Способ получения тиазолидиназетидинонов

 

(и) 6 87 866

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.02.72 (2!) 1743582/23-04 (51) М. Кл.о

С 072 513/04 (23) Приоритет - (32) 03.02.71 (31) 112389 (33} США (43) Опубликоваво05.01.78.Бюллетень № 1 (45) Дата опубликования описания 25.01.78

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53} УДЫ 547. 789.07 (088.8) Иностранец

Робин Давид Fpa11 Купер (Великобритания) {72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Зли Лнллн анд Компани

{71) Заявитель (США), (54) СПССОЬ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛИДИНАЗЕТИДИНОНОЭ

СК

О СI

О С5> в - е

Изобретение относится к способу получения новых тиазолнднназетидннонов, которые могут быть использованы в синтезе пенипиллннов и цефалоспоринов.

Известны некоторые тназолнднназетидиноны, используемые в синтезе пенициллинов и цефалоспоринов (1) .

Предлагаемый способ получении тиазолидиназетидинонов обшей формулы ae Р -водород, метокси-, карбатоксигруп» па, С -Са-алкил, незамешенный или заме.шенный окси-, меркапто-, С -С -алхокси-, С -Ск-алкилтио- или пиангр Гппой, C -С,-ал

Ф кенил, незамешенный или замешенный окси«, меркапто«-, С С -алкокси-, С -С -алхили пиангруппой; Сб-СЭ-циклоалкил неэамешенный или замешенный охси „меркапто> Се С алкокси, Ст С «алкилтио .или цианогруцпой; группы обшей формулы

1сн,1 -хаен,1;, Qzx ñíв которых Q - водород> окси, меркаптогруп па, хлор, бром, Се-Са-алхил, С -Се-алкокси, С С -алкилтно-, нитро- или пианогруппа; Х - кислород, сера или углерод- углеродная связь; Y -окси«, меркапто-, азидоили амнногруппа; етт - 0 2; ет - 1 - 2; ф - водород, группа RCO. где R - ках указано выше, триметилсилил. тоихлоратокснкарбонил, тре бутоксикарбонил.или бензи587866

35

СН2 локсикарбонил, заключается в том, что тивзолиноазетидинон общей формулы

1l где R» как уквзано выше; R -С -С -анкил, «ð

С4-С -третвлкил, С -Св-трет-айкенил, С -С -трет-алкинил, бензнл, бензгидрил, тритил,, и -нитробензил,,д -метоксибензил, триметилсилил, фталимидометил, сукцинимидометил или трихлорэтил обрабатывают озо-«5 ном при (-80) — (-20) С, предпочтительно в инертном растворителе, таком, как мети4ленхлорид, при этом происходит преврашение боковой цепи с двойной связью в карбоннльную группу и образуется имид, который гидролизуют спиртом, содеожашим

1-3 атол1а углерода, при 0-80 С, в полученном продукте восстанавливают двойную связь тиазолинового кольца водородом .в присутствии амальгамы алюминия или боро гидридом натрия при 0-50 С, с последукъшим выделением продуктов в свободном виде или в виде bf -ацильного или «» -силильного производного в пределах значений R .

Стадии озонолизв и гидролизв можно объединить, если в качестве растворителя для озонолизв. использовать тот же спирт, что и для гидролиза.

Пример 1. Смесь 1,36 г трихлорэ илового эфира сульфоксида пенициллина и

1 мл триметилфосфита в 50 мл бензола нагревают 36 час с обратным холодильником, хорошо промывают водой, удаляют рвстворитель в вакууме, перекристаллизовывают остаток (твердое белое вещество! из метанола и получают 985 мг белых игл, т.пл.

45 С.

По данным ЯМБ-спектроскопии продукт имеет следуюшую структуру

СН3

N-« .N с сн2

О l

С02«®2СС13

Вычислено,%: С 48,27; Н 3,83; С» 23,75;

М 6,25; 3 7,16.

957C83NRO33 вйдено,%: С 48,51; Н 3,99;.Сй 23 54;

М 6,48; 5 7,30.

Раствор полученного продукта в триатилвмиие выдерживвкв 5 мин при комнатной температуре, удаляют трнэтиламнн в Вакууме и получают соответствуюший продукт формулы Й в виде масла, В ИК-спектре присутствуют полосы Ilol лошения, характерные для ф-лактамной и сложноэфирной групп.

