Способ получения производных фенотиазина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскин

Социалистических

Республик ((!>i577994 (5!) Допопнитедьный к патенту(22» Заявлено 21,01.75 (2!) 2101069/04 (5!) М. Кл.

С 07 Р279/28 (23) Приоритет - (32) 22. О l. 74

М 7402101

12.11,74

) м 7437295 (33) Фр нп

//А 61 К 31/54

Гасударственный наатвт

Савата Мнннатраа ССР аа данаи нзебрвтвннй н етнритнй (43) Опубликовано25.10 77.Бюллетень gy 39 (53) УДК 547.869,2..07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 18.10.77

Иностранец (72) Автор изобретения

Жан Баже (Франция) Иностраннаи фирма

°, М

Рон-Пупенк Эндюстри (ч ранпия! (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНО 1ИАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к синтезу новых производных фенотиазина, обпадающих фармакопогической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известны способы попучения Й -замешенных фенотиазинов взаимодействием Я-гапоидапкиппроизводных фенотиазина с соответствуюшими аминосоединениями, в,частностн, с производными пиперидина P)

1!елью изобретения явпяется попучение щ новых производных фенотиаэина, обпадаюших фармакологической активностью.

Дпя достижения этой пепи попучают производные фенотиазина обшей формуды

В-О ! (II

А И СН2 4Ц2 OR1 где Х - метиптио-, метипсуньфонип- ипи диметипсупьфамип;

R - -водород ипи аакип С<» С,+нипапкип, апкипьная часть которого содержит

Ст- С., ипи тетрагидропиранип; 25

А — -(CH) - ипи - СН СН(СН )

На

R — водород ипи апкип С вЂ” С ипи апке 6 нип С вЂ” С, нпи их сопи.

Способ эакпючается в roM, что производные фенотиаэина обшей формупы О„ „

А.-Ъ где М, Х и А имеют указанное значение;

У вЂ” гапоген ипи остаток сложного эфира. серной ипи супьфокиспоты, подвергают взаимодействию с 4- (2-оксиэтип)- пиц, получают соединение обшей формулы р-л (ti()

А — N СЫ - СН2- ОН когда R - водород, попученное соединение формупы (Ill ) гидропиэуют сипьной минерапьной киспотой в органическом раствори577994 на, 3,2 r 4-оксиэтиппиперидина и 8,4 r бикарбоната натрия в 90 см диметипформа3 о мида греют при 120 С, при перемешивании

6 ч. Растворитепь выпаривают при О, 1 мм рт. ст при 60 С. Остаток извлекают 80 см 5 хлороформе и 80 см. дистиллированной воды з подкиспякт и переосаждают как указано в примере 1. Получают 7, 9 г 2-метокси-6-метилтио-1 О-(3-(4-оксиэтилпиперидино)-прос пип) - фенотиазина в неочищенном сыром ви-ф де в форме аморфного порошка бежевого цвеэ та. Этот порошок извлекают 15 см кипящего ацетонитрила. Охлаждают 7 ч при температуре

20 С, кристаппы отделяют фильтрованием, э промывают 10 см ацетонитрипа и 60 см о диэтилового эфира, высушивают при 45 С при пониЖенном давлении (0,05 мм рт. ст.)

17 ч, Получают 7,37 r 2-метокси-6-метиптио10- (3-(4-оксиэтилпиперидино)-пропил)о фенотиазина, с т. пл. 101 103 С.

10,1 г 2-метокси- 6-метиптио-10- (3-хпорпропил)-фенотиазина получают взаимо действием 47,5 г 1-бром-3- хпорпропана с

22, О г 2-метокси-6-метиптиофенотиазина. 25

20, 1 г 2-метоксиб-метиптиофенотиаи О зина с т. ïn. 152-154 С понучают метипированием 37,8 r 2-оксн-6-метилтиофенотиазина .22,2 г диметипсупьфата в присутствии

30,1 г карбоната натрия в ацетоне.

37 8 r 2-окси-6-метиптиофенотиазина о . т. пп. 18Н-190 С получают взаимодействием 45,0 r цинковой сопи 2-амико-4-метиптиофена с 64,0 г 2 хпоргидрохинона с т. пп, 106-108 С в присутствии 17,8 г @

o o едкого натра в токе киспорода. Полученный фенотиаэинон, восстанавпивают 1е s44v 81;0 г гидросульфита натрия.

