Способ получения антибиотиков

 

ива®н1 . : л -.;, с к:. ..

«зиолио -ек МЕА

О П И © А Н И Е 00528883

ИЗОБ ЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25.08.67 (21) 1182698!13 (23) Приоритет (32) 05.09.66 (31) 58224/66 (ЗЗ) Япония

Опубликовано 15.09.76. Бюллетень ¹ 34 (51) М. Кл. С 12 D 9 00

Государственный камитв

Саввта Министров СССР иа делам изобретений и аткрытий (53) УДК 615.779.9 (088.8) Дата опубликования описания 21.07.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хата Тойю, Мацумае Акихиро, Омура Сатоси, Абе Ионносуке и Ватанабе Тецуо (Япония) Иностранная фирма

«Тойо Джозо Кабусики Кайша, Китазато Институт» (Япония) ;71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ

Сн.

N Сн

0Н Н о О-Н, з н н н

Снз где Ri — группа — С вЂ” СНз нлп Н; (0

Изобретение относится к области медицины, в частности к производству антибиотиков.

Способ получения антибиотиков Аз — Ае группы лейкомицина в патентной и специальной литературе не описан.

1 г — группа — С вЂ” Cg — Сн "Нз (СН

О з Р

4 — С вЂ” СН,— CH,— С̈́— С вЂ” СН,— СН„

П

0 0

Предложен способ получения новых антибиотиков Аз — A9 группы лейкомицина, имеющих общую формулу — С вЂ” СН„

1!

0 исключая комбинации, когда R — Н и R не

10 являются группой ,СН, — С вЂ” СН,— CH

СН,, 0

15 в котором в качестве продуцента используют штамм Stt eptomyces Kitasatoensis NRRL 2486

528883

Штамм получен в Северном исслсдоьатсльс! о I отделе Министерства земледелия CIIIA, Приорпя, Штат Иллинойс, США и хранится в коллекции микроорганизмов под номером

> Г Я1 2486.

Ос((овные харак I ei) Ii »ie 3(р((з(гак(!»(тамма

Ыгер1оп)усев Kitasatoc()sis ХИ 1 2486.

Воздушный мицелий от серовато-белого до желтого или светло-коричневого, слабо развитый, тонкий, иногда пушистый IIJIH хлопьевидный. Иногда можно наблюдать спирально закрученные гифы.

Агар Чапека. Культура QT желтого jlo ?KeJI-!

0I3a 0-кОР ((ч((сВОГО ц(3СTa > I(i)01(((((a(0(II а 5((3 среду. Воздушный мицслий серовато-белый. ! :)ст()оримый пигмент ?(с.((0(3()т((((. лl аi) Кр(l((((скОГО. Коло((I((! ?и(. 1(o13а (0-(7слО-! 0 (((3ñ Га, ц 1(1 1) (! () и((од((5! !, I(1)oil(I I(aioT в аГ((Р, f)(I0T5(ii7"I L>li(((>((К((((((Р((Й.

130зду.lll(ûi ми((e Ièé тонкий, серовато-бслог 0 l 1>(".(a. 130 Врем)! ((пкуоац(!и ООр <133>IQT(. ((ушистыс образования, которые пре(3ращаются пз белых в рыжевато-коричневые и покрыл)ают всю поверхность.

1 астворпмый пигмент светло-желтый.

Иищевой агар. Колонии ограниченные коричневого цвета с приподнятым центром и складками от центра к краю. Воздушный мицелий отсутствует. Растворимый пигмент коричневого цвета.

Г((юкозный агар. Культура — от коричневой до темпо-коричневой, проникает в агар.

Воздушный мицелий очень слабый, серого или мышиного цвета. Растворимый пигмент коричневого цвета.

Крахмальный агар. Культура — от бесцветной до желтоватой или желтовато-коричневой, проникает в среду; центр колоний коричневого цвета, приподнят.

Воздушный мицелпй тонкий. В процессе культивирования быстро растет пушистый или хлопьевидный воздушный мицелий белого цвета, разрастаясь по всей поверхности среды и окрашивая ее в желтоватый цвет.

Растворимый пигмент отсутствует или образуется в незначительном количестве.

Агар с тирозином, Культура — от. коричневой до темно-коричневой, проникает в среду.

