Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют обозначения, определенные в п.1 формулы изобретения. Соединения формулы (I) обладают сродством связывания с серотониновым 5-НТ6 рецептором и могут применяться для терапевтического лечения расстройств, связанных с 5-НТ6 рецептором или опосредуемых им. Кроме того, объектами изобретения является способ лечения расстройства центральной нервной системы, обусловленного указанным рецептором, фармацевтическая композиция на основе предложенных соединений, а также способы получения соединений формулы (I). 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 табл.
Уровень техники
Серотониновые (5-гидрокситриптаминовые или 5-НТ) рецепторы играют важную роль во многих физиологических и поведенческих функциях людей и животных. Данные функции опосредованы различными 5-НТ рецепторами, распределенными по всему организму. К настоящему времени клонированы примерно пятнадцать различных подтипов 5-НТ рецепторов человека, и роли многих из них в организме человека хорошо известны. Одним из подтипов 5-НТ рецептора, идентифицированных в последнее время, является 5-НТ6 рецептор, который был впервые клонирован в 1993 году из ткани крысы (Monsma, F.J.; Shen, Y.; Ward, R.P.; Hamblin, M.W. Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327), а впоследствии из ткани человека (Kohen, R,; Metcalf, M.A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D.R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). Данный рецептор представляет собой сопряженный с G-белком рецептор (GPCR) и положительно связанный с аденилатциклазой (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schawartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). Этот рецептор обнаружен почти исключительно в областях центральной нервной системы (ЦНС) как в организме крысы, так и в организме человека. Исследования гибридизации 5-НТ6 рецептора непосредственно в мозге крысы с использованием митохондриальной ДНК показывают основную локализацию в зонах 5-НТ проекции, включая полосатое тело, окружения ядер (nucleus accumbens), обонятельный бугорок и образование гиппокампа (Ward, R.P.; Hamblin, M.W.; Lachowicz, J.E.; Hoffman, B.J.; Sibley, D.R.; Dorsa, D.M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
Существует большое количество возможных терапевтических применений 5-НТ6 лигандов в организме, основанных на прямых эффектах и на показаниях, полученных в результате научных исследований. Такие исследования включают определение местонахождения рецептора, определение связи лигандов с известной in vivo активностью и различные исследования, проводимые на животных.
Одним из таких возможных терапевтических применений модуляторов функции 5-НТ6 рецептора является улучшение познавательной функции и памяти у людей при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера. Высокие уровни распространения рецептора обнаружены в важных структурах передней доли головного мозга, включая хвостатое ядро/скорлупу, гиппокамп, окружения ядер и кору головного мозга, что свидетельствует о том, какую роль играет рецептор в памяти и познании, поскольку эти области, как известно, играют жизненно важную роль в памяти (Gerard C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). Способность известных лигандов 5-НТ6 рецептора повышать холинэргическую трансмиссию также свидетельствует о возможности их применения для улучшения познавательной функции (Bentley, J.C.; Boursson, A.; Boess, F.G.; Kone, F.C.; Marsden, C.A.; Petit, N.; Sleight, A.J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Исследования показали, что известный 5-НТ6 селективный антагонист значительно повышает уровни содержания глютамата и аспартата в передней части коры головного мозга без повышения уровней содержания норадреналина, дофамина или 5-НТ. Известно, что такое селективное повышение нейрохимических веществ, вовлеченных в память и познавательную функцию, однозначно свидетельствует о том, какую роль играют 5-НТ6 лиганды в мышлении (Dawson, L.A.; Nguen, H.O.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Исследование памяти животных и их способности к обучению с использованием известных селективных 5-НТ6 антагонистов показало некоторые положительные эффекты (Rogers, D.C.; Hatcher, P.D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680). Дополнительное подтверждение роли, которую играет селективный 5-НТ6 лиганд в познавательной способности, можно найти в публикации Woolley, M.L.; Marsden, C.A.; Sleight, A.J.; Fone, K.C.F., Psychopharmacology, 2003, 170(4), 358-367.
