q
Найдено, Х: С 61,06; Н 5,91;
N 9,08
ЯМР (CDC1 g) F (ррш): 2,32 (6Н, синглет); 2,76 (2Н, триплет); 3,56 (6Н, синглет); 5,?4 (1Н, синглет).
Пример 41. Диметиловый эфир
4- j2- (4-(?-гидрокси-3-(1-нафтилокси )-пропиламино1бутокси1-5-нитрофенил|-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3 5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 180181 С.
Вычислено, Х: С 64,44; Н 6,2;
N 6,63
С Н И Оэ
Найдено, Х: С 64,17; Н 6,35;
N 6,46
ЯМР (CDC1 >) б (ррш): 2,26 (6Н, синглет); 3,34 (6Н, синглет); 5,3 (1Н, синглет).
Пример 42. Диметиловый эфир
4-(2- 4-(3-(п-ацетамидофенокси)-2гидроксипропиламино1 бутокси1-5-нитрофенил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты,т.пл.
175-176 С, Вычислено, %: С 59,99; Н 6,29;
N 8,74
С„Н,пИ,О„)
Найдено, %: С 59,98; Н 6,39;
N 8,64
ЯМР (CDCls+DMCO-ée) Р (ррш): 2,08 (ЗН, синглет); 2,28 (6Н, синглет);
3,54 (6Н, синглет); 5,28 (1H, син- глет).
Пример 43. Диметиловый эфир
4-$2- 4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)-2-бутинилокси -5-нитрофенил)2,6-диме ил-1,4-дигиДропиридин-3,519 13424 дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.
Вычислено, %: С 58,53; Н 6,06;
N 6,83
Найдено, %: С 58,73; Н 6,35;
-N 7,09
ЯМР (CDC1 )о (ppm): 2,3 (6Н, синглет); 3,6 (6Н, синглет); 4 (2Н
10 синглет); 5,3 (1Н, синглет) .
Пример 44. Хлоргидрат диметилового эфира 4-P-((Z)-4-(2-гидрокси3-феноксипропиламино)-2-бутенилокси)-5-нитрофенил)-2 6-диметил-1 4У У
15 дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т,пл. 17!-173 С.
Вычислено, %: С 58,3; Н 5,87;
N 6,8
С „Н., 1,0 Сl
Найдено, %: С 57,97; Н 5,95;
N 6,78
ЯМР (DNCO-d ) В (ppm): 2,24 (6Н, синглет); 3,46 (6Н, синглет); 5,24 (1Н, синглет).
Пример 45, Хлоргидрат диметилового эфира 4-(?-Г(Е)-4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино -2-бутенилокси) -5-нитрофенил-2,6-диметил-1,6-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 191-193 С.
Вычислено, 7.: С 58,3; Н 5,87;
N 6,8
C„Н„И,О,С1
Найдено, Е: С 58,05; Н 5,87;
N 6,88 35
ЯМР (CDClg) 3 (ерш): 2 28 (6Н, синглет); 3,58 (6Н, синглет); 4,7 (2Н, дублет); 5,34 (1Н, синглет).
13 20
Вычислено, Е: С 63,35; Н 6,93;
N 6,72
С„Н, 1,0, Найдено, %: С 63,18; Н 6,78;
N 6,62
ЯМР (CDC1 ) E (ррш): 2,3 (ЗН, синглет); 5,3 (1H, синглет); 6,57 (1Н, синглет).
Фармакологическое действие предлагаемых соединений иллюстрируется следующими результатами испытаний, а также методами испытаний.
Методы испытаний.
Гемодинамическое действие.
Беспородных собак обоих полов подвергают анестезии с помощью пентабарбитала натрия (30 мг/кг в.в.).
Животных подвергают искусственному вентилированию окружающим воздухом.
Измеряют среднее артериальное давление крови (СКД), скорость сердцебиения (СС), давление в левом.желудочке (ДЛЖ), макс. d ДЛЯ/dt, среднее легочное артериальное давление крови (СЛАД), минутный объем сердца (МО) и скорость венозной крови (Вен.
СК). Испытуемые соединения вводят в виде инъекций в бедренную вену. Гемодинамическое действие испытуемых соединений сравнивают с действием
2+
xopomo известных Са — антагонистов.
В таблице (столбец 1) показано процентное изменение СКД и Вен. СК. от контрольных значений, вызванное внутривенной инъекцией испытуемого соединения.
Венечное сосудорасширяющее дейст вие.
Пример 46, В 46 мл метанола растворяют 4,62 диэтилового эфира
4-(2-(4-аминобутокси)-5-нитрофенил)2-этил-б-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты и 1,46 г глицидилфенилового эфира, после чего полученный раствор кипятят 15 ч.
Охлажденный реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (95:5 об./об.).
Сырые кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 1,22 г диэтилового эфира 2-этил-4-(2-(4-(2гидрокси-3-феноксипропиламино)-бутокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 159-159,5 C.