Пример 3.;13,7г 2-метокси-6 метилсульфонил 10-(3-хпорпропип)-фенотиа40 . зина, 4,7 г 4-оксиэтипниперидина и 12,0 г бикарбоната натрия в 125 см диметипформамида греют нри перемешивании 7 ч при 125 С.

Затем по методике описанной в примере 1, .получают 13,8 r сырого основания. Раствщ

У полученного сырого основания в 150 см хлористого метипена очишают хроматографи- чески на колонке, содержащей 130 г сипикагеля (высота: 450 мм, диаметр:27 мм) эпюируя 300 см хпористого метипена, з 5О э

300 см смеси хпористый метипен-этипацетат (50;50), 900 см этипацетата, ЗООсм э э э смеси этипацетат - ацетон (50:50), 900см адетона ° Объединяют фракции, соответствую-

55 шие эпюированию чистым этипацетатом и смесью этипаце тата-ацетон, и выпаривают растворитепи пои пониженном давпении (15 мм. рт.ст).

Получают 9,65 г очищенного основания в виде оранжево-желтого масла.

Основание растворяют в 185 см безэ водного эфира. Выдерживают 24 ч при комо натной температуре, и 7 ч при 5 С, кристаллы отделяют фильтрованием, промывают о

200 см эфира и высушивают при 45 С при пониженном давпении (0,01 мм рт. ст), 18 ч. Получают 8,0 г 2-метокси-6-метилсульфонил-10-(3(4-оксиэтилпиперидино)-пропилJ «фенотиаэина, с т. пл. 1 1 7о118оС

15, О r 2-метокси-6-метипсупьфоиип-10-<3-х орпропйп)-фенотиаэина с т. пп.

122 -124 С получают действием 30,4 г о о

1-бром-3-хпорпродана на 15,9 r 3-метилсупьфонин-7-метоксифенотиазина в при» сутствии 5,6 r 85%-ного измельченного поташа, растворенного в 75 см метилэтил кетона.

16, 05 г . 2-метокси-б«метнлсульфонилфенотиазина с т. йл. 204-206 С попучают восстановнением 47 г 2-метокси-6-метипсупьфонип-9-оксофенотиазина с 28 г цинковой пыпи в 175 см диметипформамида, 73 см э э уксусной кислоты и 73 см дистиппирован 33 ной воды.

48, г 2-метокси-6-метипсупьфонип-9 -оксофенотиазина с т. пп. 280 С попучают о окислением 55, О г 2-метокси-6-метилтио«

- Аацетипфенотиазина с т. пп. 106-108 С о е в. 95 см 95%-ного этанола,842 см пере5 э киси водорода. Полученный сырой 2-метокси

-6-метилсупьфонип-9-оксо-1 О-ацетипфено« о тиазин с т. пп. 160 С омыпяют спиртовым раствором 11,2 г поташа в 200 см этано.9 ла.

29, 6 г 2-метокси-6-метиптио-10-ацетипфенотиазина с т. пп. 106-108 С . 1попуо р чают ацетипированим 26,2 г 2-метокси-6О дметилтиофенотиазина с т. пл. 152-154 С уксусным ангидридом.

Пример 4. Смесь 27,8 r 2-иэопр он окси-6-диме ти псупьфа ми и-1 О- (3-хп орпропип)-фенотиаэина, 8,2 г 4-оксиаэтиппиперидина, 21,1 r бикарбоната натрия в

265 см. диметилформамида нагревают при

130 С 7 ч. Реакционную среду обрабатывают (как описано в примере 1). Получают

15 - очищенного основания. Лиофипиэацией водного-раствора его хпоргидрата получают

11,6 г хпоргидрата 2-изопропокси-6-димегипсупьфамип-1 О- (3-(4-оксиэтиппиперидино) о

-пропип) - фенотиазина с т. пп. 140 С.

160 -. сырого 2-изопропокси-6-диметипсульфамил-1 О (3«хлорпропил) -фенотиаэина получают взаимодействием 80,8 г 1-бром-3-хпорпропана с 52,0 г 2-изопропокси-6-диметипсупьфамнпфенотиазина с т. пп.