По данным ЯМР-спектроскопии продукт содержит две л етильные группы, присоединенные к двойной связи, что подтверждает получение вещества форл>улы é ll, где Rбензин, Я, -трихлорэтил.

ll

П .р и м е р 2. Раствор 5 r соединении формулы Й (К» феноксиметил R» три хлорэтил) в 50 мл сухого метиленхлорида

О охлаждают до -78 С, барботирук>т озон через раствор Ао окрашивания последнего в голубой цвет, выливают в водный раствор метабисульфита нвтрия и экстрагируют дважды 200 мл эфира: Экстракт сушат над сульфатол магния, фильтруют, удаляют раст воритель в вакууме и получают бесцветное масло, которое кристаллизуют из эфира. Вы о. ход белых кристаллов 2,48 г, т.пл. 98 С.

Из маточного раствора получают еше 22 r глиоксвлата этого сбедннения.

Пример 3. Раствор 5 r соединения формулы «« (R. -феноксиметил, R» -n -меток сибензнл) в 150 мл метиленхпорида охлаждают до -78 С, баоботируют озон, квк в примере 2,при -78 С добавлякт 5 мл тпи метилфосфнта, при перемешиввнии двют нагреться до комнатной температуры (более

30мин), удаляют в ввкуул; рвстворнтель и растворяют остаток в 200 мл смеси эфирэтилацетат (1:1). Раствор прол1ывают водой, сушвт над сульфатол магния, фильтрук>т, удаляют растворитель в вакууме и полччвют

4,6 r глноксалата в виде белой пены.

Пример 4. Рвствор 470 r соединеи ния формулы И (R- феноксиметил, g -трихлорэтил) в 50 мл метанолв охлаждают до о

»78 С, бапботирук>т озон, квк в примере 2 (около 10 мин), продувают азотом, добавляют раствор 200 мг триметилфосфитв в

5 5 мл метиленхлоридв, дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают, упвриввют в вакууме и растворяют остаток в этилацетвте. Этилвцетвтный раствор хорсь. шо промывают водой, сушат над сульфатом магния, упаривают s вакууме и получают

370 r белой цены. После криствннижции из метанола выделяют 72 мт тивзониаазедддинона фдрдф ы где R - >еноксиметил.

587866

Пример 5. К раствору 1,43 r coe.

s динения формулы gL (Я - феноксиметил, И метил) в 50 мл тетрагидрофурана (ТГФ), содержащего 1.мл воды, добавляют 50 мг боргидрида натрия, перемешивают 0,5 час при комнатной температуре. Затем вылива ют в 0,1.н. соляную кислоту, экстрагируют этилацетатом, упаривают экстракт и получают бледно-желтое масло, которое по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) со- 10 держит исходное вешество и более.полярный продукт. Процесс повторяют, используя еше 50 мг боргидрида натрия, перемешивают 24 час, выливают смесь в 0,1 н. соляную кислоту, экстрагируют этилацетатом, 15 сушат экстракт над сульфатом магния, уда1 ляют растворитель в вакууме и получают масло, после обработки которого эфиром выделяют 650 мг целевого тиазолидина.

По данным ЯМР-спектроскопии и элемен. тарного анализа получают целевой продукт формулы 1 (К -метил, R --водород).

Пример 7. Раствор 14,56 г соединения формулы н- сн

x- <-с-ez о

40gR

50 (g -метил; и 1 g, -метоксибензил) в 400 мл . сухого ТГФ охлаждают в ледяной воде, продувают фосген в течение 1,75 час (по истечении э ого времени по данным ТСХ смесь

55 не содержит исходного вешества), упаривают раствор в вакууме, кристаллизуют продукт иэ эфира и получают 7,5 г темно-желтых кристаллов. Иэ маточного раствора в вакуу ме выделяют 5,1 r белых кристаллов.

По данным ЯМ&-спектроскопии оба про

Пример 6. Раствор 1,5 г соединения формулы п1 (Р -феноксиметип) в 250 мл

ТГФ, содержащего несколько капель воды, перемешивают со свежеприготовленной амальгамой алюминия. По данным ТСХ смесь не . содержит исходного вещества через 2,5 час.

Эту смесь фильтруют через фильтровальный слой н слой сульфата магния, упаривают фильтрат, встряхивают остаток с эфиром и упаривают эфир. Остаток несколько раз обильЗ0 но промывают эфиром, добавляют 10 мл эфира и отделяют кристаллы, 546 мг кото рых вторично промывают эфиром до отсут ствия фенола по данным ТСХ.

35 дукта являются хлоркарбонилтиазолидином формулы

R сн

l -с-с-сн, (Cv) со,s" (R -метил; R1-хлоркарбонил; R -ei->eT«сибензил).

