Способ получения аминопуринов

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ и АВТОРСКОМУ СВИДЙТВЛЬСТВУ ()653260

Союз Советских

Социалистических, Республик (61) Дополнительное к ввт. сеид-ву (22) Заявлено 26.07.76 (21) 2389880/23-04 с присоединением заявки ХФ (23) Приоритето†и (51) М. Кл.

С 07 D 473/18

Гббудбулвинный N6Np67

СИР

M ДРлам х3бфизнмЙ и ОтмритиЙ

Опубликовано 25.03.79.бюллетень ¹ 11 (5З) ЙК 547.857, .7 (088,8) Дата опублнкОвания описания 28.03.79

Л. A. I óòýðîâ, Л. В, Персанэва, В. С. Кэрсунский и П. М. Кочергин, Всесоюзный научно-исследовательский институт технологии кровезаменителей и гормональных препаратов (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПУРИНОВ

Hp едл ar аетс я улучш ен ный сп ос об получения аминопуринэв, являющихся исходными продуктами в синтезе биэлэгически активных вешеств.

Известны способы синтеза аминопуринэв реакцией 2-аминопроизвэдных 4,5-диаминэ-6-оксипиримидинов с муравьиной кислотой или формамидом fl) и (2).

Для данньг методов характерна многостадийность синтеза исходных соединений.

Эти синтезы заклюяаются в конденсации соответствующего гуанидина с циануксусным эфиром, циклизации образующегося цианацетилгуанидина в соответствующий пиримидин. После етэгэ следует построение имидазэльного кольца, которое вкпюt5 чает нитрозирэвание пиримидина в положение 5 и вэсстанэвление нитрозэгруппы дэ а ми н ог ру и и ы

Известны также способы синтеза ами2О нэлуринов, заключаюпшеся в аминировании

2-метилмеркаптэ-6-эксипурипа или 2-меркаптогипоксантина Я и $43 .

Однако эти методы продолжительны, температура реакции аминирования высока, B исходные соединения труднодоступны.

Наиболее простым и близким к предлагаемому способу является метод, заключающийся в аминировании 2-хлор-6-оксипурина (5). Реакцию проводят нагреванием 2-хлор-6-оксипурина с избьггком амина в отсутствие растворителя или в буганоле при 140-150 С.

Однако исхэдный 2-хлсф-6-оксипурин пэлучают из труднодоступного 2,6-дихлорпурина, кэтэрый может бьггь синтезирован следующими путями. Один из них заключается в реакции малодоступного из-за многэсгадийносги синтеза 2,6-дихлор«4,5-диаминопиримидина с оргомуравьиным эфиром. Другой путь состоит в нагреваиии также малодоступного ксантина с пирофэсфэрилхлоридэм в запаянной трубке.

Цель изобретения - упрощение процесса за счет использования более доступных исхэдных продуктов.

653260

Предлагаемый способ получения амлн пуринов общей формулы

Б

О

БН

i к

Я

ГДЕ 1а1 аЛКИЛ ИЛИ ДИЯЛКИЛамццof"pÞIHlа в которой GIIKBII содержит 13 атома уг" лерода» пиперидицо, перГидроазепцно»

M0pfIfefIIø0ãpóïHà или фенцпаминогруппа заключается в том, что 2-хлор--6-окСИ7бЕНЗ11Лпувцн ПОдварГаЮТ ВЗаа1МОДЕаf= стВию с соответствуюц1им амином прц температуре от 100 С до температуры кипения используемого амина C последую»

1цим дебензилирОВанием полученного 11ри етом продуKTB путем Гцдрированця цад палладиевым катализатором. Г»роцесс гцд=РИРОВа1НИЯ ПРЕДПОа1ТИ а ЕЛ,f f 0 ПРОВОДЯ 1

СРЕДЕ раебаВЛЕНН«а»1 Мца!Bp,1«авцой а,.-ц, ЧО-, Ы при 85-90 С.

При использовании нцзкокцпя1пих амнОбЫЧНО BBgjT ПРИ ПОВЬППЕННО»а давлении.

Отличительными признаками предлагаемого способа Являются использование в качестве исходного 2-;хлор-6-оксц-7-бензилпурцна и последу10П1ее дебецзилирование полученного при етом промежуточног"o продукта амннирова1п я.