187-189 С.

577994

42,8 r 2-иэопропокси-б-диметинсупьфамип. феиотивзнна получают взаимодействием 33,8г

2-иодиропана с 40,0 г 2-окси-6-диметип- супьфамипфенотивзииа, полученного как ука эано в примере 1.

Пример 5. Смесь 20 r 2-изопропок.си-6-метипсудьфонип-10-(3-хлорпропил) «

-фенотиаэина, 6,4 г 4-оксиэтиппиперидина и 16,5 г бикарбоната натрия в 170 смз диметипформамидв нагревают при 150 С 1р

7 ч 30 мин, перемешивают. Реакционную среду обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 9,0 г 2 иэопропокси-6-метипсупьфонип-1 О- (3-(4-оксиэтиппипери дино)-пропил 3 -фенотиазина, с т. пп. 50 С. 1о

128 r сырого 2-изопронокси-6-метипсуцьф онип-1 О- (3-хп орпропип )-фенотивзина получают взаимодействием 100 г 1-бром-З-.хпорпропана с 3. 00 г 2- изопропокси- 6-метипсупьфонинфенотиазияв ст. an. 179-180 С, 9

21,7 г 2-иэопропокси-6-метинсупьфонип фенотиазина получают взаимодействием 17,0

2-иодпропанв с 19,0 г 2-окси-6-метил0 о супьфонинфеиотиаэина с т, an. 218-219 С.

126 г 2-окси-б-.метипсупьфонипфенотив р зина получают восстановлением 175 г б-метипсупьфонипфенотиазина-.2, растворена ного в 1550 см метипэтилкетона, с помощью 152,5 г гидросупьфита натрия в

525 см дистиллированной воды. 30

130 г 6-метилсульфонилфенотиазина-2 с т. пл. 275о»280 С получают окислением

50Ь r 3-метипсупьфоннпфенотивзина с по» мощью 2,25 литров водного раствора хлорного жепеза (d) «1,45).

П р и м в р 6. Смесь 24,3 г 2-гептилокси-6-диметипсупьфвмип-1 О-(Э-хлорпропил)-фенотиазинв, 7,1 г 4-оксиэтилпиперидинв и 16,1 г бикарбонвтв натрия в 180 cQ о диметипформамида нагревают до 1ЭО 8 ч., перемешивают. Охпвждают, выпаривают досуха при пониженном давлении (15 мм рт. ст.) а

Промывают 300 см дистиллированной воды, экстрвгируют 560 см хлористым метилев ном. Объединенные органические экстракты подкиспяют добавлением раствора 57,6 см в метансупьфоновой кислоты в 250 см воды. з

Органическую фазу промывают 300 см

3 водного 8%-ного раствора едкого нвтрв, затем дистиллированной водой и высушивают щ над сульфатом натрия.

Рвстворитепь выпаривают при 15 мм рт. ст. при 40 С. Получают 21,1 г сырого

Р-ге и ти и окси-6-ди мети псупьфа ми и-10

-(3 — (4-оксиэтилпипериднно)-пропил-фенотиаэина в виде вязкого масла коричневого цвета.

Раствор 21 r этого основания в 300 см бенэопв очищают хроматографически на колонке со 150 г сипикагепя (высота 450мм160

8 диаметр 30 мм), элюируя 1,ь п бензопа, 1 и смеси бенэоп-хлороформ (50:50), 3 .и .хнороформа, 2 л смеси хлороформ-сэтипвцетат (50:50), 1 л смеси хлороформ-этилвцетат (33:66), 3 л этилвщвтвтв, 1.л ацетона, 3 л этвиолв.

Объединяют эпюаты, соответствующие эпюироввнию чистым этипацетатом и ацето ном и концентрируют их при 15 мм рт. ст., высушивают полученный остаток при 20 о

0,1 мм рт. ст. в течение 16 ч. Получают

9,6 г очищенного основания. Растворяют

9,2 r полученного основания в 150 см

0,1Й соляной киспоты при 30 С, пиофппиэт-. ют раствор при 0,01 мм рт. ст. и cymar 1&ч при 50оС и при 0,05 мм рт. ст. Получают

8,2 r хпоргидрата 2-гептипокси-6-диметипсупьфвми п-1 О- З - (4 -оксиэтилпиперидино)-пропил|-фенотивзинв с т. пп. окопо SO С.