К потенциальному терапевтическому применению 5-НТ6 лигандов относится лечение расстройства дефицита внимания (ADD, известного также как расстройство дефицита внимания с гиперактивностью или ADHD) как у детей, так и у взрослых. Поскольку считается, что 5-НТ6, антагонисты повышают активность дофаминового пути, имеющего отношение к эффективной связи черного вещества с полосатым телом, и поскольку ADHD связано с патологиями в хвостатом ядре (Ernst, M.; Zametkin, A.J.; Matochik, J.H.; Jons, P.A.; Cohen, R.M. Journal of Neurosciene, 1998, 18(15), 5901-5907), 5-НТ6, антагонисты могут облегчать расстройства, связанные с дефицитом внимания.
Проведенные ранее исследования, связанные с изучением связи различных ЦНС-лигандов с известной терапевтической активностью или значительного структурного сходства с известными лекарственными средствами, указывают на роль 5-НТ6 лигандов при лечении шизофрении и депрессии. Например, клозапин (эффективное антипсихотическое лекарственное средство) обладает высоким сродством к 5-НТ6 рецепторному подтипу. Кроме того, некоторые клинические антидепрессанты обладают высоким сродством к 5-НТ6 рецепторному подтипу, а также выступают в качестве антагонистов на этом сайте (Branchek, T.A.; Blackburn, T.P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).
Кроме того, исследования in vivo на крысах показывают, что 5-НТ6 модуляторы могут использоваться при лечении двигательных расстройств, в том числе эпилепсии (Stean, T,; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127, Proc. Supplement 131P; Routledge, C.; Bromidge, S.M.; Moss, S.F.; Price, G.W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S.E.; Brown, A.M. British Journal of Pharmacology 2000, 137(7), 1606-1612).
В целом, описанные выше исследования однозначно говорят о том, что соединения, которые являются модуляторами 5-НТ6 рецептора, т.е. лигандами, могут использоваться для следующих терапевтических показаний: лечения заболеваний, связанных с недостаточностью памяти, познавательной способности и способности к обучению, таких как болезнь Альцгеймера и дефицит внимания; лечения личностных расстройств, таких как шизофрения; лечения поведенческих расстройств, например, тревоги, депрессии и обсессивно-компульсивных расстройств; лечения эмоциональных или моторных расстройств, таких как болезнь Паркинсона и эпилепсия; лечения заболеваний, связанных с нейродегенерацией, таких как удар и травма головы; устранения аддикций к некоторым химическим соединениям, включая никотин, алкоголь и другие вещества, которыми злоупотребляют.
Таким образом, предметом данного изобретения является предоставление соединений, которые могут использоваться в качестве терапевтических лекарственных средств для лечения различных расстройств центральной нервной системы, связанных с 5-НТ6 рецептором или опосредуемых им.
Другим предметом данного изобретения является предоставление способов терапевтического лечения и фармацевтических композиций, применимых для лечения расстройств центральной нервной системы, связанных с 5-НТ6 рецептором или опосредуемых им.
Отличительным признаком данного изобретения является то, что предоставленные соединения могут также использоваться для дальнейшего изучения и исследования свойств 5-НТ6 рецептора.
