Способ получения производных аденина или их оптических изомеров
юг .нс те.фл е ьн нотр.,а М Ь A
ОП И АНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскнн
Соцмалнстн нескин
Республик
«»684036 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22)Заявлено01.11.76 (2!) 2415812/23-04 с прнсоедынениещ заявки Ж (23) Прыоритет
Опубликовано 05.09.79. Бюллетень РЙ 33 (5()М. Кл.
С 07 Р 473/34
ГкЮвретвннньй вютет
СССР в делам нзюбретнннй н нтнрытий (53) УДК547.857. .7.07 (088.8 ) I
Дата опублнковання описания 07,09,79
М. Ю. Лыдак, С. Е. Порытере, Б. В. Зырыня, Я. Я. Шлуке
ы М. К. Кылевыца (72) Авторы изобретения
Ордена Трудового Красного Знамены институт органыческого синтеза AH Латвийской ССР (Vl ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АДЕНИНА
ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ
Иэобретеные относится к улучшенному способу получения производных аденына, обладаюшых быостымулыруюшымы свойствамы, Известен способ получения /Ь -(аденыныл-9)-сС-аланына реакцией аденына с о 5
-хлоракрыловой кислотой в метаноле э прысутствыы метылата натрия гыдролызом продукта прысоедыненыя соляной кислотой, аммонолызом полученного продукта водным аммыахом прн 105 С в теченые 70 ч ы выО то делением с ыспользованыем колоночной хроматографии (1).
Недостатками способа являются длытельность процесса, использование хроматографической очистки ы невозможность по!
5 лученыя оптыческых ызомеров /Ь»(аденыныл-9)-с4.-аланына.
Наиболее близким к настояшему изобретеныю является способ получения /Ь20 -(аденыныл-9)-а(аланына ы его проызводных, включаюшнй последовательную обработку 6-слорпурына гыдрыдом натрия в су хом дыметылформамыде ы 1-бром-2, 2-ды2 ,этокснэтаном. Выделяемый 1-(6-жюрпурыныл-9)-2, 2-дыэтоксылан подвергают ре акцыы с аммиаком пры 115аС в автоклаве.
1-(6Амынопурыныл-9) ацетальдегыд выдеassn подкысленыем соляной кислотой ы проводят реакцию с цианистым калыем, хлорыстым аммоныем ы водным аммыахом, дважды обрабатывают упаренную реакцыонную смесь концентрырованной соляной кыслотой, доводит водным аммиаком до рН 5
ы крысталлизапыей выделяют целевой про» дукт. Выход целевого продукта 5% 21.
Недостатками этого известного способа являются нызкый выход целевого продукта, использование ядовитого цыаныстогокалии на стадыы цыангйдрынного сынтезсг, невозможность получении оптыческы актыв ных продуктов.
1Ьль настояшего ызобретеныя - повышеные выхода целевого продукта, упрошеные процесса, ысключаюшее ядовитый цыаныстый калий, возможность получения оптычески активных ыэомеров, Поставленная цель достигается способом получения производных аденйна обшей формулы
I Н ООН где 3 - водород или тозил, или их оптических изомеров, заключаюшимся в том, что 5-амино-4,6-дихлорпиримидин подвер» гают взаимодействию с соединением обшей формулы нВ сН Сн-сООн
2 йНа ИИй где К имеет вышеуказанные значения, или его оптическим изомером в присутствии гидроокиси натрия или триэтиламина, цик- >0 лизуют полученное производное (5-амино-4-хлорпиримидинил-6 )-диаминопропионовой кислоты действием триэтил ртоформиата в присутствии соляной кислоты при комнатной температуре, обрабатывают по25 лучаемый 6-хлорпурин водным аммиаком при нагревании и выделяют целевой продукт в виде рацемата или оптических изомеров.
Способ по изобретению позволяет уве- З0 личить выход пелевого продукта lt> 17% исключить использование ядовитого цианис« того калия и получать целевые соединения
s виде оптических изомеров, Пример 1. 4 -/3-(Аденинил-9)
-Ааланин.
Раствор 1,64 г (0,01 моля) 5-амино-4,6-дихлорпиримидина, 1,85 г (0,01 мо,ля ) моногидробромида L» -диаминопропи40 ! оновой кислоты в 30 мл 1 н. гидроокиси натрия (0,03 моля) кипятят в течение
3 ч, после чего рН реакционной смеси добавлением уксусной кислоты доводят до
5-6, далее раствор экстрагируют этилаце1
45 татом. Водный раствор упаривают в вакууме до 1/3 объема, оставляют на ночь, выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из воды. После высушивания получают 0,62 г L, -N -P-(5-амино 4S0
-хлорпиримидинил-6 )-диаминопропионовой кислоты, растворяют ее в смеси 0,67 мл соляной кислоты и 14 мл ортомуравьинового эфира. Раствор выдерживают при ком« натной температуре 4-5 ч. Выпавший осадок отфильтровывают (0,4 r), растворяют в 40 мл 25%-ного водного аммиака и выдерживают при 100 С 15 ч в стеклянной ампуле. Далее раствор упаривают в
684036 вакууме досуха, к остатку добавляют воду, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из воды. Получают 0,41 г (17%)
L -ф -(аденинил-9 }-о аланина, т.пл. 232233 С, (А) = 4, > (с = 0,4 вода), Найдено, %: С 40,26; Н 4,8;
% 34,72
С Н О У 02 ° Н О
Вычислено, %; С 39,99; Н 5,04;
1О К 34,93.