Воздушный мицелий серовато-белого цвета, тонкий, со временем пушистый. Реакция на тирозиназу положительная. Иногда реакция на тирозиназу бывает отрицательной для некоторых штаммов, что обусловливает слабожелтую окраску среды. В других случаях— обильное образование серовато-черного пигмента.

Картофельная пробка. Культура желтоватокоричневая и морщинистая.

Воздушный мицелий отсутствует или тонкий, белого цвета, иногда пушистый и желтоватокоричневый. Цвет пробки неизменный илн светло-коричневый, иногда черный.

Морковная пробка. Культура — от коричневой до темно-коричневой. Воздуишый мицслий

10 !

5 0

65 отсутст(3ует или бледно-серый. Цвет пробки неизменный.

Среда с желатиной. При посеве уколом культура слабо развитая, темно-коричневого

Il,t3(т;!. I aç?I(II:+:ålllle 3((.длен((()е, полное. молоко. Коагуляция слабая или отрицательная. ГIептонизация положительная. Кольцо от желтого до коричневато-желтого или темнокоричневого цвета.

Яичная среда. Культура желтовато-коричневая. Воздушный мицелий тонкий, разбросанный, светло-желтый, со временем пушистый.

Среда фиолетового цвета.

Сыворотка. Культура коричневато-желтая.

13озду пшый мицелий отсутствует.

Кровь. Культура темно-коричневого цвета.

13оздушный мицслий отсутствует. Гемолиз Iioложитсльный.

Нитратное восстановление положительное.

Гидролиз крахмала положительный. Разложение целлюлозы отрицательное. Образование сероводорода положительное.

Огшсанная выше морфологическая характеристика Str. Kitasatoe(1sis соответствует четырем типам формы колоний: AIBICID.

Тип D имеет неправильную форму. Толщина колоний: тип А больше типа В, больше типа С.

Воздушный мицелий: отсутствует у типа А и С, слаборазвитый у типа В.

Цвет поверхности колоний: тип А — желтоватый блестящий, типы В и С вЂ” коричневый.

Диаметр колоний: типа В больше типа А, типа С вЂ” очень маленький. Складки, тип А— менее трех,  — более трех, С вЂ” отсутствуют.

Способ получения комплекса антибиотиков осуществляют следующим образом.

Культуру Streptomyces Kitasatoensis ХКЯ1

2486 выращивают в глубинных условиях в ферментационном аэробном процессе на питательной среде, содержащей источники углерода, азота, минеральные соли и микроэлементы.

В качестве источника углерода могут быть использованы лактоза, мальтоза, декстрин, меласса, крахмал, глюкоза, кукурузная патока, сахар, глицерин, жирные кислоты — стеариновая, пальмитиновая, уксусная, пропионовая и т. д.

В качестве источника азота могут быть использованы жидкость при вымачивании кукурузы, дрожжи или дрожжевой экстракт, мясной сок, пептон, молоко, хлопковое масло, гидролизат казеина, аминокислоты, соевое масло и т. д., а также неорганический нитрат, соли аммония и т. д.

Из неорганических солей питательная среда может содержать калий, натрий, кальций в виде фосфатов, карбонатов, хлоридов и т. д., а также активаторы роста — соли бора, молибдена, меди, никеля, железа и т. д.

Ферментацию проводят при 25 — 35 С, рН среды 7,0 при постоянном перемешивании и аэрации. Для выделения и очистки антибиотического комплекса используют известные способы, например экстракцию растворителем, 528883 обработку адсорбентом, распределительную хроматографию, кристаллизацию из растворителя и т. д.

Полученный антибиотический комплекс обладает следующими свойствами.

Элементарный анализ, %: С 60,0; Н 8.80;

N 1,68. Мол. вес около 800.

Физические свойства

Порошок белого цвета, т. пл. 128 — 145 С.

Спектр поглощения УФ-лучей:

Хматакаа = 231нм Е "" = 353. макс. 1см

Оптическое вращение: (а) " — — — 53 (с = 1; хлороформ).

Растворим в низших спиртах, таких как метанол, этанол и т. д.; эфирах — этилацетате, бутилацетате; кетонах — ацетоне, метилизобутилкетоне; бензоле, хлороформе и т. п. Трудно растворим в воде и нерастворим в петролейном эфире.