Пример 8. Раствор 3,86 г хпоркарбонилтиазолидина (см. пример 7) в 200 мл трее-бутанола и .12 г карбоната кальция

-о перемешивают три дня при 90 С, фильтруют, промывают осадок бензопом, упаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в эфире и хроматографируют на сипикагеле элюируя смесью, эфирскеллозольв С (1:1).

По данным элементарного анализа, масси ЯМР-спектроскопии полученйое бесцвет ное масло (1,5 r) представляет собой треебутоксикарбонилтиазолидин формуль/5 (Ы- .

1 И метил; R -третбутокснкарбонил; R -, п -ме токси бек зил ). П р и.м е р 9. Раствор 7 r феноксиаце/ тилтиаэолидина формулы ф Я -метил; R .

М феноксиацетип; Я - я -метоксибензип) в о

400 мл метанола охлаждают до -78 С продувают озон до образования растворе светло-голубого цвета, отфильтровывают кристаллы и промывают их холодным раст вором метабисульфита натрия, водой и мета о нолом. Выход 2,09 г, т.пл. 110 С.

По данным ЯМР-спектроскопии получают имид формулы

I H- N g

M — с О

О I

COg R

Ф

{g метил; R феноксиацетил; R » 11 -Me ozes». бензил).

Пример 10. Раствор 470 мг продукта, полученного в примере 9, в 50 мл мета иола нагревают в течение 2,5 час с обратным холодильником (но данным ТСХ через

2,5 час смесь не содержит исходного вешесева), удаляют растворитель в вакууме, растворяют остаток в этилацетате, хорошо промывают раствор водой, сушат и удаляют этилапетат в вакууме..Полученное бесцветное масло очищают препаративной ТСХ и выделяют 192 мг соединения формулы l (R1 о метил; К -феноксиацетил), т.пл. 135-137 С, структура:которого подтвевждается данны-.

As элементарного анализа, масс- и ЯМР-. спектроскопии.

587866

Пример 11. Раствор 4,64 r имида формулы

Ж

X- 4=o

О

С02Я (R -фенокснметил; К -трихлорэтил) в 300 мл . метанола, содержащего 100 мг метилата 10 натрия, нагревают 1 час с обратным холодильником, концентрируют раствор наполовину и охлаждают. Кристаллы отфильтровывают, коицентрируют фильтрат до объема 70 мл, охлаждают и отделяют еше кристаллы (2,04 r).

По данным ЯМР»спектроскопии получают азетидинон формулы ll«(К -феноксиметил), о т.пл. 157-158 С.

П р и л е р 12. Раствор 800 мг соедя20 ненни формулы 1l (R. -с, с диметилфенокси» метил, g» -метил) и 10 мг метилата натрия в 50 мл метанола охлаждают смесью сухой лед-ацетон и барботируют озон до образования сл еси бледно-голубого цвета.

Избыток озона отдуьают кислородом, нагре25 . вают раствор 30 мии с обратным холодильником, удаляют метанол в вакууме и сиропообразный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают

30 водой, сушат над безводным сульфатом маг»ния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток (густой сироп, который не поддается кристаллизации, 511 мг) по данным ЯМРспектроскопии представляет собой соедине Зэ ние форл1упы ц«(R, -g о -диметилфеноксиметил).

Пример 13, 500 мг продукта, синтезированного в примере 12, растворяют в

100 мл ТРЭ, содержащего несколько капель воды. Свежепрнготовленную амальгаму алю- 40 мииня добавляют прн перемешивании и ком натной температуре для восстановления исходного вещества {контроль по данным

ТСХ). После восстановления всего исходного вещества фильтруют густую суспензию, 45 упаривают фильтрат в вакууме,выделяют

300 мг белых кристаллов, проламывают нх о эфиром и сушат, т.пл. 150 С.

I lo данным ЯМР-спектроскопии продукт представляет собой 3-нзопропил-4-тиа-7 оксо-2,6-дназабицикло-«3,2,0)-гептан или

« соединение формулы Я -изопропил, R -водород).

Пример 14. Раствор 10 г Д у-ненасышенного изомера соединения формулый

»

«К -феноксиметил, R - т -метоксибензил)в 800 мл смеси эфир-ТГФ (1:1), содеРжашей амальгаму апюмнния, приготовленную из 12 r алюминия, перемешивают 2,5 час о прн 0 С. Через атот период времени по данным ТСХ смесь не содержит исходного веи:ества. Раствор фильтруют, промывают осадок этилацетатом, объединенные фильтраты и промывные воды, хорошо промывают водой, сушат над сульфатом магния, удаляют растворитепь в вакууме и получают бесцветное масло. После добавления эфира и последующего стояния отделяют 5,71 r кристаллического тиазолидина. При упаривании эфира получают 3,74 г другого масла, которое разделяют на нейтральную и кислую фракции путем акстракции раствором гидроокиси натрия. Из нейтрального масла получают 320 мг кристаллического тиазо-. лидина.

