Способ получения производных индазола

 

ОП ИГРАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту(51) M. Кл.

С 07 D 231/56 (22) Заявлено 291277 (21) 247509 7/255995 3/

/2 3-0 4 (23) Приоритет 25.04.77 (32) 30,04.76

Государственный комитет

СССР ио;илам изобретений и открытий (33) ФРГ (31) Р26 19 165 ° 1 (53) УЙК

5 4 7.7 79.0 7 (088. 8) Опубликовано 0509.79. Бюллетень № 33 Дата опубликования описания 0509,79

Иностранцы

Фритц Видеманн и Вольфганг Кампе (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (5 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДАЗОЛА

СП> т

ИК-Вн

Изобретение относится к способу получени я новых химических соединений произ водных и ндазол а общей формулы (I ): где R — атом водорода или низшая алкильн ая группа;

R — атом водорода, ацетил или бензоил;

R - бенэил или, если R означает ацетил или бензоил, то R означает также атом водорода, которые могут найти применение в качестве промежуточных. продуктов для синтеза биологически активных соединений °

Известно, что производные индаэола получают нитроэированием ароматических аминов с последующей циклизацией (1) .

Цель изобретения — способ получения производных индазола общей формулы (I),,кот орые являют с я промежут очными продуктами дл я синтез а биологически активных соединений.

Производные индазола общей формулы (I) получают из соединений общей формулы (II)ñ

ОБ где Нт имеет вышеуказанные значения;

Rg — бензил; R -ацильная группа, нитрозированием с последующей циклиэацией в апротонном растворителе при 50-100 С и, если необходимо,ото щепляют защитную ацильную группу и целевой продукт вЫделяют. При необходимости, если Bg, означает бензил, его снимают, когда R означает ацетил или бензоил.

1I р и м е р 1. 1-Ацетил-4-бензилокси-индазол, Смесь 64 r (3-ацетамино-2-метилфенил)-бензилового эфира, 25 г ацетата натрия, 69 мл ацетангидрида, 50 мл изоакялнитрита и 2 л толуола перемешивают в течение 15-20 ч при

80-90оС.. После охлаждения до 10о С отсасывают соль и из фильтрата досуха отгоняют растворитель в вакууме.

30 Путем растирания остатка с 300 ия

6 85 150 метанола получают 47,5 r бесцветных " кристаллов, т. пл. 97 С.

Использованный в качестве исходного продукта (3-ацетамино-2-метилфенил ) -бензиловый эфир получают в две стадии следующим путем: 5 (3-амино-2-метил-фенил) -бензиловый

Р р. (2-Метил-3-нитро-фенил) -бензиловый эфир восстанавливают гидрозингидра-. том над скелетным никелевым катализатором в метаноле и получают эфир в виде зеленого масла. (3-ацет амино-2-метил-фенил ) -бензиловый =- фир.

Ацилирование описанного выше проду кт а ацет ан гидридом в толуол е дает бесцветные кристаллы, т. пл, 142-143 С (из толуола) .

Пример 2. 1-Ацетил-4-бензилок си -б -метил-индазол . 20

Смесь 149 г (З-ацетамино-2,5-диметил-фенил) -бензилового эфира, 50 r ацетата натрия 138 мл уксусного ангидрида, 50 мл иэоамилнитрита и 3 л толуола перемешивают в течение 15-20 ч 25 при 80-90 С. После охлаждения реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 300 мл метанола, после чего продукт кристаллизуют на холоду. 30

Выход: 103 r желтоватых кристаллов, т.пл. 91-93 С.

Использованный в качестве исходного материала в примере 2- (3-ацетамино-2, 5-диметил-фенил) -бензиловый эфир получают путем нижеследующих реакций из 2,5-диметил-З-нитро-фенола. (2,5-диметил-З-нитро-фенил) -бензиловый эфир.

Смесь 433 г 2,5-диметил-З-нитро-фенола, 360 . г карбоната калия, 326 мл 40 бензилхлорида и 2 л диметилформамида перемешивают в течение суток при 50 С.

Выпавшие кристаллы отсасывают, фильтрат упаривают в вакууме почти досуха, выливают остаток в 4 л ледяной 45 воды, и выпавший осацок отсасывают и сушат на воздухе. Выход 668 r желтоватых кристаллов,т .пл. 66-68 С. о (З-амино-2, 5-диметил-фенил) -бензиловый эфир.

