Способ получения д-гомостероидов

 

О П И С А Н И Е 517263

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flAlEH1Y (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 J 61/00//

A 61 К 31/56 (22) Заявлено 27.0374 (21) 1901008/

/20 0 889 0 /2 3-4 (23) Приоритет 270373 (32) 29.03. 72 (31) 4666/72 (ЗЗ) Швейцари я

Государственный комитет, СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 1505.79- Бюллетень № 18

Дата опубликования описания 1505.79 (53) УЙК647.689 ° .6.07 (088.8) Иностранцы индор Фюрст, Лес Алиг И Марсель Моллер (Швейцари я ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Ф. Гоффманн Ля Рош и Ко (Швейцари я) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-ГОМОСТЕРОИДОВ,Сн,он со

-- Он

CM Rи

4 аа

1

Изобретение относится к способу получения новых ацильных производных

17а- или 21-окси D-гомостероидов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции ацилирования спиртов с помощью соответствующего ацилирующего агента (1).

Предлагается способ получения D= гомостероидов общей формулы где R -водород, фтор, хлор или ме6 тил;

В .с,-водород, фтор, хлор или бром1

R u R — независимо друг от

2 д1зуга окси или ацилоксигруппа, причем по меньщей мере один из остатков R "и R ацилоксигруппа, или их

1,2-дегидропроизводные, (заключающийся в том, что в D-гомостероиде общей формулы: где R u R имеют указанные значения, (или в его 1,2-дегидропроизводном, подвергают ацилированию 17а- илн 21оксигруппу.

20 Ацилирование 17а- и 21-окси-групп проводят обработкой. обычными ацилирующими реагентами, такими как хлорангидрид, ангидрид, в присутствии связывающего кислоту средства, например

25 пиридина.

Вводимая в D-гомостербиды ацильная группа представляет собой остаток алифатической, аралифатической и других кислот, содержащих предпочти30 тельно до 12 атомов углерода, например муравьиной, капроновой, бензойной.

П р н м е р 1. 500 мг D-гомогидрокортизона перемешивают в течение суток в 2 мл пиридина и 2 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь выливают в ледяную разбавленную соляную кислот и экстрагируют метиленхлоридом, экстракты промывают водой, высушивают к упаривают. Получают чистый ацетат, D-гомо-21-ацетокси-17р, 17

213оС ((.) =+ 145 (С 0,104,в диоксане) .

Пример 2. К 200 мг 0-гомогидрокортизона в 4 мл пиридина прибавляют 0,3 мл бензоилхлорида и пе- )5 ремешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Потом прибавляют 4 мл воды и перемешивают дальше в течение

10 мин, Реакционную смесь наливают в разбавленный раствор карбоната натрия и экстрагируют трижды метилен20 хлоридом. Растворы метиленхлорида промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным раствором поваренной соли, сушат и выпаривают. После опрыскивания эФиром полученное масло кристаллизуется, полученные кристаллы перекристаллизовывают из ацетон-гексана. Получают 142 мг D-гомокортизонбензоата с т.пл. 207-209 C

fd) = +160 (с 0,1, в диоксане) уфспектр: Я з = 26850.

Пример 3. 3 г D-гомопрадни- золона перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре в 40 мл пиридина и 40 мл ангидрида масляной кисло- 35 ты..Потом прибавляют 20 мл воды и перемешивают дальше в течение 3 ч.

Реакционную смесь выливают в разбавленный раствор карбоната натрия и экстрагируют трижды уксусным эфиром. 40

Растворы уксусного эфира промывают разбавленной соляной кислотой и концентрированным раствором поваренной соли, сушат и выпаривают. Полученный

Р-гомопреднизолон-бутират кристаллизуют из сложного уксусного эфир-геп45 тана. Получают 1,72 r ïðîäóêòà с т.пл.

244-246 С (с()1 = +111 (С 1, в диоксане) УФ-спектр: Е . 14380., Пример4а)Смесьиз1,3г50

11, 17 21-триокси-D-гомопрегн-4-ен-3,20-диона, 3 мл диметилформамида, 3 мл этилортобутирата и 12 мг и-толуолсульфоновой кислоты нагревают в течение 90 мин до 110 С. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в высоком вакууме,и остаток хроматографируют на 90 г силикагеля При помощи гексан-эфира элюируют 430 мг чистого по тонкослойной хроматограмме аморфного 11р, 17с, 21-триокси60

-D-гомопрегн-4-ен-3, 20-дион-17с(, 21-этил-ортобутирата. fg) = + 86 (e, 0,1, в диоксане) .