24,4 r 2-гептилокси-6-диметипсупьфамип-10- (Э-хпорпропип)-фенотивэнна в виде вязкого масла получают взаимодействием, 31,3 г .1-бром-3-хлорпропанас 23,3 г

2-гептилокси 6-диметилсульфамилфенотиа эииа в присутствии 5,6 г поташа, диспер з гироввнного в 700 см метилэтипкетона.

23,4 r 2-гептилокси-6-диметипсупьфамил-фенотиаэина. с т. пл. 160о-162оС полу» чают взаимодействием 8,4 r 1-иод-гептана на 7.6,8 r 2-оксй-6-диметилсульфамилфено» тиазина в присутствии 41,4 r поташа, диспергированного в 600 см метипэтипкетона .

Пример 7. Смесь 48,9 r 2-бенэилокси-6-диметилсупьфвмип-1 О- (Э-хп ор пр опил)-фенотиазннв, 12,9 r 4-оксиэтилпипе» ридина и 33,6 бикарбоната натрия в 400 смз диметилформамидв нагревают до 1 ЗОоС

8 ч, перемешивают, охлаждают, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (15 мм рт. ст), нагревая до 65 С. Сырой о продукт извлекают 150 см дистиппирован3 ной воды, экстрвгнруют 200 см хлористого метнпенв. Объединенные органические экстракты промывают 400 см воды.

Органический экстракт высушивают нвд безводным сульфатом натрия. Растворитепь о выпаривают при 15 мм рт. cr. при 40 С.

Получают 58,3 г сырого 2-бензипоксн- -диметипсупьфвмип-10 13-(4-оксиэтиппипериди но)-пр опил ) -фен оти азин в.

Полученный сырой продукт очищают хромвтографически на копонке, содержащей

200 г сипиквгепя. (высот 620мм, диаметр.

27 мм), эпюируя 600 см бензопв, 700 см ф смеси бензол-хпористый метипен (50:50), 200 см хлористого метилена, 600 см атил3 з ацетат, 500 см смеси этипацетаъ-ацетон

3 . (50:50), 1200 см ацетона.

Эпювты, соответствующие трем послед-< ним растворитепям эпюнрования, объединяют, 577994

10 высушивают и концентрируют при 0,1 мм рт. ст. при 20 С. Полученный остаток выдерживают при этом давцении и при этой температуре в течение 20 часов. Понучают

28,4 г очищенного аморфного основания.

Растворяют 12,0 г этого основания. в з

30 см безвщ ного хпорсформа, затем добавляют 5,7 см 3,5 К сопянокиспого афира.

Растворитепи выпаривают при 15 мм рт. ст и сушат при 0,01 мм рт. ст. при 20 С )й

18 ч. Полученный аморфный хпоргидрат извлекают 350 см дистиппированной воды, 3 раствор обесцвечивают добавпением 3 r активированного угпя, фильтруют, фипьтрат лиофилизуют и высушивая цри 0,05 мм рт. ст )5 при 45 С 1 8 ч. Получают 10, 5 г хпоргидрата

2-бенэилокси-6-диметилсульфамил-1 0" 3-(4-оксиэтилпиперидино)-пропил)фенотиазина с т. пл. 140оС

89,0 r 2-бензипокси-6-диметипсупьфа- 20

I мип-10- (3-хпорпропий)-фенотиаэина с т. пл.. 1 24о-1 26оС получают взаимодействием

92 r 1-бром-3 хлорпропана с 69,0 r 2бензилоксн-6-диметилсульфамилфенотиазина в присутствии 16,4 r поташа, диспер- 25 гированного в 230 см метипэтипкетона.