Преиму10еством предлаГаемОГО способа является доступность исходного сырья, поскольку 2-хл013-6"-Оксц"-7-бензилпурин с выходом более 95% получают цз 2,6-дихлор-7-(5ензилпурина. По-..ледний так=1ке с высоким выходом можцо сцнтезцроBBTh из калиеВой сол.1 3 мотцлксантина— полупродукта многотонцажцого производ« :51 стВВ теобромина, теофиллина ц кофеи11а., П 1 и м е р 1. 2-Яетиламино- 6-оксипурцн., Смесь 4 г 2-хлор-6-окси-7-бензилпурина и 20 мл 25%-ного Водного метил- ..

«1$ амина нагуева1от в автоклаве 5 ч прц

140-150 С. После охлажденич основную массу метиламцца отгоняют в вакууме водоструйного насоса, выделившийся осадок отделяют» ffpoMHIÂHIOT Водой» ацетэпэм и сушат. Получа1от 2,8 г (71»5o«o) 2-метиламинэ-6-0кси-7-бецзилпурина, т,пл.

299-301 С (разложение). Пля анализа о его кристаллизуют из смеси уксусц»1 кис-. лоты и Водь1 (5:8, 1:65) -„пл. 305 .6

306 С (разложение), Найде»10, %. "С 61,08; H 5,63

Ц27 «18

СЦ Н1 8110

Вьннс;fенэ, 9 : С 61,17; H 5,13;

ДО7 43

Смесь 2 Г ме Ги«1 ам»1 но-6-экси-7-бе изцлпурцна, 1,5 г 5%;-цогэ палладцевого катализатора на угле и 2 мл концентрцровааа Эй СЭЛЯНЭй КИСЛО- Ы В 40 ВОДЫ

1.цг10иоуют при 85-90 { H атмосферцом

» давлеш1ц до поглощения теоретического количества Водорода. 1орячую массу фцльтру1от. Осадок нагревают н 20 мл 1 н. 00линой кцс»!эты дэ кипения» фильтруют ц ка «ад»аеат Эti ПОГъ»»а,ав««»(Р Вода»«в ФИЛ1а1раТ не«й 1 «а q7 цза«101 к«аннентра«1ровац11ы»«1»а1 (- @ОЦ

«Зып авц1цц осадок промывают водой» ацетэ ном и сушат. Получают 0»94 Г (73%)

2-метцламино-6-оксипурина„который не

Р щ1авцтся go 360 {».

Данцыэ УФ-спектра образца совпадает C 01П1са»П«ЫМИ для 2 »а»ЕТПЛ«ЧМИНО6 ОК

П р h M е р 2, 2-Диметилами»1с-6--ЭКС «) ff"» 1хц На

Смесь 4 г 2-хлор-6-окси-7-бензилПурцц а и 20 МЛ 2 О% -HOI 0 ВоднЭГО ди»а1Етцламцна нагревают в автоклаве 5 ч при

140-150"C. Ос»1двную массу диметцламина отгоця1от в вакууме вэдоструйнэго насоса, Выпавший ccа11ок отделяют» промы вают водой и ацетоном. Получают 3,3 г (80,5%) 2-диметиламино-6-оксц-7-бенз»1лпа« 01111а, т«пл. 270-275 С (разложеНЦЕ) а ДЛЯ ацадиза ЕГO КРЦСТВЛЛИЗУЮТ ИЗ

С1.1ес 1 уксусной к11слоты H воды (3: 5д, «20) 11л,2 7 «2800С (раз,«1ожецце)

Найдено, Ой С 62,42,; Н 5,96;

И26,25.

1«1, »«Д И50

Вычислено, »»: С 62,44„ Н 5,61;

Ц26„01.

