Способ получения производных бензгидрил- -п- оксибензилпиперазина или их солей

 

СПИ

САНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советскин

Социалистических

Респубпин (11) 530644

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено31.05.73 (21) 1926942/04 (51) М. Кл.в

С 07 I} 295/12//

i//А 61 К 31/495 (23) Приоритет (32) 02.06.72

;Р 2226767.0 . 12.03.: 3 (31) Р 2312212 5 (ЗЗ) ФР1.

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений

-- н открытий (5З) УД1< 547.861.3..07 (088,8) (43) Опубликовано30.09.76 Бюллетень № 36 (45) Ката опубликования описания 21.02.77 (72) Авторы Иностранцы изобре т ения Томас Раабе, Йосеф Шольтхольт, Эккхард Шравен и Рольф:-эберхард Нитц (ФРГ) Иностранная фирма

"Кассела Фарбверке Майнкур АГ" (ФРГ) (71) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Ц-БКНЗГИДРИЛ- и - и ЛЗКСИБЕН ЗИЛПИПЕРАЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 !

l4 -бензгидрил - тч -бенэилпиперазин обшей формулы ll

CH — СН, OR где R — атом хлора, водорода, или их солей, заключающийся в том, что

Изобретение относится к способу получет ия новых. соединений — производных N

1 енэингидрил- N — п -- оксибензилпиперазиа или их солей, которые обладают биологи!. еской активностью, проявляют улучшенные 5 свойства по сравнению с их ближайшими ана1

Йогами (1) и могут найти, применение в ме-. дицине.

В органической химии известно получение . фенолов путем взаимодействия эфиров с га- логенводородными кислотами или кислотами

Льюиса при нагревании в органическом растворителе (2), Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получеI ния, новых производных N -бенэгидрил- Я— и -оксибензилпиперазина обшей формулы f в

CH- -СН Н я

СУ 1 где R имеет вышеуказанные значения, Я - отшепляемый углеводородный остаток, обрабатывают галогенводородной кислотой или к: слотой Льюиса в инертном оргао ническом растворителе при 60-140 С с пс(следующим выделением целевого продукта в е свободном виде или в !в виде его соли.

Предпочтительно проведение процессапря

80-110 С. При применении НВч процесс целесообразно проводить в кипящей уксусной кислоте, применяемой в качестве растворителя, При использовании хлорида а.юмиштя ,или бромнда алюминия исходные компоненты нагревают в бензоле или в другом нод-

530644

l ходящем растворителе с последующим разложением образовавшегося алюминиевого соI (единения. водой.

Прймер 1 .

8 r К -бенэгидрнд - Й вЂ” ll -метокси-.(6 бензиппипервэина нагревают в течение 1 чвс с обратным холодильником в смеси 35мп ледяной уксусной кислоты и 35 мп 48%ной бромистоводородной кислоты. Затем рвэ1 авляют водой и раствор доводят при помои 2 н. раствора едкого натра до рН 8. Лос-

he этого смесь несколько раз встряхивают.

Ь хлороформом. Иэ хпороформовой фазы получают после промывания водой, высушиввния. и концентрации в вакууме смолистый остаток,Р

KoTopbIA после растворения в простом диэтило-»

;вом эфире и введения хлористого водорода дает кристаллический гидрохпорид. Последний переводят при помощи водного содового раствора в основание. Таким образом полу чают после однократной перекристаллиэации

1 основании иэ толуола N -бензгидрил- И я -оксибензиппиперазин в виде бесцветных кристаллов с BblxogoM 69% от теории; т. пл. 175 С. При перекристаппизвции основания из диоксанв получают это соединение вместе с 1 моль кристаллического диоксана о в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 110 С. (l4 -бензгидрил- Ь} — n -оксибензилМ пиперазин растворяют в безводном простом диэтиловом эфире. Путем введения хлористого водорода выделяегся дигидрохпорид N

-бензгидрил- ((— II -оксибензилпиперази1 о на; т.пл. 225 С.

Вычислено, %: С 66,7; и 6,5; СГ 16,4.

С2 н я сЕ г нгО 1

Наидено, %: С 66,5; g 6,5; СЕ 16,1.

Пример 2. 8,8 г N -(и -хлор( бензгидрил)- Я вЂ” и -метоксибензиппиперазина нагревают в течение 2 час с обратным холодильником в смеси 35 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. Затем обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом попучвloT после перекристаллизации из толуола Й

-(11 -хлорбензгидрил)- N — 11 -оксибензилI пиперазин в виде бесцветных кристаллов с выходом 72% от теории; т.пп. 59 C:.