69,0 г 2-бенэнпокси-6-диметинсупьфамилфенотиазина(с т. an. 192 194 С попучают взаимодействием 106,0 r хлористого бензипа с 200 г 2-окси-6-диметипсупь- ЗО фамилфеноти&зина» °

Пример 8, Нагревают при температуре около 130 С в течение 8 часов и при перемешивании смесь 16,0 г 2-тетрагидропиранипокси-6-диметипсупьфамип-10- % (З-хлорцропил)-фенотиазина, 4,3 r 4-оксиэ1ипниперидина, 11,0 r бикарбоната натрия и 135 см диметипформамида, нагревают до

О

130 С 8 ч, перемешивают, упаривают досуха при пониженном давлении (15 мм рт. ст.) 4О

О нагревают до 65 С, остаток промывают

150 см дистиппнрованной водой и 150 см

Ъ 3 хлороформа, Декан тир ованную органическую фазу промывают 200 см воды, высушивают, затем очищают хроматографически на колонке, содержащей 220 г сипикагепя (высота

560 мм, диаметр 27 мм), эпюируя 3 и хлороформа, 2 и атипацетата 2 л ацетойа, 2 и метанола.

Эпюаты, соответствуюшие апюированию 5О атипацетатом и метанопом, объединяют g концентрируют нри пониженном давпении.

Поспе высушивания. при 0,01 мм рт. Ст, при 35 С, попучают 9,6 r очищенного аморфного основании.

Растворяют 9,5 г основания в 25 см кипящего ацетонитрипа. Охпаждают 4 ч при + С, кристапны отдепяют фипьтровао з нием и промывают 10 см ацетоннтрипа при температуре 5 С, затем 50 см диизопроО з пипового эфира. Высушивают при пониженном о давпении (0,05 мм рт. ст.) 18 ч при 50- С, поп чают 7,0 г 2-тетрагидропнранипокси-6-диме тип супьфамип-1 0- (3- (4-оксиэтилпипе» ридино)-пропип) -фенотиазина, с т. пл. при

1 29-1 3 l C.

1S,7 г 2-тетрагидропиранипокси-6диметипсупьфамип-10-(3 -хлорпропил)фенотиазина с т. пп. 150 152 С попучают взаимодействием 102 г дигидропирана на

17, 2 г 2-окси-6-диметипсупьфамип-10(3-хпорпропип)-фенотназина в присутствии

0,1 см 8 н раствора HCl в атанопе.

Пример 9. Смесь 11 4 г 2-метокси-6-диме типсупьфамип-1 О- (3- (4-оксиэтиппиперидино)-пропип1 -фенотиаэина с 3,8 r гептаноипхпорнда в 150 см топуопа нагрез вают 6 ч, перемешивают, охлаждают, добавпяют 75 см этипацетата, подщепачивают так, чтобы температура не aogHHMBnBcb выше 5 С, добавляют раствор 2,3 г безводного карбоната натрия в 75 см дистиппнрованэ ной воды. . Поспе:декантации, водный спой з экстрагируют 100,см этипацетата. Органические экстракты объединяют, затем промывают 240 см дистипнированной воды. Орга-

3 нический акстракт высушивают над супьфатом натрия и растворнтепь выпаривают. Попучают 14,4 г 2-метокси-6-диметипсупьфамил-10- (3-(4 -;гептанонлоксиэтилпипери-„. дино)-пропил) -фенотиазина в неочищенном виде.

К кипящему раствору 14,2 г полученного ь сырого основания в 25 см этанопа добавпяют нагретый раствор 2, 0 r шаве пе вой,кисп оты

3 в 15 см этанопа. Перемешивают, затем добавЯ пяют 20 см нзопропанопа, охлаждают 4 ч а при 5 С образовавшиеся кристаппы отдеt

Ъ пяют фипьтрованием, промывают 20 см этанопа, затем.80 см иэопропанопа, высушивают при 55 С при 0,05 мм рт. ст. 18 ч. Попучают 9,85 г оксапата 2-метокси-6-диметипсупьфамип-10- (3- (4-гептаноипоксиэтиппиперидино)-пропи ) фенотиазина с т. пп.

138-140 С.

Пример 10. Как описано в примере 9, исходя из 13,6 г 2-метокси-6-диметипсупьфамил-10- (3- Ф-оксиэтилпиперидино)-пропип)фенотиазина, 6,% r хпорангидрида ундецен - 10-овой киспоты и 175 см топуола, получают 17,1 г сырого 2-метокси-6-диметнпсупьфамип-10- (3-(ундецен-10-оип) -4--оксиэтилпиперидине)- пропип)фенотиазина.