27 б) Смесь из 333 мг 11, 17А, 21-триокси-D-гомопрегн-4-ен-3,20-дион- 65

517263 4

4 ммл м пола и 0,8 мл 2 н.раствора щавелевой кислоты нагревают в течение 10 мин а до 50 С. К реакционному раствору прибавляют ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт промывают до нейтральной реакции раствором Na>CO и водой су3

I шат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из эфир-гексана. Получают 240 мг чистого 17с(.-бутирокси-ll p-21-диокси-0-гомопрегн-4-,ен-3,20-диона с т.пл.

80-82 С, (Ф) = 1 + 27

Пример 5. Раствор 100 мг

17с(,-бутирокси-ll p 21-диокси-D-гомопрегн-4-ен-3,20-диона в 1 мл пиридина и 1 мл ацетангидрида выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре.Растворитель выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из ацетон-гексана. Получают 72 мг чистого 21-ацетокси-174.-бутирокси-11)Ъ-окси-D-гомопрегн-4-ен-3,20-диона, т.пл. 105-108 C fo(.) 25 =

Пример 6. а) Смесь 1,0 г llJS, 17с(., 21-триокси-D-гомопрегна-1,4-диен-3,20-диона, 2 мл диметилформамида, 3 мл сложного триэтилового эфира ортопропионовой кислоты и 8 мг п-толуолсульфоновой кислоты нагревают в течение 1,5 ч до 110 С ° Реакционный раствор потом выпаривают в высоком вакууме досуха и остаток хроматографируют на 80 г силикагеля. Получают

550 мг чистого аморфного 11 3, 17 (, 21-триокси-0-гомопрегна-1,4-диен-3,20-дион-этилортопропионата fd)>> =+60

D б) К раствору 400 мг 11), 17d., 21-триокси-D-гомопрегна-1,4-диен-3,20-дион-этил-ортопропионата в 4 мл метанола прибавляют 0,8 мл раствора

2 н . щавелевой кислоты и нагревают в течение 10 мин до 50 С. Реакционный раствор выпаривают в вакууме досуха, прибавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт промывают раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и .вЫпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля. Однородные по тонкослойной хроматограмме. фракции объединяют и получают

266 мг чистого аморфного 17@.-пропи.онокси-ll)Ь, 21-диокси-D-гомопрегна-1,4-диен-3,20-диона, (оЦ =. -9 ), °

l1 р и м е р 7. Раствор 100 мг .1 7 (;-пропионокси-11 р, 21-диокси-D-гомопрегна-l, 4-диен-3, 20-диона, 1 мл пиридина и 1 мл ангидрида уксусной> кислоты выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя в вакууме перекристаллизовывают остаток из ацетон-гексана. Получают 70 мг чистого

21-ацетокси-11(З-окси-17 (.-пропионокси-D-гомопрегна-1,4-диен 3,20-диона с т.пл. 130-132 С 4К) = [phone]

eHtOK

С0

-- OK

Формула изобретения

Rt1

СО

17а

Составитель B.nàñróõoâà

Редактор Л.Письман Техред И.Асталощ Корректор Г.Назарова

Заказ 2766/68 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, _#_-35, Раушская наб,,д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4

Пример 8. Аналогично примеру

1 из 9А-фтор-D-гомогндрокортизона получают 9А-фтор-D-гомогидрокортизон-21 ацетат т.пл. 242-244 С.

Пример 9.Аналогично примеру

1 из 9а1фторт0-гомопреднизолона получают 9< ;фтор-D-гомопреднизолон-21 ацетат, т.пл. 240-250 С.

Пример 10. Аналогично примеру 1 из 6d.-фтор-D-гбмогидрокортизона получают 6+-фтор-D-гомогидрокортизон-21-ацетат т.пл, 137-139 С.

1. Способ получения D-гомостероидов общей формулы I б где R .- водород, фтор, хлор или метил;

ЦЗ вЂ” водород, фтор, хлор или бром;

В и R " — независимо друг от

17а друга окси- или ацилоксигруппа,причем по меньщей мере один из остатков R" с или R—

6 ацилоксигруппа или их

1,2-дегидропроизводные, о т л и ч а в шийся тем, что в

0-гомостероиде общей формулы II где R u R имеют указанные значения, 6

15 илн в его 1,2-дегидропроизводном, подвергают ацилированию 17й-или 21.оксигруппу с последующим выделением ,целевого продукта.

2. Способ по и. 1 о т л и ч а ю— шийся тем, что ацилирование осуществляют с помощью обычного ацилирующего агента, такого как ангидрид, хлорангидрид кислоты.

3. Способ по и. 2, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии такого связывающего кислоту средства, как пиридин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

S0 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М,, 1968, с. 350.