Химические свойства

Новые антибиотические композиции дают следующие цветные реакции: отрицательные: реакция Адамкевича, реакция с биуретом, реакция Милона, реакция с ксантопротеином; положительные: реакция с антроном, реакция Шриванова, реакция Молиша и реакция с концентрированной серной кислотой.

Для выделения отдельных антибиотиков Аа, А4 А5 Аа, А7 А8 и Ао из указанного комплекса его дополнительно обрабатывают методом хроматографии с применением силикагеля, целлюлозного материала, активированной окиси алюминия и т. п. При дальнейшей обычной обработке системой растворителей можно выделить каждый из компонентов в виде призм белого цвета (Аа — Аа, Аа), кристаллического порошка белого цвета (Ay и Ag).

Анализ антибнотических соединений

Аз — C4>Hq,. радикалы

Молекулярный вес 835+ 15; т. пл. 120 — 121 C.

Оптическое вращение /а/ а = — 55,4 (с =

= 1, хлороформ).

Величина рК (50% — этанол) — 6,70.

Спектр поглощения УФ-лучей, нм: м"а" аа = 23 1 —.232, Е" — 351. макс. 1см

Кроме вышеуказанных цветных реакций для антибиотического комплекса, Аз — соединение дает отрицательные реакции Шиффа и

Эрлиха.

А4 — С4)НоуХО о, радикалы

R,— С вЂ” CH„R,— С вЂ” СН,— СН,— СН, !

0 0

Мол. вес 820+-15; т. пл. 120 †1 .С.

Оптическое вращение:

/а/"р =- — 50 (с = 1, хлороформ), Величина рК (50% этанол) — 6,71.

Спектр поглощенчя УФ-лучей. нм:

),мстак" = 231, Е " — 325. макс. 1см

Кроме вышеуказанных цветных рея кпий дает отрицательные реакции Шиффа и Эт.лиха.

A.= — С-. Ноо,МО;.; радикалы

R,— С вЂ” CH„R,— С вЂ” СН вЂ” CH — СН, 10 II и

О О

Мол. вес 780 4 10; т. пл. 120 — 123 С.

Оптическое вращение:

/а/" = — 52 (c = — 1. хлороформ).

Величина рК (50% этанол) — 6,69.

Спектр поглощения УФ-лучей, нм:

) „",.",," " 232, Е11, „— 370.

Дает отрпгательную реакпию Шиффа.

-<6 — С.aHa NOi-,, радикалы

R,— С вЂ” CH„R,— С вЂ” СН,— СН, II

О 0

Мол. вес 801 -10; т. пл. 135 — 137 С.

Оптическое вращение /а/"-" — — — 56 С (с = 1, хлороформ) .

Величина DK (50g/о этаноч) 6.72.

Спектр поглощения УФ-лучей, нм:

30 ) ",", " " 231, Е, „— 405.

Дает отрицательные реакции Шиффа, Эрлиха и Сакагух| и положительного реакцию е тетразолиумом.

А-,,— С. Н,-.ХОь.. радикалы Я вЂ” — Н, R. С вЂ” СН.— СН,. Мол. вее 770+15; т. пл.

111 †1 С.

Оптическое вращение /а/ - . — -65.3 (с =- l. хлороформ) .

Величина рК (50о о этанол) — 6,73, Спектр полгошенпя УФ-лучей, нм:

Л„ "„ „ с,"" 232, Е" — 415.

Дает те же реакции. что и соединение Ао.

Аа — С-,оНааNO,. радикалы R — С вЂ” СНа

Ро — С вЂ” СНа.

II

Мол. вес 790+10; т. пл. 147 — 149 С.

Оптическое вращение /а/ n — — — 58,3 (с =

= 1,8, хлороформ).

Величина рК (50 %этанол) — 6.75.

Спектр поглощения УФ-лх чей, нм:

55 „",",,.,"" 232, Е, м — 380.

Моч вес 7604-10

Оптическое вращение /а/"- n —— — 65,1 (с =-— — 1,3, хлороформ) .

65 Величина рК {50% этанол) — 6,75.

Бает те же реакции, что и соединение Ав.

An CgvHs NO)s, радикалы R — Н, Rg — С вЂ” CH3

60 ll

528883

Спектр поглощения УФ-лучей, нм:

Дает те же реакции, что и соединение Аб.

Антибиотики обладают большой продолжительностью действия и слабой токсичностью.

