Способ получения 5-амино-1,2,3-тиадиазола

 

Изобретение относится к способу получения 5-амино-1,2,З-тиадйазола,Известен способ получения 5-амино- -1,2,3-тиадиазола, заключающийся в том, что этоксикарбонилгидразин подвергают взаимодействию с фталимидоацетальдегидом в среде растворителя, полученный гидразон обрабатывают тионилхлоридом с последующим взаИмодействием полученного фталимидо- Ш -1,2,3-тиадиазола с гидразингидратом в среде этанола при нагревании [ 1 ] .Серьезными» недостатками данного способа являются образование в ходе 15 синтеза неиспользуемого далее гидразидафталевой кислоты, необходимость в оборудовании большого объема к высокие энергозатраты.Целью изобретения является упрощениё технологии процесса.Поставленная цель достигается способом получения 5-амино-1,2,3-диадиазЬла, заключающимся в том, что галогенацетальдегид или его ацеталь подвергают взаимодействию с эфиром гидразиномуравьиной кислоты,образующийся эфир 2-галогенэтилиденаминокарбаминовой кислоты далее обрабатывают тионилхлоридом с последующим взаимодействием полученного 5-галоген-1,2,3-тисЩИазола с жидким аммиаком при охлаждении.Целесообразно осуществлять процесс следующим образом: взаимодействие галогенацетальдегида с производным гидразина проводить при (-20)-50''с, лучше при 0-20С; обработку ацилгидразонов тионилхлоридом при (-20)-100с, желательно при (-5)-50С; реакцию 5 галоген-1,2,3-тиадиазола с аммиаком при температуре (-70)-120°С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, и давлении 1-10 атм,. лучше I атм.Процесс протекает по схеме:. X-(;H2-CH=0+H2N-KH-COR-Х-СН^- CH-'K-HH-COR^SO Cl;в этом способе впервые использовано прямое получение 1,2,3-тиадиазольного цикла и введение аминогруппы путем замещения атома галогена аммиаком. К тому же выходы необычайно высоки: в то время, как вторая стадия протекает

ОПИ

ИЗОБРЕТЕНИ

""!" - --" м м -,:м;Ф ум . ! ! ° ° ° б. бритт " вием ., ОЬ. ), С А Н И 673171

Союз Советскиа

Социалистических

Рвспубвик

К ПАТГНТУ (и() Дополнительный к патенту(22) Заявлено 12.08.77 (21) 2511201/23(23) ((рнорнтет- (32) 13. 08. 76 (31) P.2636994.8 (33) ФРГ

Опубликовано 050779. Бюллетень

Дата опубликования описания 05.0

g)) ((. );л

С 07 D 285/06

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (ЬЗ) УЙК547. 794. 3, .07(088.8) Иностранец

Ханс Крюгер (ФРГ) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Шеринг AI (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АМИНΠ— 1,2, 3 — ТИАЦИАЗОЛА

15

I-сн!-мн=м-NN cQA.

Изобретение относится к способу получения 5- амино-1,2,3-тнадиазола. м

Известен способ получения 5-амино.-1, 2, З-тиадиазола, заключаюшийся в том, что этоксикарбонилгидразин подвергают взаимодействию с фталимидоацетальдегидом в среде растворителя, полученный гидразон обрабатывают тионилхлоридом с последуюШим взаимодействием полученного фталимидо-1,2,3-тиадиазола с гидраэингидратом в среде этанола при нагревании (1).

Серьезнымит недостатками данного способа являются образование в ходе синтеза неиспользуемого далее гидразидафталевой кислоты, необходимость в оборудовании большого объема и высокие энергозатраты.

Целью изобретения является упрощение технологии процесса.

Поставленная цель достигается способом получения 5-амино-1,2,3-диадиаэола, заключающимся в том, что галогенацетальдегид или его ацеталь подвергают взаимодействию с эфиром гидразиномуравьиной кислоты,образующийся эфир 2-галогенэтилиденаминокарбаминовой кислоты далее обрабатывают тионилхлоридом с последучнцим взаимодействием полученного 5-галоген-1,2,3-тиадиазола с жидким аммиаком при охлаждении.