Беспородных собак подвергают анестезии и вентилированию так, как указано выше. Проводят трахотомию в четвертом межреберном пространстве. Вслед за внутривенной инъекцией гепраина (1000 ед/кг) кровь из отдаленного конца канулированной сонной артерии перекачивают с помощью серворегулируемого перисталтического насоса в круговую ветвь левой венечнои артерии при постоянном давле. нии пропускаемой крови 120 мм Hg контролируемом регулятором насоса.В цепь введен электромагнитный датчик потока для регистрации скорости кровяного потока s канулированной венечной артерии. Испытуемые соединения вводят непосредственно в резиновую трубочку, присоединенную рядом с канюлей венечной артерии. Венечное
0(CHg щ — A — (СН „,— NHCH2CH — В
R8 он
В100С С0ОВ2
R3 x Rh
aJIKHJI i
21 l 3424 сосудорасширяющее действие испытуемых соединений подсчитывают на основе дозы, необходимой для увеличения на !ООХ Вен. СК (ЕЛ„, пап), когда
5 максимальный ответ на введение папа-— верина при дозировке 300 мкг выражается как 100Х-ный ответ. В таблице (столбец ?) приведены (ED,, пап и продолжительность венечного сосудорас.10 ширяющего действия испытуемых соединений
Бета-адреноцепторное блокирующее действие.
Бета-адреноцепторное блокирующее действие испытуемых соединений определяют по методике Tachikawa u
Takenaka (Фармакологические испытания 1-(7-инденилокси)-3-изопропиламинопропан-2-ола гидрохлорида
20 (УВ-2-), Арс1ч. I vt pharmacoChrn, 202, 79-92, (1973) на мужских особях крыс Вистара. Предварительно крысам дают резерпин (8 мг/кг в.м.) за 18 ч до испытаний. Крыс подвергают анестезии с помощью пентабарбитала натрия (55 мг/кг в.м.), после чего подвергают двусторонней ваготомии в области шеи, Скорость сердцебиения измеряют кардиотахометром, 30 запускаемого одновременно с желудочковым компонентом ЗКГ (ввод 11), регистрируют сердцебиение на полиграфе. После получения контрольного отклика на внутривенное введение изопротеренола в дозе 0,1 мг/кг вводят внутривенными инъекциями испытуемое соединение в возрастающей дозировке с интервалом в 20 мин, Средняя доза, приводящая к 50Х-ной блокаде положительного хронотропного от- 4О клика на изопротеренол (ED, ), устаН где R, и R — одинаковые или различные и означают С,-С,— алкил или низший ялкил, который прерывается атомом кислорода, иль низший алкил, замещенный алициклической
С -С -группой; навливается на основании кривых дозировка-отклик, полученных отложением зависимости процента ингибирования от 1оц кумулятивной дозы испытуемого соединения (таблица, столбец 3).
В ряде опытов была также выявлена собственная активность по отношению к симпатической нервной системе (САС), Полученные результаты приведены в таблице (столбец 4), где знаком обозначно почти полное отсутствие увеличения скорости сердцебиения, знак "+" означает увеличение СС на
10-19 ударов/мин, знак "++" означает, что наблюдалось увеличение СС на
20-29 ударов/мин, знак "+++" означает, что наблюдалось увеличение
СС на более чем 30 ударов/мин.
Необходимая дозировка устанавливается в каждом случае особо, принимая во внимание такие факторы, как симптом, возраст, пол пациента.
Взрослому пациенту ежедневно внутри1венными инъекциями вводят в общей сложности 1-200 мг одной или несколькими, дозами, при этом хорошо известно, что много известных соединений, очень близких предлагаемым соединениям не проявляют какой-либо значительной токсичности.
Таким образом, как видно из данных таблицы, способ позволяет получить новые производные 1,4-дигидропиридина, обладающие комплексом ценных фармакологических свойств.
Ф о р м у л.а и з о б р е т е н и я
Способ получения производных
1,4-дигидропиридина общей формулы:
R u R — одинаковые или различэ ные и означают низший
R и К вЂ” одинаковые или различ5 6 ные и означают водород, нитрогруппу, галоид, низший алкйл, низшую
23!
3424
Q ООс C0OR g 3
Опыт (соединение) (2) (3) (4)
САС
Бетаблок. D5 î мг/кг мг/кг
В ° В °
СКД, Ж
ПродолжительВен.СК, Х
FD îî пап ность мин в.д. в.в.
15 0,13
0,1
0,3
-7
-17
21 75
-29 10 645
60< 0 31. +
-12 26 400 60< 0,73
0,3
-18 14 475 60
-33 96 228 60(2,58
0,70
12
0,3
1,0
1,0
-31 97 162 60< 0,39
1,0
0,3
-35 94 1 58
-13 20 285
6(k
3,53
3,11
23
-32 64 780
1,0
0,03
-33 62 245
-38 43 600
60 1,50
40 0,53
24
1,0
1,0
1,0 -28 70 555
0,27.
34
0,3
1,0
0,3
-18 3 175
-13 8 515
-30 90 51
60а
60с
0 ° 90
0 50
НТ
НТ0,063 алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, низший алкилсульфонил или низший алкилсульфинил;
R u R — одинаковые или различ5
7 ные и означают водород, галоид, циан, низшую алкоксигруппу или низшую алканоиламиногруппу, или R, и R вместе с соседним фенилом образуют нафтил;
А — простая связь, виниле* (-СН=СН-) или этинилен (-C C-);
 — простая связь или группа -СН О-;
m.u n — одинаковые или различные и каждый равен 0 или 1-5, Diltiazevi
Propranolol - НТ
НТ вЂ” не испытывались
13 24 отлич аюmèéся тем, что соединение общей формулы
I 5
0-(CHg — А — (CHg) 1,— НН подвергают взаимодействию с соеди-. нением общей формулы
