Способ получения производных цианпиридина или их солей

 

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ у (11) 618040 еф

1:;

", уу ! .и

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

2 (51) М. Кл.

С 07 D 213/84 (22) Заявлено26. 09.76 (21) 2198509/

/2404901/23-04 (23) Приоритет15.12.75 (32) 16,12.74

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) 533385 (331 C III A (53) УДК 547.821.07 (088.8} (43) Опубликовано30 07 78 Бюллетень №28 (45) Дата опубликования описания 05.09.78

Ин остранец

Джон Джеймс Балдвин (CIIiA) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Мерк энд Ко., Инк" (CIIlA} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИАНПИРИДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ио-н с

Изобретение относится к способу попу- чения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Метод получения простых эфиров взаимодействием гапоидпроизводных с алкоголятами щелочных металлов широко известен в иитеретуре 11.

11епью предлагаемого изобретения является разработка способа получения новых фармакопогически активных соедине- 1О ний.

Поставленная цель достигается способом попучения производных цианпиридина обшей формулы I

СК К Н

l О- — Щж- — В где R — изопропип ипи трет-бутип, ипи их солей.

Способ основан .на известной реакции 0 и заключается в том,.что соединение обшей формулы II Y Щ и

N подвергают взаимодействию с оксазолидоном общей формупыШ

О М-3

Н Ri )и где Р имеет вышеуказанное значение:

М вЂ” щелочной металл 1- водород, апкип с С1- С или фенил в среде растворителя при температуре от 0 С до 100 С, полученный при этом продукт подвергают гидропизу, и целевой продукт выделяют ипи переводят в сопь.

Замешенные пиридины изобретения включают все формы оптических изомеров, например смеси энантиомеров, рацематов, а также индивидуальные энантиомеры. Эти индивидуальные энантиомеры обычно определяются в соответствии с их оптическим вращением, путем (+) и (-), (Li ) > (2 ), (Й ) и (д ) ипи комбинаций этих символов. Символы (9 ) и (Я ) означают левосторонний и правосторонний

618040 соответственно и определяют пространственную конфигурацию энантиомера.

Предпочтительной температурой реакции является диапазон от примерно 10 до примерно 50 С. Реакцию проводят 5 о в растворителе. Можно использовать любой подходящий растворитель. Примерами таких растворителей являются диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, С1-Cb алканолы и другие. Гид- 10 ролиз обычно проводят с использованием известных реагентов кислотного гидропиза и известных методик, например, обработки любой сильной минеральной кислотой такой как HCE или Н б 04.

Обычно реакцию проводят при атмосферном давлении. Можно использовать более высокие давления.

Соединения по описываемому изобретению также включают фармацевтически >о приемлемые соли соединений формулы 7.

Эти соли обычно представляют собой соли пиридинов формулы I и органических ипи неорганических кислот. Эти соли получают путем обработки пиридина формулы Х необходимым количеством киспотьг обычно в подходящем растворителе. Примерами таких органических кислот являются малеиновая, уксусная, виннокаменная, янтарная, памоиновая, оксапиновая и дру- З гие1 примерами неорганических кислот являются гапоидоводородные кислоты, как НС Я, НВИ,Н3 серная кислота, фосфорная кислота и др.

Нижеследующие примеры иллюстрируют попучение пиридина формулы I.

Пример . (9 )-2-(3-трет-бути памино-2-оксипропокси)-3-цианопиридин гидрохлорид.

К (& )-2-фенил-3-трет бутип-5-окси40 метипоксазопидину (7 r 0,03 моль) в

35 мл M,Ê-диметилформамида (ЙМФ) добавляют 1,3 r (0,03 моль) гидрида натрия (57 4-ная дисперсия в минеральном масле). Эту смесь нагревают в течение

5 мин над паром и затем перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 4,1 г (0,03мопь)

2-хпор-3-цианопиридина в 20 мп 0МФ и затем полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воду и масло отделяется. Это масло экстрагируют три раза 25 мп.хпороформа каждый раз. Хлороформенный экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении (20 мм) над паром с получением продукта (5 )-2-фенин-3-rper-бутил-5-(3-циано-2-пиридилоксиметил) оксазолидина в виде масла. Это масло затем суспендируют в HCE (50 мл) „, нагревают в течение 5 мин над паром и затем перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Полученный раствор затем экстрагируют дважды 25мп диэтипэфира каждый раз. Экстрагированный водный слой делают основным путем добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия. Этот водный раствор затем экстрагируют этилацетатом (Зх25 мп) и раствор этилацетата сушат над сульфатом натрия. Высушенный этипацетатный раствор затем концетрируют при пониженном давлении (20 мм) над паром с получением масла. Масло хроматографируют на алюминии. Хроматографические фракции концентрируют с получением масла, которое растворяют в диэтипэфире. К этому раствору эфира добавляют этанопьную НС 8 (насыщенный раствор) до тех пор, пока не будет попностью закончено отделение твердых веществ.

Отделенные попутвердые продукты перекристалпизовывают из изопропанол (эфира) эфир добавляют к изопронанопу до помутнения с получением 1 г (5 )-2 3-трет-бутипамино-2-оксипропокси) -3-цианопиридин гидрохпорида т. пп. 161-163 С. а

Хотя в примере 1 получают&-изомер пиридина, рацемат получают путем использования рацематического (5 / н ) оксазолидина; Я - изомер получают, используя

Я-оксазопидин.

Свободный амин получают из сопи, полученной по примеру 1 шобым известным способом, например путем обработки сопи основанием (zarrpmMephla QH ) в растворе и экстрагирования из него свободного амина.

Используя методику примера 1, попучают (5 )-2-(3-изопропипамино-2-оксипропокси) -3-цианопиридингидрохлорид с применением соответствующего И- изопропипоксазопидина вместоN — третбутипоксазолидина.

Формула изобретениH

Способ получения производных цианпирипина общей формулы где P — изопропип или трет-бутип, или их солей, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение формулы Д подвергают взаимодействию с оксазопидином обшей формулы ХЕЕ

ИΠ— Н С

2 (О R-R нов, 618040 где К имеет вышуказанное значение;

М вЂ” сделочной металл

1 1 — водород, апкип с С1- С ипи фенин, в реде растворителя при температуре о от 0 до 100 С, полученный при этом продукт подвергают гидропизу, и целевой продукт выделяют ипи переводят в соль.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейгенд-Хппьгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М., 1968, с. 333.

Составитель Г. Мосина

Редактор Л. Герасимова Техред 3 Фанта Корректор И. Гоксич

Заказ 4705 Тираж 559 Подписное

Е1НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, уп. Проектная; 4