Целесообразно осуществлять процесс следующим образом: взаимодействие галогенацетальдегида с производным гидразина проводить при (-20)-50 С, лучше при 0-20оC; обработку ацилгидразонов тионилхлоридом при (-20)-100 С, желательно при (-5)-50 С; реакцию

5-галоген-1,2,3-тиадиазола с аммиаком при температуре (-70)-120 С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, и давлении 1-10 атм, лучше 1 атм.

Процесс протекает по схеме:

Х- СН,— СН=О +Н 1М -1(Н- СОВ, .МО CC, "„ j AAC м-М м ™-м мнм

В этом способе впервые использовано прямое получение 1,2,3-тиадиазольного цикла и введение аминогруппы путем замещения атома галогена аммиаком.

К тому же выходы необычайно высоки: в то время, как вторая стадия протекает

Реакцию можно проводить в инертном растворителе, например в галогенированных углеводородах- таких как хлористый метилен, хлороформ, -четыреххлористый углерод, алифатических и ароматических углеводоро-дах таких. как петролейный эфир, пентан, циклогексан, бензол, толуол и ксилол, простых эфирах» таких. как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир

65

673 с относительно высоким выходом (около 65% и выше), первая и третья стадии проходят почти с количественным выходом, так что суммарный выход целевого продукта по окончании синтеза составляет 50-60%.

Синтез ацилгидразонов проводят предпочтительно в водной среде. Галогенацетальдегид используют обычно в виде водного раствора. На практике производное гидразина, разбавленное, например, водой или C — C 10 спиртом, порциями добавляют к водному или спиртовому раствору альдегида.

Последовательность прибавления реа.гентов может быть и обратной.

Твердые продукты реакции могут д быть отделены фильтрованием, вымора живанием или выпариванием растворителя. Они могту быть перекристаллизованы из подходящих органических растворителей» таких как кетоны, спирты, нитрилы, сложные эфиры, простые эфиры и хлорированные углеводороды, например ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, этилацетат, хлороформ. Продукты устойчивы при комнатной температуре.Они могут . быть использованы дальше без перекристаллиз ации.

Степень чистоты продуктов реакции можно повысить, профильтровав исходный раствор галогенацетальдегида через целиты.Riexra aaovv могут быть также получены из соответствующих ацеталей галогенацетальдегида. Для этого ацетanb растворяют в смеси воды с органическими растворителями-,такими как спирты или простые эфиры, например метанол, этанол или тетрагидрофуран, и к полученному раствору добавляют минеральные кислоты, например серную 40 или соляную кислоту. Расщепление ацеталя происхьдит через непродолжительное время при 0-100 С, обычно через

15 мин при температуре кипения растворителя. Реакционную смесь охлаждают 45 до комнатной температуры и смешивают с производным гидразина, которое может быть разбавлено растворителем.

Полученный ацилгидразон обрабатывают тионилхлоридом в течение 1-20 ч. 50

Желательно использовать реагенты в приблизительно эквимолярных количествах, но тионилхчорид можно брать в большом избыткй, как бы в качестве растворителя.

171 4 этиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля, и сложных эфирах— таких- как этилацетат.

Как правило,ацилгидразон, растворенный или суспендированный в подходящем растворителе, порциями добавляют к тионилхлориду, разбавленному органическим растворителем, однако последовательность добавления реагентов может быть также изменена на обратную.

Выделяющийся во время реакции хлористый водород может выводиться из зоны реакции непрерывно с током инертного газа.

По окончании реакции смесь подвергают обычной обработке.

После отгонки растворителя и избытка тионилхлорида остаток может быть подвергнут фракционированной перегонке или перегонке с водяным паром после разложения избытка тионилхлорида насыщенным раствором соды, растворами гидрокарбонатов натрия или калия, ацетата натрия или гидроокисью натрия или калия или непосредственно водой.

5-Галоген-1,2,3-тиадиаэол может быть легко выделен из конденсата,образующегося в.результате перегонки с водяным паром. Далее водная фаза может быть подвергнута экстракции пентаном, эфиром или хлористым метиленом.