Пример 1. Водную питательную среду, содержащую, %: пентон 0,5; мясной экстракт

0,5; глюкоза 2; хлористый натрий 0,5; сухие дрожжи 0,3 и карбонат кальция 0,3, разбавляют водой до 100 мл, помещают в колбу Сакагукп емкостью 500 мл, устанавливают рН.=

=- 7, стерилизуют, засевают культурой Str.

I

20 л ферментационной среды, содержащей, % .. соевая мука 3, крахмал 2; глюкоза 1; хлористый натрий 0,5; сульфат аммония 0,3; сухие дрожжи 0,5, карбонат кальция 0,3; двухосновный фосфат калия 0,1 и мочевина 0,01, помещают в стерильную склянку емкостью 30 л и засевают в асептических условиях инокулятом.

Ферментацию осуществляют при 27 С в течение 50 ч прп перемешивании мешалкой (250 об/мин) н скорости аэрации 20 л/мин.

Затем культуральную жидкость асептически переносят в бродильный чан из нержавеющей стали емкостью 400 л и тщательно смешивают с 200 л бродильной среды того же состава.

Смесь дополнительно инкубируют при 27 С в течение 85ч при перемешивании (200об/мин) и аэрации стерильным воздухом (200л/мин).

В конце инкубационного периода культуральная жидкость содержит 1200 мкг/мл смеси антибиотиков Аз — А9 в пересчете па соответствующее количество обычного стандартного лейкомицина.

В 160 л фильтрата, полученного после удаления мпцелия центрифугированием, устанавливают рН = 9, экстрагируют дважды 50 л бутилацетата. Устанавливают рН =9 в бутилацетатной фазе добавлением разбавленной соляной кислоты (рН = 3), хорошо перемешивают н устанавливают рН = 8,5 в отделенной водяной фазе, а затем дважды экстрагируют 8 л бутилацетата. Бутилацетатную фазу экстрагируют 6 л разбавленной соляной кислоты (рН = 3,5). Водную фазу после установления рН = 9 дважды экстрагируют 6 л бензола. Бензольные экстракты объединяют и концентрируют под вакуумом. Получают 130 г смеси антибиотиков в виде порошкообразного свободного основания белого цвета. Активность 1150 мкг/мг.

Пример 2. Выделение соединения А>.

250 г порошкообразного продукта белого цвета (пример 1) растворяют в 1 мл бензола и раствор выливают через верхний конец в хроматографическую колонку диаметром 1 см и наполненную 10 г селикагеля в бе. золе. Затем колонку тщательно промывают бензолом и ппопускают через нее смесь бензола с ацетоном (5: 1) со скоростью 1/4 об./об. ч. Элюат собирают в большое число пробирок по

1 мл в каждую, пользуясь сборником фракций.

При исследовании состава содержимого каждой пробирки методом хроматографии в тонком слое было установлено, что пробирки

15 — 25 содержат значительные количества соединения А».

Содержимое указанных пробирок объединяют и в вакууме удаляют растворитель. Остаток растворяют в бензоле при 60 С и выдеркивают в течение 10 — 15 ч в камере, охлаждаемой льдом. Получают свободное основание в виде белых призм. Выход Аз 30 мг.

Пример 3. 4 r продукта, получаемого в примере 2, подвергают распределению по принципу противотока, применяя систему растворителя бензол — хлороформ — метанол—

1/15 моля лимонной кислоты (буфер) при рН = 4,4 (соотношение растворителей 20: 6:

: 20: 8), и помещают в 300 пробирок, каждая из которых содержит 10 мл обработанного растворителя. При исследовании содержимого пробирок методом хроматографии в тонком слое с спликагелем установлено, что пробирки

65 — 80 содержат значительные количества соединения Аз. Содержимое этих пробирок объединяют и обрабатывают, как указано выше.

Выход 350 мг Аз в виде порошка белого цвета.

Полученное соединение растворяют в 5 мл этилового эфира и по каплям при перемешивании выливают в 5 мл 2%-ного раствора вин ой кислоты в этиловом эфире.

Образовавшийся осадок соединения Аэ промывают этиловым эфиром и после выделения высушивают. Выход 400 мг.

Пример 4. Получение соединения Л».

