Способ получения производных пурина или их кислотноаддитивных солей,или солей щелочных металлов

 

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 01.03.77 (21) 24-5631, 23-04 (23) Приоритет — (32) 01.03.76

27.08.76

;51) Л1. Кл.- С 07 0 473/16

С 07 D 473/18

j, А61 К31/52

Государственный комитет (31) 7988/76

718105 (33) Великобритания

США по делам изобретений н OTKpblTMH (53) УДК 547.857.7.07 (088.8) (43) Опубликовано 05.12.78. Бюллетень ¹ 45 (45) Дата опубликования описания 19.03.79 (72) Автор изооретения

Иностранец

Ховард Джон гаффер (США) Иностранная фирма

«Дзе Белкам Фаундейшн Лимитед» Великобритания) с (1 ( (71) Заявитель =-- i 0т. :- -..д (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА

ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫХ к ЕТАЛЛОВ

1 2

Я уг

) I

ЛСч -\п зig о (Йо

f! о

С1!. — 0-C1i — CH — 0- С-R

"2 2 2 2

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных пурина, которые могут найти применение в медицине.

Алкилирование пуринов алкилирующими агентами, такими, как алкилгалогениды, алкилсульфаты и другие, хорошо известно в литературе (1).

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных пурина.

Цель достигается описываемым способом получения производных пурина общей формуль. где R! — окси- или аминогруппа;

R — водород, прямая или разветвленная группа алкильной цепи

С,— С„, или IIx кислотноаддитивньтх солей, или солей и!елочных металлов.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

30 где R»nIe- вышеуказанные значения;

Q — атом водорода или щелочного металла, подзергают взаимодействию с соединением

001!!ей формулы где А — реакционноспособный остаток органической или неорганической кислоты;

R. имеет вышеуказанные значения.

Целевые продукты выделяют в виде основания или кпслотноаддитивной соли, илп соли щелочного металла.

Предпочтительный метод включает использование соединений общей формулы (I I I), где А — галоид или сульфонатная группа. Предпочтительно проводят конденсацию пурина общей формулы (II), где Q— водород, с соединением общей формулы (111), где А — галоид, в присутствии основания, например гидрида натрия.

П р н м е р 1. Получение 9- (2-пропионоилоксиэтоксиметил) -гуанина.

А. 31 г этиленгликоля, 18,5 г пропионовой кислоты и 7,5 г сильной ионоводородной смолы Био Род АС 50 Х-4 в 100 мл толуола орошают при перемешивании под ловушкой Дина Стар <а в течение 18 ч. Затем мгновенным испарением удаляют толуол и оставшуюся жидкость дистиллируют. 3 а начальным головным погоном этиленгликоля получают дистиллят желаемого продукта — этиленгликоль монопропионата, Выход 70%.

Б. Сухой хлористый водород пропускают в охлажденную (О С) суспензию 7,1 г этиленгликоля монопропионата, полученную выше, и 1,8 г параформальдегида в 50 мл дихлорметана, пока осадок не растворится в смеси, насыщенной хлористым водородом. После высушивания над молекулярными ситами и хлоридом кальция смесь отфильтровывают и растворитель удаляют мгновенным выпариванием при 30 С.

Оставшееся масло 2-пропионоилоксиэтоксиметилхлорида используют далее непосредственно. Выход 60%.

В. 2,53 г гидрида натрия в 57%-ной минеральной масляной дисперсии промывают сухим гексаном и добавляют к раствору

4,53 г гуанина в 100 мл сухого дпметилсульфоксида, после чего смесь перемешивают при 30 С в течение 23 ч. Затем добавляют

5,5 г 2-пропионоилоксиэтоксиметилхлорида и реакционную смесь перемешивают при

20 С в течение 18 ч. Раствор отфильтровыBBIoT и растворитель удаляют мгновенным выпариванием в вакууме. Остаток охлаждают на ледяной бане, растворяют в воде и нейтрализуют уксусной кислотой. После выдерживания в течение 1 ч продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Перекристаллизацией (3 раза) из кипящего ацетонитрила получают 9- (2-пропионоилоксиэтоксиметил) -гуанин. Выход 35%, 223 †2 С.

Пример 2. Получение 9- (2-додеканоплоксиэтоксиметил) -2,6-диаминопурина.

Сухой хлористый водород пропускают в охлажденную (О С) суспензию 14,66 этиленгликольмонододеконата и 1,8 г параформальдегида в 50 мл дихлорметана, пока твердые частицы не растворятся, а затем смесь насыщают хлористым водородом.

После высушивания раствора над молекулярными ситами и хлористым кальцием смесь отфильтровывают и растворители удаляют мгновенным испарением при 30 С.

Оставшееся масло 2-додеканоилоксиэтоксиметилхлорида используют далее непосредственно. Выход 75%.

Безволный паствоп 2.6-пиаминоп .пина в диметилформамиде готовят нагреванием

3,54 г моногидрата в 250 мл растворителя на паровой бане до растворения, охлаждают и оставляют стоять для испарения в

5 течение 18 ч.

К смеси дооавляют 0,95 г 57%-ной минеральной масляной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания суспензии в течение ночи капельным путем добавляют

6,35 г 2-додеканоилоксиэтокоиметилхлорида и реакционную смесь перемешивают при окружающей температуре в течение ночи.

Твердые частицы отфильтровывают, промывают хлороформом, объединенные промывки и маточный раствор выпаривают при

60 С. Оставшееся масло перекристаллизовывают из этанола. Выход 20%.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пурина общей формулы

Р

I, (т1

„„„ „„A„> о

il с

"=с-сн — си — o-с-в

° г г г

40 где R, имеет вышеуказанные значения;

g — атом водорода или щелочного

45 металла, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

А — СН вЂ” Π— СН вЂ” СН вЂ” Π— С вЂ” R

50 (Н1)

О где А — реакционноспособный остаток органической или неорганической

55 кислоты;

R> имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитпвной соли, или соли щелочного металла.

60 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение общей формулы (III), где А — галоид илн сульфонатная группа.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающий65 с я тем. что испольыпот соелинение обшей где R> — окси- или аминогруппа;

Зо R — водород, прямая или разветвленная группа алкильной цепи

С,— CI6, или их кислотноаддитивных солей, или солей щелочных металлов, 35 отлич а ю щи и ся тем, что соединение общей формулы

637086

Составитель В. Назииа

Корректор И. Симкина

Редактор 3. Бородкина

Техред В. Рыбакова

Заказ 1135/22 Изд. Ми 354 Тираж 517 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» формулы (II) где Q — водород, и соединение общей формулы (Ш), где А — галоид, и процесс проводят в присутствии основания.

Приоритет по признакам:

01.03.76 при R — все значения; Язв водород.

27.08.76 при R., — прямая или разветвленная группа алкильной цепи С2 — С7.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Гетероциклические соединения под ред. P. Эльдерфпльда, M., Мир, 1969, т. 8, с. 288 и сл.