Продукты реакции, полученные в результате перегонки с водяным паром, представляют собой слегка желтоватые, а йосле фракционированной перегонки-бесцветные, легко летучие жидкости, склонные к кристаллизации в холодильнике.

Продукты реакции очень хорошо растворимы в органических раствори-, телях таких. как углеводороды, галогенированные углеводороды,. простые эфиры, кетоны, спирты, сложные эфиры, амиды и нитрилы карбоновых кислот. И растворимость в воде незначительна. для использования на-следующей стадии синтеза повторные .операции по очистке сырых продуктов, полученных после перегонки с водяным паром, не обязательны. Полученные продукты реакции в зависимости от степени чистоты склонны к потемнению, особенно под действием света; однако даже при длительном хранении потерь в весе не происходит.

5"Галоген-1,2,3-тиадиазол далее действием аммиака переводят в 5-амино-l,2,3-тиадиазол.. Аммиак может быть введен в виде раствора в органических растворителях- таких,- как метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран или диоксан, однако на практике часто используется в жидком состоянии. Обычно примейяют аммиак в избытке, предпочтительно в количестве 1-20 эквивален тов.

673171

Реакция может протекать по механизму присоединения-отщепления и катализ может осуществляться кислотами или кислотами Льюиса. В качестве последних могут быть названы, напримеР,HgC1, (NH<) ЯО...НН,, Сl NH» Вг, HgBr2, (СН ) 5 Я10$0 СГ, Я С 4, BF5, гидрат п-толуолсульфокислоты.

Наиболее целесообразным является прибавление по каплям 5-галогей-1 2,3-тиадиазола при температуре

I 1 о (-60) - (-35) С и нормальном давлении )О к жидкому. аммиаку и выдерживание в течение 1-8 ч при температуре кипения.

Вероятно образующиеся в ходе реакции аммониевые соли оказывают катализирующее действие на замещение хлора. flo окончании реакции избыток аммиака отгоняют и отделяют 5-амино.-1,2,3-тиадиазол от аммониевой соли путем исчерпывающей экстракции подхо- цящим органическим растворителем— гаким как этилацетат, хлористый

/ метилен, метанол или этанол, или кристаллизацией непосредственно из

Пример 4. Получение 5-амино-1, 2, Ç-тиадиазола.

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, снабженную холодильником с сухим льдом, магнитной мешалк ой и охлаждающей баней с сухим льдом о в метаноле, при -75 C помещают 200 мп конденсированного аммиака и в течение

5 мин добавляют 50 r (0,415 моль)

5-хлор-1,2,3-тиадиазола. При этом сразу же образуются желтые кристаллы.

Перемешивают 3 ч при кипячении с обратным холодильником, через 1 ч воды. 25

Таким образом, получают 5-амино-1,2,3-тиадиазол в очень чистом виде с почти количественным выходом.

П р и м.е р 1. Получение этилового эфира 2-хлорэтилиденаминокарбаминовой кислоты.

550 r (3,5 моль) 50Ъ-ного водного раствора хлорацетальдегида разбавляют

3000 мп воды, обрабатывают 10 r целитов 545 для связывания выделяющейся смолы и через складчатый фильтр профильтровывают в круглодонную колбу объемом б л, снабженную мешалкой и термометром. При охлаждениИ льдом (О-5 C) в течение 15 мин прибавляют при перемешивании раствор 364 г (3,5 моль) этилового эфира гидразино- муравьиной кислоты в 360 мп воды.

Сразу же образуется рыхлый белый осадок. Перемешивают еще 30 мин при .комнатной температуре, кристаллы от- 45 сасывают, промывают 6 л воды до нейтральной реакции и высушивают в вакууме при 30 С до постоянного веса. Выход

525,98 г (91,3%), т.пл. 120-121 С °

Соединение может быть перекристалли- 50 зовано из спирта.

Вычислено, Ъ: С 36,48; Н 5,51;

Cl 2l,54; N 17,02.

Найдено, Ъ: С 36,91; H 5,46;

Cl 21,37; N 17,93.

Пример 2. Получение этилового эфира 2-хлорэтилиденаминокарбаминовой кислоты.