Сме=ь 2 Г 2-дцметиламцно-6-окси - 7-бензцлпурина, 2 г 5% ffof о палладцевсьГо катализатора HB угле и 2 мл концентрированной сочяной кислоты в 40 мл Воды гцдрируют прц 85-90 С и атмосферф ном давлении дэ поглощения теоретически необходимого количестВа ВодоРОлаа Массу oxffa ffafoT фильтруют, катализатор промывают Водой. Фильтрах нейтрализуют

КО«ццацтрИроваННЫМ NH<0H дО ри 8. ВЫпавший осадок промывак г водой, ацетонэ..л и сушат. Пэлуча1от 0 96 г (72%) 2-дцметиламц»о -6-эксипурцца, который це

IfJFfBBf«T0M flO

И»{-спектр совпадает с ИК-спектром

2-дцметцламицс-6-окс»п1урцна» цолученноро другим методом»

П р ц м е р 3. 2-Пцперцдцно-6-эксц1а

653260

Смесь 10 г 2-хлэр-6-экси-7-бензилпурина и 50 мл пиперидина кипятят 1 ч, 4 массу выливают в воду и фильтруют. Фильт-. рат нейтрализуют, осадок промывают водой, ацетоном и <-ушат. Выход 2-пиперилино5

-6-окси-7-бензилпурина 10,2 г (85%), т.пл. 242-245 С. Для анализа его кристаллизуют из спирта (1:40), т.пл. 246248 С.

Найдено, %: С, 66,06; H 6,28;

622,46.

С И50

Вычислено, %: С 66,00; Н 6,19;

N22,64.

Смесь 2 г 2-пиперидино-6-окси-7-бензилпурина, 2 r 5%-ного палладиевого катализатора на угле и 2 мл койцентрированной соляной кислэты в 40 мл воды гидрируют при 85-90 С„и атмэсферО ном давлении до поглощения теоретически необходимого количества водорода. Массу охлаждают, катализатор отделяют и промывыот водой, фильтрат нейтрализуют концентрированным ЙН4ОН до рН 7,5, осадок промывают водой и ацетоном. Получают 1,3 г (79%) 2-пиперидино-6-оксипурина, который не плавится дэ 3600С.

ИК-спектр соединения совпадает -с

ИК-спектром 2-пиперидино-б-оксипурина, полученного другим методом.

Пример 4. 2-Пергидроазепино-.

-б-эксипурин.

Смесь 4 r 2-хлор-6-окси-7-бензилпуркна и 20 мл гексаметиленимина кипятят

1 ч, охлаждают, осадок отделяют, промывают водой, ацетоном и сушат. Получают

2,4 r продукта, т.пл. 242-245 С. МаточО ный раствор выливают в воду, нейтрализуют, фильтруют, промывают аммиаком, водой и ацетоном. Вес осадка 1,2 г, т.пл.

238-242 С. Общий выход 2-пергидроазепино-6-бензилпурина 72,5%. Для анализа его кристаллизуют из метанола (1:40), т.пл. 243-246 С.

Найдено, %: С 67,27; Н 6,88;

Н2 1,38.

С й„., ИбО

Вычислено, %: С 66,85; Н 6,55;

/Й21,65.

5Î

Смесь 2 r 2-пергидроазепино-6-окси-7-бензилпурина, 2 г 5%-ного палладиевогэ катализатора на угле и 2 мл концентрированной соляной кислоты в 40 мл води гидрируют при 85-90эС до поглоще- у ния теоретически необходимого количест-. ва водорода. K массе добавляют 100 мл

1 -н. соляной кислоты, нагревают до кипения и фильтруют. По охлаждении из фильтрата выпадает хлоргидрат. Всю массу нейтрализуют концентрированным Nl t Ott, ocBIlDK f1poMbIBBIoT водой, ацетоном и сушат. Пэлучают 0,87 r (60%) 2-нергилроазепино-б-оксипурина, который не пладо 360оС

Найдено, %: С 55,41; Н 6„79;

И28,92; Н О 1,95.

Сц Нц Mg0 0,25 НйО

Вычислено, %: С 55y56j Н 6y57j

Ю9,45; Н,о 1,ÄS.

Пример 5. 2-Морфолинсб-оксипурин.

Смесь 4 r 2-хлор-6-окси-7-бензилпурина и 20 мл морфолина кипятят 1 ч.

После охлаждения осадок отделяют, промывают водой, ацетоном и сушат. Получают 3,7 г (78%) 2-морфолино-6-окси-7-бензилпурина, т.пл. 285-2870 . Для анализа его кристаллизуют из 50%-ной уксусной кислоты (1:15), т.пл. 286289 С.

Найдено, %: С 61,62; H 5,79>

И22, 15.

С., t-,„нбОй

Вычислено, %: С 61,72; Н 5,50;

N 22,49.