Содержимое пробирок 28 — 35 после обработки его, как описано в примере 2, объединяют и удаляют растворитель путем перегонки под вакуумом. Оставшийся белый порошок растворяют в 1 мл бензола и выливают в хроматографическую колонку диаметром 6 мм, наполненную 5 r силикагеля, смешанного с требуемым количеством бензола. Затем колонку элюируют смесью бензола с ацетоном (4: 1). Из элюата удаляют растворитель путем перегонки и остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают свободное основание А в виде кристаллов в форме призм белого цвета.

Выход 20 мг.

Пример 5. Содержимое пробирок 95—

115, полученное, как описано в примере 3. объединяют и обрабатывают, как описано вы не. Получают соединение А» в виде порошка белого цвета. Выход 294 мг.

П р и мер 6. Получение соединения А».

Содержимое пробирок 45 — 68, полученное, как описано в примере 2, объединяют и обрабатывают методом хроматографии (элюируют смесью бензол: ацетон 4: 1).

Получают свободное основание соединения

А: в гиде пооошка белого цвета. Выход 35 мг.

Пример 7. Содепжимое пробирок 171—

195, полученное. как описано в примере 3, объединяют и обрабатывают, как ранее, Выход Лв 480 мг, 528883

Пример 8. Получение соединения As.

250 мг белого порошкообразного продукта, полученного по примеру 1, растворяют в 1 мл бензола и раствор выливают в хроматографическую колонку диаметром 1 см, наполненную

10 г силикагеля в бензоле. Затем колонку элюируют бензолом и пропускают через нее смесь бензола с ацетоном (4: 1) со скоростью

1/4 об./об. - ч. Элюат собирают в большое число пробирок в количестве 1 мл в каждой, пользуясь колектором фракций.

Содержимое пробирок 26 — 40 объединяют и удаляют растворитель перегонкой. Оставшийся порошок белого цвета растворяют в 1 мл беизола и выливают в верхний конец хроматографической колонки диаметром 6 мм, наполненной 5 г активированной окиси алюминия в смеси с необходимым количеством бензола.

Затем через колонку пропускают смесь бензола с этилацетатом (2: 3) на второй стадии хроматографирования. Элюат перегоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают продукт в виде белых призм. Выход соединения А в форме свободного основания 15 мг.

Пример 9. 35 мг белого порошка, полученного по примеру 1, растворяют в 70 мл бензола и раствор выливают в хроматографическую колонку диаметром 10 см, наполненную 900 г силпкагеля в бензоле. Колонку тщательно промывают бензолом, а затем через нее пропускают смесь бензола с ацетоном (4". 1) со скоростью 1/4 об./об. ° ч. Элюат собирают в пробирки по 20 мл в каждой. Содержимое пробирок 130 †1 объединяют и удаляют растворитель перегонкой под вакуумом.

Оставшийся порошок белого цвета растворяют в 20 мл бензола и выливают во вторую хроматографическую колонку диаметром 3 см, содержащую 100 г активированной окиси алюминия в смеси с требуемым количеством бензола. Затем через колонку пропускают смесь беизола с этилацетатом (2: 3). Элюат собирают, перегоняют под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из горячего бензола.

Получают чистый продукт в виде кристаллов б ел ого цвета. В ы ход А6 800 м г.

Пример 10. Получение соединения А-,.

250 мг белого порошка, полученного,по примеру 1, растворяют в 1 мл бензола, и раствор выливают в хроматографическую колонку диаметром 1 см, наполненную 10 г силпкагеля в бензоле. Затем колонку промывают бензолом и пропускают через нее смесь бензола с ацетоном (3: 1) со скоростью 1/4 об./об. ч. Элюат собирают в пробирки по 1 мл в каждую.

Содержимое пробирок 35 — 55 объединяют и иод вакуумом отгоняют растворитель. Полученный остаток в виде порошка белого цвета растворяют в небольшом количестве бензола и обрабатывают хроматографическим методом, как ранее. Получают соединение А7 в виде кристаллического порошка белого цвета. Выход 10 мг.

G0

Пример 11. Содержимое пробирок 220—

245, полученное по примеру 3, объединяют и обрабатывают. как описано выше. Получают

200 мг сырого порошка белого цвета. Этот продукт дополнительно хроматографируют, как в примере 10. Получают свободное основание соединения А7 в виде кристаллического порошка белого цвета. Выход 100 м г.