Для получения дигидрохлорида растворя- ® ют М -(П -хлорбензгидрил)- (ч — и -окI ( сибенэилпипераз(н в безводном простом диэтиловом эфире и вводят сухой хлористоводородный газ. Выпавший кристалпический гидрохлорид отсасывают и перекриствппиэов(1 ают один раз из безводного этанолв, Таким образом получают N -(п -хлор+ бензгндрип)- N — h -оксибензилпипераэин( дигипрохлорид в виде бесцветных кристаллов; т.пп. 230 C. 60

Вычислено, %: С 61,8; Н 5,8; Й 6,0;

С1 22,9.

" аа "лаев"

Найдено, %: p 61 8; I Н 5,8; (ч 6,1;

СК 22,6.

Пример 3. 8 г 1 -бензгидрипэ Ч - п -метоксибенэиппипераэина в 50мп бензолв(кипятят с 10 г безводного хлористо го алюминия в течение 6 час с обратнымхоподильником, потом смесь охпвждают, дово- дят до кислой реакции при помощи 50 мп

2 н. соляной кислоты и водную фазу выделяют. После этого доводят солянокислую вод- ную фазу до рН 9 при помощи 10%-ного раствора соды и трижды экстрагируют толуолом. Раствор топуола промывают дважды водой,,крнцентрируют и остаток перекриствппиэовывакаг из этанопа. Получают таким об разом (Ц -бенэгидрип- N — II -оксибензип1 пипераэин с 61%-ным выходом. Вместо 10г безводного хлористого алюминия можно также применять соответствующее количество (20 ") бромистого апюминйя.

N -(n -хпорбензгидрип ) - N — п -оксибенэилпипераэин можно перевести извест ным приемом при помощи серной кислоты в. о (сульфат; т.пл. 221 С (раэложение); при по мощи бромистоводоородной кислоты в дигидробромид; т.пл. 199 С (разложение).

Если прибавляют к раствору г(-бензгидрил- N — и -оксибензилпиперазина в без1 водном этаноле двойное мопярное количест- во 90%-ной фосфорной кислоты и затем разбавляют безводным простым диэтиловым эфиром, то выделяется слабо мазеобразный.оса док. Раствор над осадком декантируют и остаток несколько рвз перемешивают с безводным простым диэтиловым эфиром. Бесцветный кристаллический остаток отсасывают. Таким образом получают практически с коли1 чественным выходом 1(-бенэгидрий N—

-оксибензилпиперазиндифосфат; т.пп. от

125 С (медпенное разложение).

Аналогичным образом можно получить cdли других кислот. Таким образом, применяя о серную кислоту, получают сульфат; т.пл. 245 С (разложение ), применяя бромистый водород „ о i получают дигидробромид; т.пл. 195 С (разложение).

Получение исходного продукта .("(-бенэгидрил- N — TI -метоксибензилпипераэинв.

7,6 r N -бензгидрилпиперазина и 17 и -метоксибенэальдегидв растворяют в

f 50 мп безводного этанола, прибавляют

500 мг никеля Ренея и смесь гидрируют в о течение 36 час при 35 С и 50 втм водоро да. Затем отсасывают от никеля и через ильтрат пропускают хлористоводородный га=-(. идрохлорид отсасывают, перемешивают с вОд5306 дым раствором бикарбоната натрии, раствоуяют в хлороформе и хлороформовую фазу концентрируют. Остаток перегоняют. Таким

Образом получают g -бензгидрил- И вЂ” и

1 метоксибензилпиперазин с выходом 757; т. кип. 227-235 С (1 мм рт.ст.); т.пл. 116 С.

Аналогичным образом получают путем аимодействия h -хлорбензгидрилпиперази)на с h -метоксибензальдегидом в присутст Я вии никеля Ренея и водорода г(-(й -хлор 1

J бензгидрил } - Й вЂ” h -метоксибензилпиперазин; выход 81%; т. кнп. 247-252 С (2 мм рт.ст. ) .

Формула изобретения ф

Способ получения производных N -бенз I гидрил- И вЂ” h -оксибензилпиперазина общейф) формулы 1 где К вЂ” атом водорода, хлора, или их солей, отличающийся

44

I ! ем, что И -бензгидрнл- Й -бензилпипера зин общей формулы П з

СЯ вЂ” -СН . ®1 где Я имеет вышеуказанные значения;

Я 1, — отщепляемый углеводородный ос таток, обрабатывают галогенводородной кислотой или кислотой Льюиса в инертном органичесо ком растворителе при 60-140 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и И с я тем, что процесс проводят при темпера1 о туре 80-1 10 С.

1Приоритеты по признакам:

02.06.72 при R — атом водорода;

:12.03.73 при R — атом хлора.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. ПатентСША N. 2709169, кл.260268, 1 975 °

2. Вейганд-Хнльгетаг, Методы эксперимента в органической химии. Химия,М.,1968, с. 361, Составитель Т. Архипова

Редактор Л. Герасимова Техред И. Ковач Корректор В. Куприянов

Заказ 5265/679 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4