Смесь 2 г 2-морфолино-6-окси-7-бензилпурина, 2 г 5%-ного палладиевого катализатора на угле и 2 мл концентрированной соляной кислоты в 40 мл воды гидрируют при 85-90 С до поглощения о теоретического количества водорода. Массу охлаждают, фильтруют, фильтрат нейтрализуют, концентрированным и Н4ОН, осадок промывают водой, ацетоном. Получают 1,1 г (77%) 2-морфолино-6-оксипурина, т.пл. 329-330 С. Вещество не лает депрессии температуры плавления с образцом 2-морфолино-б-оксипурине, пжученным другим методом.

Пример 6. 2-Фениламино-6-оксиIPjpHH.

Смесь 20 г 2-хлор-6-окси- 7-бензилпурина и 100 мл анилина кипятят 1 час.

Массу разбавляют сйиртэм, осадок отделяют, промывают спиртом, водой и снова спиртом. Получают 19,9 r (83%) 2-фениламино-б-окси-7-бензилпурина, т. пл

319-322 С. Для анализа его кристалли0 зуют из ледяной уксусной кислоты (1:

30), т.пл. 323-325 С (разложение).

Найдено, %: С 68,16; Н 5,09;

021,87.

СщН, йР

Вычислено, %: С 68,13; H 4,76;

N22,07.

653260

Составитель A. Орлов

Редактор О. Кузнецова Техред О, Андр йкэ Корректор !1. Небола

Заказ 1222/20 Чираг 51 2 Подписное

ЦНИИПИ Гэсударствецногэ комитета СССР по делам изобретений ц открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская цаб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Смесь 2 г 2-фениламинэ-6-окси-7-бензилпурина, 2 г 5%-ного палладиевого катализатора на угле и 2 мл концентрирэванной соляной кислоты в 40 мл воды гидрируют при 85-90 С до поглощения

О теоретического количества водорода. К массе добавляют 150 мл 1 н.соляной кис-. лоты, нагревают до кипения и фильтЯпэт.

По охлаждении выпадает хлоргидрат. Всю массу нейтрализуют концентрированным

ЙН,40Н, осадок промывают водой и ацетоном. Получают 1,3 г (92%) 2-фенцламино-б-оксипурина, т.пл. 327-329 С

Q (разложение) .

ИК-спектр совпадает с ИК-спектрэм

$$

2-фениламино-б-оксипурина, получеццэго другим методом.

Формула изобретения

1. Способ получения аминэпурцнов общей формулы где Ц вЂ” алкил- или диалкиламиногруппа, где алкил с 1-3 атомами углерода, пипери, ццо oopãèïpoàëeò.èuý-, мэрфэлццэгрупца ипц феццламицэгруппй, с использованием дьп1цлровация прои..ь вэдцэг > 2 †кл -6-эксипурина амином при температуре эт 100 С до температуры

Q киги:-цця испэльзуемэгэ амина, о т л и— ч а ю ц ц и с я тем, чтэ, с целью упрэ цецця прэх1эссар В качестве произвэднэvo пурцца используют 2-xzop-6-ores-7=бецэццпуриц с пэследуюшим дебензилирэв ц»- эх1 ч ч;ч ццэгo при е ом продук- B гцдрцээу .эциек над палладиевым катализа торo r.

2,, oocoáпэп. 1, этлцч аю1д и и с я тем чтэ гцдпирэвацие прэво".pEipie po áo o!u!oé минеральной при 8590 (О

Истэчццкц ццйэрмации, принятые во пццмццце при экспертизе 1а";ец.r Яvouö!! ¹ 6339 с р. 446

Р 1Р58

2.k.iau Ch. et а, Мнем synthetic!method оГ - hydvopurines, Agr. Вм ь, СЪев. 26, 624 (1»62), 8. Е йол et о3. Some оа по-substituted

DenЬсйим оГ Guanine апд 6-Thioguan(ne.

У, Дme>. СЪав. 5эс.78, 217 (1956).

4. Патент Япэцци ¹ 19535, кл, 16 611.2, 02.08.69.

5. Третьякова Г. С. и др. Гуацинэвые аналоги кццетцца, — В сб.: Физиологически активные вешества", Киев, Наукова думка, 1975, с. 88.