В трехгорлой круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником, 60 мп воды и 0,8 мл концентрированной соляной кислоты нагревают до 90 С, добавляют 15,2 г диэтилацеталя хлорацетальдегида и перемешивают 15 мин при 90-100 С, охлаждают до ЗО С, в тео о — 65 чение .10 мин прибавляют по каплям раствор 12,5 этилового эфира гидразиномуравьиной кислоты в 40 MJI воды.

Образуется белый осадОк. После 15 мин перемешивания осадок отсасчвают, промывают ЗО мл ледяной воды и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса. Получают белые кристаллы. Выход 14,4 г (87,5%), т.пл. 120-121 С. Аналогичным образом могут быть получены этиловый эфир

2-бромэтилидеиаминокаобаминовой кислоты, т.пл. 126-127 С, метиловый эфир

2-хлорэтилиденаминокарбаминовой кислоты, т.пл. 129-130 С, и семикарбазон хлорацетальдегида,т.пл.132-133 С, Пример 3 ° Получение 5-хлор-1,2,3-тиадиазола.

В трехгорлой круглодонной колбе объемом 2 л, снабженной мешалкой, термометром, обратным холодильником и газоотводной линией, охлаждают до 5 C 110 мп (1,5 моль) тионилхлорида, затем в течение 5 мин прибавляют 82,3 r этилового эфира 2-хлор зтилиденаминокарбаминовой кислоты, нагревают до 20 С, перемешивают

15 мин при охлаждении ледяной водой, затем 2 ч при комнатной температуре.

При выделении газа образуется реакционный раствор темйо- зеленого цвета.

Выдерживают 15 ч при комнатной температуре, коричневый раствор медленно разлагают, 600 мп насыщенного раствоо ра гидрокарбоната натрия при 5-20 С и перегоняют с водяным паром. Получают 1 л дистиллата. Хлортиад азол отделяется в виде жидкости желтого цвета. Слои разделяют и экстрагируют дистиллат 2х200 мп пентана. Сырой продукт вместе.с экстрактом высушивают над MgSO4 и упаривают при 40 С/

200 мм. Выход 46,0 r. Сырой продукт без перегонки может быть использован .на следующей стадии.

После перегонки сырого продукта получают 39,1 г(65 1%) 5-хлор-. 1,2,3-тирдиаэола,т.кип.58-62 C/30 мм,т.пл. 20С.

Вычислено, %: С 19,92; Н 0,84;

Сl 29,41) N 23,24.

Найдено, 3: С 20,14; Н 1,01;

Cl 31,00; N 23,22 °

Аналогичным образом может быть получен 5-бром-1,2,3-тиадиазол, т.кип.61-64oC/30 мм.

673171

7 образуется почти прозрачный раствор желтого цвета, после этого""айьМак испаряют при комнатной темйературе в течение 2,5 r, Затем-в течение 30 мин высушивают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, для полного удаления аммиака

Остаток в колбе многократно настаивают с 900 мл этилацетата (суммарное количество) при кипячении и перемешивании, затем раствор этилацетата упаривают в вакууме досуха прн

40 Се

Выход 36,1 r (85,9) -т.пл. 137138 С. Вещество образует в ацетоне прозрачный раствор.

Формула изобретения--Способ получения 5-амино-1,2,3тиадиазола, от ли чающи йс я тем, что, с целью упрощения технологии процесса, галогенацетальдегид или его ацеталь подвергают взаимодейст5 вию с эфиром гидразиномуравьиной кислоты, образующийся эфир 2-галогенэтилиденаминокарбаминовой кислот н. далее обрабатывают тионилхлоридом с последующим взаимодействием получен-!

О Мого 5-галоген-1,2,3-тиадиазола с жидким аммиаком при охлаждении.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Pain D.L. and SIack R. Derivaд tives of 1,2,3-thiadiazoIe, J. Chem, Soc, 1965, р 5166.

Составитель Т. Раевская

Редактор T. Шарганова Техрец И. Асталош Корректор A. Власенко

Заказ 3739/56 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПЙ Государственного койитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москваа Я(-35с Раушская наб. д, 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4