Растворяют 17,0 г основания в 25 см кипящего этипацетата, добавпяют 2,3 г щавеь певой киспоты в 30 см кипяшего этипаце;ата, охпаждают, крнстаплы отдепяют фипьтроЪ ванием, промывают 10 см этипацетата, эао тем высушиваютпри45 Спрн 0,05мм.рт. ст.

1 8 ч. Поиуицот Х 1 „45 г оксалвта

2-метокси-6-диметипсупьфамип-1G-I t3-ундецен-1 О-оип )-4 этилпиперидино ) пр опип)-фенотиазина, с т. На. 1222124 С.

П.р и м е р 11. Как описано в примере 5

9, из 10,0 г 2-метохси-б-метиптио-10-(„.3 Ч-оксиэтилпяперидино)- ропип) -фенотиази на и 3,8 г гептаноипхпорида в 150 см- топуо. па, получают 11,3 г оксапата 2-метокси-6метиптио-10- (З (4-гептаноилоксиэ тип- 110 фипеяидиио пропил) Фенотиазина, с т. Пл.

122-124 С. ц р и м е р 12. Как описано в примере

9, и« 10, 7 r 2-метокси-6-метипсущфонип10(3-(4 оксиэтилпиперидино)-пропил ) фвно - а

rHaaHHa иЗ 8 г гептаноипхпорида в 150 см3 толуола, попучают 11,6 г оксапата 2-меток.си-6-метипсупьфонип-1 О-, f. 3- (4-гептаноипоксиэтип-.пинеридино)-пропил) - фенотиазина, с т. пп. 130-132с ф0

Пример 13. Смесь 11,5 r 2-бензоилокси-6-диметипсупьфамил-1 0-(3- (4-оксиэтиппиперидино)-пропил 1 - фенотиазина с

22,6 г уксусного ангидрида и 56, 5 г безводного пиридииа, нагревают 30 мин or 25

80 до 85 .оС, перемешивают, охлаждают и раствор выпивают в 450 см ледяной дисти«. пирсванной воды, акстрагируют 400 см

3 хлороформа, Объединенные органические экстракты промывают в целом 400 см сопя- ЗО

3 ной кислоты при 4 С, затем промйвают 400 см дистиллированной воды, 310 см .водного

1Ж-ного раствора бикарбоната натрия и окончательно 600 см дистилпйрованной воды

Высушивают над безводным супьфатом нат- З5 рчя, растворитепь упаривают при 15ммрт. ст. и температуре ниже 45oC.! !1родукт сушат 18 ч при 20 С при 0,01 мм рт. ст.

Попучают 10,0 r сырого основания, которое извпекают 100 см хлороформа, затем очи- 40 ю шают хроматографически на колонке, содержа- щей 140 г сипикагепя (высота 500 мм, диаметр 20 мм) апюируют 600 см хпоро3 форма, 900 см атипацетата, .300 см ацетон 3 на, 300 см метанола, Эпюат, соответствуюЪ

1 щий эпюированию этипацетатом, выпаривают при 15 мм рт. ст. при 20 С. Получают 8,2г амфорного продукта, который кристаллизует: ся при перемешивании в 80 см дииэопропи9 лового эфира. Поспе декантации растворите- @

as добавпяют 80 см диизопропипового афира, з о выдерживают 3 ч при температуре-+2 С, кристайпы отделяют фипьтрованием, промывают 150 см диизопропипового эфира и суЭ о шат при 45 С 8 ч при 0,05 мм рт, ст.

Попучают 5,9 г 2-бензипокси-6-диметипсупьфамил-10- (3-(4-ацетоксиэтиппипериди- но)-пропип ) -фенотиазина с т. пл. 94-96еС

Пример 14. Смесь 17 35 г 2-метокси-6-диметипсупьфамил-10- 3- (4-окси- @»

12 этиппиперидиио)-пропил) -фенотиазина с .з

32,3 г уксусного ангидрида и 80 см безо водного пиридина нагревают 1 ч при 8О.С, перемешивают, охпаждают, реакци онную смесь выпивают в 150 см дистиллирован 3 ной воды, раствор упаривают при 0,5 мм рт. ст

Полученный сухой остаток экстрагируют 400 см диизопропилового афира> су3 шат при.0,01 мм рт.ст.при 50 С. 18 час.