По данным элементарного н спектрального анализов продукт имеет формулу (И -метил, Й -водород, я -г1;метоксифензил).

Вычислено,%: С 59;66; Н 6,12; М 7,73.

С «УО .

««айдейо,%: С 59,66; Н 6,34; М 7,62, Следует отметить, что восстановление с, пол ошью амальгамы алюминия приводит к расщеплению фенокснметильной группы с обра зованием фенола. Это расшеплеиие ие происходит при восстановлении боргидридом натрия.

Пример 15. Смесь 114 мг продукта, полученного в примере 12, 500 мг бикарбоната натрия и 12 мг феноксиацетилхлорида в 25 мп афира перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час, фильтруют, промывают осадок эфиром, фильт- рат и промывные воды объединяют, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат, упаривают в вакууме и получают тиазолиl дин формулы (К -метил, К -феноксиацетил, R - и -метоксиоензнл/ в виде бесцветного

Ф масла.

Пример 16. Смесь 2,34 г трихпор» этилового афира, соответствующего n - меток» сибензиловому эфиру (см. пример 12), амальгамы алюминия «,получено из 1,6 r алюминия), 300 мл смеси ТГФ-эфир (1:1) и 2 мл воды перемешивают 3 час прц комнатной температуре, фильтруют, промывают осадок афиром,, фильтрат и. промывные воды обьедйняют, промывают раствором гидроокиси натрии, сушат над сульфатом магния, уйарявают в вакууме и получают 396 мг тназолидина формулы V (R -метил, 4 -sono»

>од, Q-трихпоратнл ).

587866

Составитель .ф.. Михайлицын

ТехРед И. Андрейчук КоРРектоР . А. Лакида

Редактор Т. Шарганова Заказ 33/3 Тираж ф Д Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., n. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения тиаэопидиназетидинонов обшей формулы Х

Ж-К где К-водород, метокси карбэтоксигруппа, С -С>-алкил,незамешенный или замешенный окси-, меркапто-, С -С «алкокси-, С -С апкипти<>- ипи цианогруйпой, С -С -апкенил, незамешенный ипи замешенный, окси, меркапто-, С -С -алкокси-, С -С -апкилтио- 15

Ь ипи цианогруппой, С -С -циклоалкип, незамешенный ипи замешенный окси-, меркапто-, С -С -апкокси-, С -С -апкилтио- ипи

3 3 цианогруппой, либо группы обшей формулы (1Щ,„-хаяси „-,Я.снЯ () Т в которых Q - водород, окси-, меркаптогруппа, хлор, бром, С -С -алкил, С -С -алкок- ЗО си-, С -С -алкиптио-, нитро-, цианогруппа, Ь

Х-кислород, сера ипи углерод-угперодная связь; У-окси-, меркапто-, азидо- или аминогруппа; м -целое число от 0 до 2; -целое число от 1 до 2, -водород, группа Ь,СО, в которой К, имеет вышеуказанные значения, триметипсилил, трихпорэтоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бенэилоксикарбонил о т л ич а ю ш и и с я тем, что тиазолиноазетидинон.обшей формулы Я

R 4

1 НЗ

О

Со, ". и где R, имеет .вышеуказанные значения; R (С -алкил, С -С -трет-алкил, С -Сй треталкенил, С -C>-трет-алкинил, бензип, .бенъгидрил, тритил, A -нитробензил, A --метокси .бензил, триметилсипил, фталимидометил, сукцинимидометил или трихпоратип, обраба . тывают озоном при (-80)-(-20 С),приатом о происходит преврашение бокоеэй цепи с двойной связью в карбонильную группу и образуется имид, который гидролизуют спиртом, о содержашим 1-3 атома углерода, при 0-80 С, в полученном продукте восстанавливают двойную связь тиазопинового кольца водородом в присутствии амальгамы алюминия или бор о гидридом натрия при 0-50 С, с последуюшим выделением продуктов в свободном виде или в виде М -ацильного илиИ -сипипьного нроиэ1 водного в пределах значений К, Источники информации, Принятые во вни мание при акспертиэе:

1. Патент СССР N 485599, кл. С 079 501/00, 27.08.,66.