Способ получения соединений эритромициламина
Союз Советских
Социалистических
Республик
540573 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено . 27.07.72 (21) 1627129/1815478/04 (23) Приоритет 25.02.71 (32) 13.04.70 (31) 15727/70 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25.12.76, Бюллетень № 47 (45) Дата опубликовании описания 2З.08.77 (51) M. Кл . С 07 Н 17/08
Государственный комитет
Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547,02 (088.8) Иностранец
Эрик Вилдсмит (Великобритания) (72) Автор изобретения
1 Ф
Иностранная фирма
"Лнлли Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ЭРИТРОМИЦИЛАМИНА
ОН Н3 (1 5
ОК4 НЗ
СНЗСН
ОН НЗ оа, ок„
© 3
Предлагается улучшенный способ получе ния соединений эритромициламина — антибиотиков, имеющих важное значение.
Известен способ получения соединений эритромициламина путем каталитического восстановлении, гидразона эритромицина или эритромициноксима с использованием окиси платины в качестве катализатора. Данный способ требует либо высоких давлений водорода, либо продолжительной реакции и использования очень больших отношений катализатора к его носителю.
С целью упрощения процесса, предлагается способ получения соединений эритромициламина общей формулы Г где R и R являются различными и представляют собой водород или аминогруппу;
Яэ — атом воцороца или оксигруппа;
R4 — кладиносилгруппа.
Rg — дезозаминилгруппа.
Способ заключается в том, что соответствующее производное эритромицина общей формулы I I
20 гдеR, R, и R, имеютуказанныезначения:
R, представляет собой группу N NH или-N NI где R, — водород или алкил С, — С,, иa
R, — алкил С, — С,, фенил, нитрофенил или топил или R, и R, вместе с прымыкающим угле25 родом представляют собой циклоалкилиден С, -С,, 540573
Эритроыщил А амин
Эритромицил В амин
Эпи- эритромицил А амин
Эпи- эритромицил В амин
Н ИН ОН
Н ИН Н
МНг
Н ОН
Н Н 4
0Н
СНз
ОВ5
©4
СЮН подвергают восстановлению посредством высокоэлектроположительного металла, обычно такого как натрий или алюминий, предпочтительно в виде амальгамы. Целевой продукт выделяют известными приемами.
При восстановлении с использованием высокоэлектроположительного металла, реакция обычно проходит в соответствующем растворителе, например в диэтиловом эфире, при комнатной температуТермин "соединения эритромициламина", используемый здесь, включает все эритромициламины, указанные ранее.
Соединения формулы И„где 86 представляет собой и NH2, обычно получают с помощью реакции эритромицина А или эритромицина В с гидрагом гидразина в соответствующем растворителе, таком как метанол. Образовавшийся в результате гидразин превращается в азин формулы II, где R, % представляет собой N.N=C под действием 8 соответствующего кетона или альдегида формулы
О=< — R, . Предпочтительными азинами являются
R7 азины, пслученные с помощью ацетона, метилэтилкетона, метилизопропилкетона, бензальдегида, ацетофенона, о- или п-нитробензальдегида, о- или
1 -нитроацетофенола или о- или п-толуальдегида, циклопентанона и циклогексанона.
Пример. 2 r эритромицин А гндразона растворяют в 50 мл диэтилового эфира, содержащего небольшое коли ество метанола (2 мл),Перемешанный раствор добавляют к 4 r только что амальгамированной алюминиевой фольги и смесь быстро перемешивают. С помощью тонкослойной хроматографии отмечают превращение в эритромнцил А амин с высоким выходом.
Раствор высушивают с помощью сульфата магния, а растворитель удаляют выпариванием, получая эритромициламин в виде стекловидного твердого материала. Этот материал растворяют в минимальном количестве сухого эфира, по прошествии нескольких минут осаждаются кристаллы эритромицил А амина (т.лл. 122,5 — 127 С) . Подобным образом„получают эритромицил В амин при восстановлении эритромицин В гидразона. Эритромицил В амин представляет собой белый твердый материал, имеющий рКа в диметилформамиде 9,7 для
4 ре и давлении с перемешиванием реакционной сме.. си. Реакция обычно заканчивается в течение 1 — б часи выход можно улучшить путем проведения быстрой реакции.
Предлагаемым способом можно получить следующщ соединения эритромициламина: эритромипил А и В амины и их соответствиощие эпи — стереоизомеры. Структура этих соединений приведена в таблице. первоначальной аминогруппы и 8,3 для диметиламиногруппы дезозамина.
35 Ilpa восстановлении производного соединения ,й -изопропилидена эритромицин А гидразона, ucl пользуя данный способ, получают требуемый эритромицил А.амин с хорошим выходом, как и при восстановлении азинов, образованных с помощью
30 циклогексанона, и-нитробензальдегида и и-толуальде гида. Строение целевого продукта подтверждено даннь1ми смешанных температур плавления, элементного анализа, ИК-, ПМР-, и масс - спектроскопии, тонкослойной хроматографии, сравнением ве85 личин рК и дифракции рентгеновских лучей.
Формула изобретения
40 Способ получения соединений эритромициламина общей формулы где 81и R, являются различными и представляют собой водород или аминогруппу;
8З вЂ” атом водорода или оксигруппа;
R4 — кладиносилгру;
R, — дезозамиии п руина, 540573
ЕН3
С,Он2 (.оставитель Г. Коннова
Техред H. Астаззош
Редактор О Кузнецова
Корр K>OÐ Н Золотов Kан
Заказ 60б2/72
Тираж 554 Полни снос
ill lHHllH Госудырсгвенного комитета ("овеза Министров (:((.Р но делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж -35, Раушскан наб., д. 4/5
Филиал ГП!П "Пагент", г. Ужгород. ул. Просктнан, 4 о тл и ча ющ ий ся тем,что,сцельюупрощения процесса, соответствующее производное эритромицина общей формулы 6 4 б
ОН 3
ОВ
Ry где Яз. R4 и Яаимеют укаэанные значения;
R6 представляет собой группу=1ч NH2 иди
Яа Сз С4 алкил фенил нитРофенил или толил или Я7 и R8 вместе с примыкающим углеродом представляют собой циклоалкилиден С5 — C, подвергают восстановлению посредством высокоэлектроположительного металла. 2. Способ по п. 1, о тли чаю щи и с я тем,что в качестве высокоэлектроположительного металла используют натрий или алюминий предпочтительно в виде амальгамы.