Сущность изобретения
Данное изобретение предоставляет соединение формулы I
где
А представляет собой C, CR8 или N;
R1 представляет собой Н, галоген, CN, COR9, OCO2R10, CO2R11, CONR12R13, SOxR14, NR15R16, OR17 или С1-С6алкильную, С3-С7циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
R2 представляет собой необязательно замещенную С1-С6алкильную, С3-С7циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную 8-13-членную бициклическую или трициклическую систему, содержащую N атом в головной части с мостиковой связью и необязательно содержащую 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов N, O или S;
R3 представляет собой Н или С1-С6алкильную, С3-С7циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкильную или С3-С7циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н или С1-С6алкильную или С3-С7циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
m и p каждый независимо является целым числом, равным 1, 2 или 3;
n является целым числом, равным 1 или 2;
R8 представляет собой Н, ОН или необязательно замещенную С1-С6алкоксигруппу;
R9, R10, R11 и R17 каждый независимо представляет собой Н или С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную, С2-С6алкинильную, С3-С6циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
R12, R13, R15 и R16 каждый независимо представляет собой Н или необязательно замещенную С1-С4алкильную группу или R12 и R13 или R15 и R16, взятые вместе с атомом, к которому присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из О, NR18 или SOх;
R14 представляет собой С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную, С2-С6алкинильную, С3-С6циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
R18 представляет собой Н или С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную, С2-С6алкинильную, С3-С7циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
х равен 0 или является целым числом, равным 1 или 2; и
--- представляет собой одинарную или двойную связь,
или его стереоизомеры, или их фармацевтически приемлемые соли.
Данное изобретение предоставляет также способы и композиции, полезные для лечения расстройств центральной нервной системы.
Подробное описание изобретения
5-Гидрокситриптаминовый-6 рецептор является одним из рецепторов, открытых в последнее время и предназначенных для идентификации молекулярным клонированием. Его способность соединяться с самыми разными терапевтическими химическими соединениями, используемыми в психиатрии, в сочетании с малоизученным распределением в мозге стимулирует значительный интерес к новым соединениям, которые способны взаимодействовать с данным рецептором или оказывать на него неблагоприятное воздействие. Были предприняты значительные усилия для объяснения возможной роли 5-НТ6 рецептора в психиатрии, расстройстве мышления, двигательной функции и в контроле памяти, регулировании настроения и т.п. Поэтому соединения, которые демонстрируют способность связываться с 5-НТ6 рецептором, действительно являются желательными как в качестве вспомогательных средств для исследования 5-НТ6 рецептора, так и в качестве потенциальных терапевтических лекарственных средств для лечения расстройств центральной нервной системы, например, см. С. Reavill, D.C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.
Неожиданно было установлено, что гетероциклил-3-сульфонилиндазолы формулы I показывают сродство к 5-НТ6 рецептору в сочетании с высокой селективностью к данному подтипу. Преимущественно, указанные индазолы формулы I являются терапевтическими лекарственными средствами для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС), связанных с 5-НТ6 рецептором или опосредуемых им. Соответственно, данное изобретение предоставляет 1-гетероциклил-3-сульфонилиндазолы формулы I
где
А представляет собой C, CR8 или N;
R1 представляет собой Н, галоген, CN, COR9, OCO2R10, CO2R11, CONR12R13, SOxR14, NR15R16, OR17 или С1-С6алкильную, С3-С7циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
R2 представляет собой необязательно замещенную С1-С6алкильную, С3-С7циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную 8-13-членную бициклическую или трициклическую систему, содержащую N атом при мостиковой связи и необязательно содержащую 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов N, O или S;
R3 представляет собой Н или С1-С6алкильную, С3-С7циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкильную или С3-С7циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н или С1-С6алкильную или С3-С7циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
m и p каждый независимо является целым числом, равным 1, 2 или 3;
n является целым числом, равным 1 или 2;
R8 представляет собой Н, ОН или необязательно замещенную С1-С6алкоксигруппу;
R9, R10, R11 и R17 каждый независимо представляет собой Н или С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную, С2-С6алкинильную, С3-С6циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
R12, R13, R15 и R16 каждый независимо представляет собой Н или необязательно замещенную С1-С4алкильную группу или R12 и R13 или R15 и R16, взятые вместе с атомом, к которому присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из О, NR18 или SOх;