Получают 21,2 г вязкого маспообраэного продукта, добавляют 200 см дистилпированЪ з ной воды и 150 см хнороформа; смесь перемешивают при 5 С со 120 см насыщенно о го раствора бикарбоната натрия. Декантиру ют и хпороформовый спой промывают) 120см дистицпированной воды. Высушенный . хпороформный раствор чистят хроматографически на колонке, содержащей 160 г сипикагепя (высота 580 мм; диаметр 28 мм), эпюируя 3 н хлороформа, 3 и этилацетата.

Зпюат, соответствующий элюированию этипацетатом, выпаривают при 1 5 мм рт. ет,,при 45 « C IH полученный продукт высуО шивают при 0,01 мм рт. ст. при 20 С в течение 18 ч. Получают 16,3 г . маслянистого основания оранжевого цвет .

16 г основания растворяют в 50 см атанопа и добавпяют раствор 2,7 г безо водной шавепевой киспоты в 15 см этанопа. Охлаждают пни температуре 2 С 6, ч, кристаппы фильтруют и промывают 80 см этанопа„затем сушат при пониженном дево ленни (0,01 мм рт. ст) при 50 С 18 ч.

Попучают 15,6 r оксапата 2-метокси-6 диме ти псуп ьфами и-1 0-3- (4-ацетокси-эти ипиперидино}-пропил-фенотиазина с т. пл.

148-150 С.

Пример 15, К смеси 10,9 2-изопропокси-6-диметипсупьфамип-10 3-(4оксиэтилпипе ридино) - пр опип-фен эти азина з в 150 см безводного хлороформа, добавпяют за 30 сек 109 г концентрированной серной киспоты, охлаждают go 5 С, перемешивают, смесь выпивают на 150 г измельченного пьда, рН раствора доводят до 7,5.добавлением растворе едкого натра (d, =l P3} охпаждают, экстрагируют

350 см хлороформа. Хпороформный раствор высушивают над 5 r безводного сульфата натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и высушивают.Попучают

5,1 г аморфного продукта, который раство3 ряют в 35 см кипящего ацетонитрипа, охлаждают, кристаллы отделяют фильтроваЪ кием, промывают 5 см ацетонитрипа и высушивают при 50 С при О,05 мм рт. ст, 20 ч. Попучают 3,9 r 2-окси-6-диметипсульфамил-10 (3-(4-оксиэтилпиперидино); пропип j -фенотиаэина с т. пп. 163-165"С.

577994

Составитель В. Назина

Редактор P. Антонова Техред М. Левиш ая Корректор М. Демчик

Заказ 3248/54 Тираж 553 Подписн ое

LlHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, уп. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения производных феногиазина общей формулы где Х - метипгно-, метнпсульфонил нлн диметипсупьфамнп; 35

К, - водород нли алкнл С -С,, фенилалкип, апкнпьная час-s которого содержит С, «те рагидропнраннп;

4 ф 2

R водород или нлкил С» +,или апке4 ч ннл С -С,ипн их солей, о т л н ч а ю,й 96 шийся тем, что производное феногиазина обшей формулы где У вЂ” галоген ипн остаток сложного эфира .серной кислоты ипи супьфокиспоты; Р, Х и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 4- (2-окссиэгил)-пилеридином, получают соединение обшей формулы в случае, когда Р— водород, гидропизуюг полученное соединение формулы (И! ) сильм ной минеральной кислотой в органическом растворителе, нлн s случае, когда Ц алкин ипн апкенил, осушествняют реакцию полученного соединения формулы !И с соединением общей формулы .

R C0- X, ()y) где К вЂ” алкип С вЂ” С, ипн апкенил

Я 1

С1 «С,; 2 -галоген нли остаток ОСОЙ где R — апкил С . с,который может бы ь ф 1 тб идентичным или Отличным oI Rg.

22.01.74 при К - апкип, С, C во» дород, апканонп ипи алкеноип С4 - С .

12.11.74 при К - водород, феннпапкип, тетрагидропираннл, Р1- водород, апканонп

С -Ct6 апкеноип С вЂ” С р, Й алкин

1 > 2

С - С,о, К -влканоил С + С, алкеноил сС -С.

Источники информации, принятые во вни » мание прн экспертизе:

1. Патент США ¹ 3531480, кл.

260243, 29.09.70.