Пример 12. Получение соединения As.

Содержимое пробирок 30 — 40, полученное по примеру 10, объединяют и удаляют растворитель перегонкой под вакуумом. Полученный порошок белого цвета растворяют в небольшом количестве бензола и раствор обрабатывают путем повторного хроматографирования, как описано выше. Получают свободное основание соединения As в виде кристаллов белого цвета. Выход 5 мг.

Пример 13. 35 г белого порошка, полученного по примеру 1, растворяют в 70 мл бензола и раствор выливают в хроматографическую колонку диаметром 6 см, наполненную

700 г активированной окиси алюминия в бензоле. После промывки бснзолом через колонку пропускают смесь бензола с этилацетатом (1: 2) со скоростью 1/4 об./об.. ч. Элюат собирают в пробирки порциями по 20 мл. Содержимое каждой пробирки обрабатывают методом хроматографии в тонком слое. Установлено, что соединение А8 содержится в пробирках

13 — 40. Содержимое этих пробирок объединяют .! иерегоня1от под вакуумом. Остаток растворяют в 30 мл беизола, и раствор выливают и хроматографическую колонку диаметром

5 см, наполненную 375 мл смеси силикагеля в требуемом количестве бснзола. Затем колонк, элюируют смесью беизола и ацетона (3: 1) и содержимое пробирок 150 — 170 объединяют и высушивают под вакуумом. Полученный остаток перекристаллизовывают из горячего бензола. Получают соединение А в виде иглообпазиых кристаллов белого цвета. Выход

500 мг.

Пример 14. Получение соединения Ag.

Содержимое пробирок 60 — 70, полученное по примеру 10, объединяют и высушивают под вакуумом. Полученный порошок белого цвета растворяют в бензоле и обрабатывают повторно хроматографическим методом, как описано выше. Выделяют соединение As в виде кристаллического порошка белого цвета. Выход 20 мг.

Пример 15. 35 г порошка белого цвета, полученного по примеру 1, растворяют в 70 мл бензола. Раствор выливают в хроматографическую колонку диаметром 6 см, наполненную

700 г смеси актпвированной окиси алюминия с бензолом. Затем колонку промывают бензолом и пропускают через нее смесь бензола с этилацетатом (1: 2) со скоростью 1/4 об./об.. ч.

Элюат собирают в пробирки по 20 мл в каждой и содержимое каждой пробирки анализируют методом хроматографии в тонком слое, применяя активированную окись алюминия.

Установлено„что в ппобирках 60 — 80 содержится соединение А,. Содержимое этих дроби528883

С 11 .-, н М-СН, 0 H

1 н

Сно

Снр

Сч, Сн, 0 где Rl — С вЂ” СНз и Н, 11

0 что когда

Составитель Г. Смирнова

Тех ред 3, Тараненко Корректор Л. Брах нина

Редактор Т. Девятко

Заказ 1896/4 Изд. № 334 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35. Раун)сидя ндо., д. 4,:5

Тип))гp )ôè)), ilj). Сд)) ))Овд, > рок объединяют, высушивают под вакуумом и полученный остаток растворяют в 30 мл бензола. Раствор выливают в хроматографическую колонку диаметром 5 см, наполненную

350 г смеси силикагеля с бензолом. Колонку элюируют системой растворителей бензол, ацетон (3: 1), содержимое пробирок 150 — 170 объединяют и высушивают под вакуумом. По, 3

R2 С-СН2 CPz > С вЂ” Сна-) „hв СНз — С вЂ” СН,— СН, и — С вЂ” СН„при услов ии.

11 11

0 0 лученный порошок белого цвета перекристаллизовывают из горячего бензола. Получают соединение А9 в виде кристаллического порошка белого цвета. Выход 700 мг.

Формула изобретения

Способ получения антибиотиков группы лейкомицпна обшей формулы

Н Н

g Н С11 < г н о Сн, сн

10 R,- -H, Е z > >г )л е) ся-С-СН>-gН <

1о О т Л П Ч а Ю Ш И и С Я тЕМ, ЧтО КУЛЬТУРУ StrePtomyces Kitasatoensis МЯЯ1 2486 выращивают в водной питательной среде, содержащей источники углерода и азота, минеральные соли и микроэлементы с последуюшпм выделе20 нисм целевого продукта известными приемами.