Олигопропилметилсульфонийметилсульфаты, обладающие антигепариновой активностью

 

о п и а я--н-и-е

Союз Советских

Социалистимвских республик

<") 564313

И 3OSPETE Н ИЯ и АЬТРРСКОМУ СЬИ В ПеЛЬСТЬУ (6l) Дополнительное к авт. сеид-ву (5ц м. к».

С 08G75/14 (22) Заявлено 11.08.75 (2l) 2165670/05 с присоединением заявки №(23) Приоритет - (43) Опубликовано 05.07.775юллетень № 25 (45) Дата опубликования описания 11 08 77

ГосударстаенннА нюмнтет

Совета Мнннетра СССР па делам нэееретвннй н етхрмтнА (53) УДК 678.745,6

{ 088,8) В. С. Этлис, Б. В. Дубовик, Ф. Н. Шомина, (72) Авторы В, П. Балуда, Г. Н. Сушкевич, К, М„Лакин изобретения (71) Заявитель

{ 54) ОЛИГОПРОПИЛМЕТИЛСУЛЬФОНИЙМЕТИЛСУЛЬФАТЦ

ОЬЛАДАЮЩ 1Е АНТИГЕПАРИНОВОЙ АКТИВНОСТЬр

6к, I и2 к к? е }

Л

0R 6Í3301

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к олит опропилметилсульфонийметилсульфатам обшей формулы { l ) где при Ч = Н; rt = 10-15 и при

В - СОСНл> СаН,?т- 5-7.

Укаэанные соединения являются фарма кологически активными, они мотут быть использованы в медицине и и лабораторной практике в качестве антагонистов антикоагуляита гепарина.

Предлагаемые,соединеиия, их свойства и способ получения в литературе не описаны. В медицинской практике в качестве антагонистов гепарина наиболее широкое применение находят препараты протаминов

{протаминсуль ат, протаминхлорид). Про тамины как поликатионы образуют с по2 лианионом гепарином прочный не диссоциируюший комплекс, нейтрализуя таким образом его биолот ические аффекты, В качестве синтетических заменителей протаминов за рубежом предложены полимерные четвертичнь:в аммониевые и морфолиииевые соли, содержашие катионный атом азота. Иэ них нашли применение полибрен и убиквин.

Ip Эти антигепариновые препараты обладают побочными фармаксаогическими свойствами . Так, протамины понижают свертываемость крови в интактном организме, а также в случаях передозировки при нейтрать лизации гепарина. В еше большей степени вто характерно для полибрена, который к тому же обладает высокой токсичностью, вызывает агрегацию тромбоцитов и еритроцитов в кровяном русле, поражение почек. яа Убиквин угнетает функции соединительной ткани и, тормозит процессы заживления ран.

Из описанных в литературе антагонистов гепарина наиболее близки к предлагаемым соединениям полиметилфенилсульфониевые

25 соли. Хотя указанные полимеры, и превосхо564313 дят протаминосульфат по антигепариновой активности, в медицинской практике они найти применения не могут из-за высокой токсичности. Поэтому получение новых и малотоксичных антигепариновых препаратов представляет большой интерес, Цель изобретении — получение олитьпропилметилсульфонийметилсульфатов, обладаюшйх антитепариновой активностью и малотоксичных. Эти соединения получают путем метилирования 2- замешенных олиго(пропилсульфидов), полученных полимериза цией соответствующих 3- замешенных тиета.йов в среде хлористого метилена в присутствии 5-10% BF ° 2СН СООН.

В качестве метилируюшего агента используют диметилсульфат. Метилирование целесообразно проводить в избытке. метилируюшего агента с целью максимальной полноты метилирования, Пример 1. К 27 г (0,3 моль)

3-гидрокситиетана в 100 мл хлористого о метилена при 0-5 С прибавляют 2,7 г

ВУ з 2 СНз СООН. Через 10-15 мин наблюдается выца дание хлопьев олигомера.

Смесь выдерживают 5 ч при комнатной температуре. Растворитель сливают, остаток трижды промывают ацетоном, дважды о эфиром, сушат в вакууме при 50 С. Вес олигомера 9 г (30%). Раствор хлористого метилена после отделения полимера промывают содой, водой, сушат над Ng50

После удаления растворителя получают

13,8 г (51%) непрореагировавшего исходного мономера. Т, кип. 70-71 С/5 мм, 9 г олиго-(2-гидроксипропилсульфида) перемешивают в 45 мл диметилсульфата о при 100-110 С в течение 40 ч, Избыток ("" 15 мл) диметилсульфата о отгоняют при 76 С/15 мм, оставшуюся темную вязкую массу заливают 100 мч ацетона и при перемешивании, растворитель декантируют. Олигомер дважды промывают ацетоном, растворяют в 20-25 мл воды, трижды обрабатывают, осветляющим углем, воду отгоняют в вакууме g10 мл, оставшийся",сироп высаждают ацетоном или изопропиловым спиртом (150-200 мл). Вы павший олигомер сушат в вакууме над

Р > 0 при 50 С, Выход 4,6 г (21%), Найдено, %: С 27,70, 27,90;

Н 5,60, 5,43; g 30, 08, 30,13.