Пример 2. / „> -(Аденинил-9)-d;aëèíин, Получают аналогично примеру 1. Вы-. ход 18%, т.пл. 248-250 С (из воды).
Литературные данные 248-250 С fl).
Пример 3. L -И-Тозил-ф-(аденин ил-9 ) - pL-алания, Раствор 1,64 r (0,01 моля) 5амино-4,6-дихлорпиримидина и 2,58r (0,01 моля ) L — N- oaves-d., f3 -диаминопропионовой кислоты в 70 мл метилцеллозольва и 20 мл триэтиламина нагревают при
120 С в течение 7 ч. После этого раствор упаривают,в вакууме, к сиропообразному остатку добавляют эфир и оставляют на ночь. Затем эфир сливают, остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром. Водную фазу добавлением разбавленной соляной кислоты доводят до рН 5. После охлаждения выпадает L, -Я -/Ь -(5-амино-4 «хло рпирим идин ил-6 ) -ф.то з илдиаминопропионовая кислота (2,34 г), которую после высушивания растворяют в смеси
33 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и 2,2 мл соляной кислоты. Раствор выдерживают при комнатной температуре 3-4 ч, после охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в
70 мл 25%-ного водного аммиака и выдерживают в автоклаве при 100 С 10 ч. Посо ле этого раствор в вакууме упаривают досуха„к остатку добавляют воду, въпывший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из воды, прибавляя несколько капель водного аммиака. Получают 1,5 г (40%) Ь-N тозил-/ - (аденинил-9 )-д -аланина, т.пл. 270 С,(А} = +11 (с=0,5, 4 н. и Неон).
Йайдено, %: С 47,50; Н 4,00у
Й 22,50
С Н1 К 046
Вычислено, %: С 47,86; Н 4,29;
g 22,33.
Пример 4. (, -Jh-(Аденинил-9)- р(:галанин .
0,94 r (0,0025 моля) L -Ятозил- Ь-(аденинил-9 }»О(,;аланина суспендиру» ют в 150 мл жидкого аммиака и прибавляют натрий до тех пор, пока синяя окраска раствора не исчезает в течение 10 мин.
Затем прибавляют небольшое количество хлористого аммония (до появления желтой окраски) и раствор упаривают при комнат-.5 ной температуре. Далее остаток растворяют в минимальном количестве воды и добавлением соляной кислоты реакцию раствора доводят до рН 5 6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этиловым 1< спиртом и кристаллизуют из воды. Получают 0,21 г (ЗЗЪ) I. -j3-(аденинил-9)-А-аланина, т.пл. 232-233 С, (сС) =+4 (с = 0,4, вода ).
Формула изобретения
Способ получения производных аденина
20 обшей формулы ф3,. сн снсоон где Ц, - водород или Tosttlt, или ttx оптических изомеров, включаюший стадию ам684036 монолиза производного 6-длорпурина, о тл и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, 5-амино-4, 6-дихлорпиримидин подвергают взаимодействию с l соединением общей формулы
НВг СН вЂ” СН С00Н
2 кн нн где g имеет вышеуказанные значения, или его оптическим изомером в присутствии
:гидроокиси натрия или триэтиламина, пиклизуют полученное производное (5-амино-4-клорпьримидннил-6 )-диаминопропионовой кислоты действием триэтилортоформи» ата в соляной кислоте при комнатной температуре; с последующей обработкой получаемого 6-клорпурина водным аммиаком
1Iptt нагревании и ERaläetteíè&ì целевого про» дукта в виде рацемата или его оптических ивом еров.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
K.NoMatAЛ.H.ÐïêÈ.Uß. ЬцгМеыа of ОМ
25 и о Е щ р ц «- ц Ф
1969, 25(24), р. 5983.
2. Лидак М.Ю. и др. Синтез Д (пуринил-9)-аланннов, - Химия гетероциклн-. ческих соединений", 1972, с. 1961.
Составитель А. Орлов
Редактор В. Минасбекова Техред, М. Петко Корректор А. Гриценко
Заказ 5221/15 Тираж 513 Подписное
UHHHHH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