Описанное выше нитросоединение восстанавливают системой гидразингидрат (скелетный никелевый катализатор в метанол.е) и получают с хорошим выходом коричневое масло. 55 (З-ацетамино-2, 5-диметил-фенил)— бензиловый эфир.

Ацетилирование описанного выше продукта ацетангидридом в толуоле дает о бесцветные кристаллы, т.пл. 169-171 С (из толуола) .

Аналогично получают: а) из (З-ацетамино-2, б-диметил-феннл) -бенэилового эфира с т. пл °

16 1-162 С, в качестве исходных про.дуктов которого берут (2,б-диметил3-нитро-фенил) -бензиловый эфир и (3ами но-2,6-диметил-фенил ) -бен зиловый эфир.

1-ацетил-4-бензилокси-5-метил-индаэол, т. пл. 108-109 С; б ) из (3-ацет амин о-2, 4-диметилфенил) -бензилового эфира с т ° пл.

160-162О С, полученного через (2, 4диметил-3-нитро-фенил) -бен зиловый эфир с т.пл. 65-67 С и (3-амино2, 4-диметил-фенил) -бензиловый эфир, l-ацетил-4-бен зилокси-7-метил-индазол, т.пл. 90-92 С; в) и з (2-метил-3-ацетамино-5-этилфенил) -бензилового эфира, полученного через (2-метил-3-нитро-5-этилфенил) -бензиловый эфир и (2-метил3-амино-5-этил-фенил) -бензиловый эфир с т.пл. 139-140 С, 1-ацетил-4-бензилокси-6-этил-индазол с т.пл. 109,5-110,5 С.

Пример 3 ° 4-Бензилокси-6-метил -индазол.

0,5 r 1-Ацетил-4-бензилокси-6-метил-индазола в 10 мл изопропиламина выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют B вакууме досуха и перекристаллизовывают остаток из смеси метанол/вода с применением активированного угля.

Выход: 0,2 г бесцветных кристаллов, т.пл. 105-107 С.

Аналогичным путем получают: а)4-бензилокси-5-метил-индазол, т.пл. 94-95 С; б)4-бенэилокси-7-метил-индазол, т.пл. 17 5-177 С; в ) 4-бензилокси-б-этил-индазол.

Пример 4. 1-Ацетил-4-окси-индаз ол .

1-Ацетил-4-бензилокси-индаэол подвергают гидрогенолизу в присутствии палладиевого катализатора (10%-ного) на угольном носителе в метаноле при нормальном давлении и получают бежевые кристаллы,т.пл. 140-142 С (из воды).

Пример 5. 1-Ацетил-4-окси-6-метил-индазол.

Аналогично, примеру 4 путем гидрирования l-ацетил-4-бензилокси-6-метил-индазола получают кристаллизующийся из метанола в виде бледно-желтых крис" таллов осадок, т.пл. 191-192 С.

Аналогичным образом получают: а) 1-ацетил-4-окси-5-метил-индазол, т.пл. 185-186 Сю б) l-ацетил-4-окси-7-метил-индаэол, т.пл. 135-136 С в) 1-ацетил-4-окси-б-этил-индаэол, т.пл. 161-163 С °

Формула изобретения

Способ получения производиых иНДаэола общей формулы 1:

5 б 85150

ОВя

М

Sa-Ию

Составитель Ж.Сергеева

Техред М. Петкб Корректор М.Шароши

Редактор Л. Утехина

Заказ 5156/58 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R, — атом водорода или низшая алкильная группа;

R — атом водорода, ацетил или бензоил;

R — бензил или, если R — ацетил или бенэоил, то R — также атом водорода, о т л и ч а в шийся тем, что соединение формулы (XI) где R имеет вышеуказанные значения;

R — бензил;

R — ацильная группа, нитрозируют в апротонном растворителе при 50-100 С с последующей циклиэацией и при необходимости отцепляют защитную ацильную группу и выдел яют целевой продукт; при н есбходи мости, если Rp означает бензил, последний снима1 ют,когда R означает ацетил или бензоил.

Источники информации, принятые зо внимание при экспертизе

1.Выложенная заявка ФРГ 92155545, кл. 12р, 8/01, опублик. 09.11. 71.