СН 5 О.

Вычисленор %, С . 27 80 Н 5>561

g 29,6.

Пример 2К35г(02моль)

3-фенокситиетана в 10 мл хлористого ме

5 tQ

2S

)О

40 тилена добавляют 0,3 г BF з 2 СНз СООН, Выпадает олигомер. Смесь переме- шивают при комнатной темг ратуре 2 ч, Растворитель сливают, остаток дважды промывают ацетоном, сушат в вакуме при

50 С. Вес олигомера 1,5 г (43%). Иэ о растворителя выделяют неп ореагировавший

3-фенокситиетан 1,1 г (30%). Т. пл. 39 С.

1,5 олиго»(2»феноксипропилсульфида) . перемешивают в 5 мл диметилсульфата о при 90-100 C . Олигомер высаждают ацетоном (50 мл); выпавший олигомер дважды промывают ацетоном, растворяют в воде

5 мл, обрабатывают осветляюшим углем, высаждают ацетоном (50-70 мл), Олигомер сушат в вакууме, Вес 1 1. (57%) °

Найдено, %: С 40,88, 41 81; Н 5,76, 5,60;, р 22,2 2 7,22,29, С „H„ 82 Об .

Вычислено, %: С 43,6; Н 5,30;ф21,6.

Пример 3. К 6,5 г 3-ацетокси гиетана в 40 мл хлористого метилена добавляют 0,6 г В Г 2СНзСООН, Выпадает олигомер, Смесь перемешивают при ком» натной температуре 4 ч. Растворитель сливают, остаток дважды промывают ацетоном, о сушат в вакууме при 50 С, Вес олигомера

1,3 г (20%), Иэ растворителя выделяют непрореагировавшего 4,2 r (65%) 3-ацео токситиетана.-Т.. кип, 72-73 С/9 мм, l,3 г олит о-(2-ацетоксипропилсульфида) перемешивают в 5 мл диметилсульфата при о

100- 110 С 10 ч,затем высаждают ацето ном (50 мл), Выпавший олигомер дважды промывают ацетоном, растворяют в воде б мл, дважды обрабатывают осветляюшим углем высаждают ацетоном (50-70 мл) °

Выпавший олигомер сушат в вакууме. Вес

1,1 г (43%).

Найдено, %: С 30,10, 30,76; Н 5,81, 5,83; 5 26,08, 26, 18.

С.Н„3 Од

Вычислено, %:, 2,6; Н 5 „5; S 24,08.,,.,!

Полученные олиго-Р2-гидрокси(ацетокси, фенокси) пропилметилсульфоний -метилсуль фаты по своим фармакологическим свойствам имеют важные преимущества по сравнению с описанными выше антагонистами гепарина (см, таблицу). Они менее токсичны, чем аналоги и вместе с тем имеют высокую антигепариновую активность, лишены наиболее существенных побочных свойств, присущих протаминам и полибрену, Токсичность и антигепариновая активность олиго (2-олигопропилметилсульфонийметилсульфата

564313

Соединение

Количество вещества (в мг), нейтролизующее

100 ед. гепарина rl v /о (на мышах) 50 внутривенно, мыши, мг/кг

Значение Й в формуле а)»Н

1,15(1,1+1,2) 7,5

2,2(2,0 + 2,4) 62,5 (59,5+65,5) б) -СОСНз в)-СН

> 100

Для сравнения

Протаминсульфат

1,3 (1,24+1,36 ) с

38,0 (34,5-41,7

Полиметилфенилсульфо ниевые соли

10 $25

1 1,0-14,0

4,18

Полибрен

0,75

Составитель В. Комарова .Редактор Л, Ушакова Техред М. Левицкая Корректор H. Ковалева

Заказ 1973/194 Тира;к 610 Подписное

1ЛНИИПИ Государственного комитета Совета Мннистров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г, укгород, ул. Проектная, 4 г

Ф

Зависит от молекулярного веса

Формула изобретенн

Олигопропилметилсульфонийметилсульфаобшеа формулы с н

1н -бк-бн -S

2! 2+ л

ОВ Скъ 804 где прн p Н Ij 1 0-1 5 и при

Я = СООСН, С6 Н, = 5-7„ обладающие антигепарнновой активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Заявка 1854237/23-5, 73, по коЗ5 торой вынесено решение о выдаче авторского свидетельства.