R14 представляет собой С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную, С2-С6алкинильную, С3-С6циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
R18 представляет собой Н или С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную, С2-С6алкинильную, С3-С7циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
х равен 0 или является целым числом, равным 1 или 2; и
--- представляет собой одинарную или двойную связь,
или их стереоизомеры, или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин «галоген», используемый в данном описании и формуле изобретения, относится к F, Cl, Br или I, термин «циклогетероалкил» относится к пяти-семичленной циклоалкильной системе, содержащей от 1 до 2 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из атомов N, O или S, и необязательно содержащей одну двойную связь. Типичными примерами циклогетероалкильных циклических систем, включенных в термин, который определен выше, являются представленные ниже циклы, где Х представляет собой NR, O или S; и R представляет собой Н или необязательный заместитель, который определен ниже:
Аналогично, термин «гетероарил», используемый в данном описании и формуле изобретения, относится к пяти-десятичленной ароматической циклической системе, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из атомов N, O или S. Такие гетероарильные циклические системы включают пирролил, азолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, фурил, тиенил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензотиенил, бензофуранил, бензизоксазолил и т.п. Термин «арил» относится к карбоциклической ароматической системе, такой как фенил, нафтил, антраценил и т.п. Термин «галогеналкил», используемый в данном описании, относится к СnН2n+1 группе, содержащей от одного до 2n+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, и термин «галогеналкокси», используемый в данном описании, относится к группе ОСnH2n+1, содержащей от одного до 2n+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.
Типичными примерами 8-13-членных бициклических или трициклических систем, содержащих N атом при мостиковой связи и необязательно содержащих 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, и включенных в термин, определенный выше, являются следующие циклические системы, где W2 представляет собой NR, O или S; и R представляет собой Н или необязательный заместитель, который определен ниже:
Когда в данном описании и формуле изобретения группы «С1-С6алкил», «С2-С6алкенил», «С2-С6алкинил», «С3-С7циклоалкил», «циклогетероалкил», «арил» или «гетероарил» определены как «необязательно замещенные», группы заместителей, которые необязательно присутствуют, могут составлять от одной до нескольких из числа используемых при получении фармацевтически активных соединений или при модифицировании таких соединений для влияния на их структуру/активность, накопление, абсорбцию, стабильность или другое полезное свойство. Конкретные примеры таких заместителей включают атомы галогена, нитро, циано, тиоцианато, цианато, гидроксил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формил, алкоксикарбонил, карбоксил, алканоил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбамоил, алкиламинокарбонил, фенил и замещенный фенил (где заместителями являются группы, перечисленные в данном определении), фенокси, бензил, бензилокси, гетероарил, индолил, гетероциклил (например, гетероарил, циклогетероалкил) или циклоалкил, предпочтительно атомы галогена или низшие алкильные или низшие алкоксигруппы. Обычно могут присутствовать 0-3 заместителя. Когда любой из перечисленных выше заместителей представляет собой или содержит группу алкильного заместителя, он может быть прямым или разветвленным и может содержать до 12, предпочтительно до 6, более предпочтительно до 4 атомов углерода.
Фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой любую кислотно-аддитивную соль, образованную соединением формулы I и фармацевтически приемлемой кислотой, такой как фосфорная, серная, хлористоводородная, бромистоводородная, лимонная, малеиновая, малоновая, миндальная, янтарная, фумаровая, уксусная, молочная, азотная, сульфоновая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая кислота и т.п.
Соединения данного изобретения включают сложные эфиры, карбаматы или другие традиционные пролекарственные формы, которые обычно являются функциональными производными соединений данного изобретения и легко превращаются in vivo в активный фрагмент в соответствии с изобретением. Соответственно, способ данного изобретения включает лечение различных состояний, описанных выше, соединением формулы I или соединением, которое конкретно не описано выше, но которое при введении превращается в соединение формулы I in vivo. Изобретение включает также метаболиты соединений данного изобретения, определенные как активные частицы, полученные при введении этих соединений в биологическую систему.
Соединения данного изобретения могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры, атропизомеры и геометрические изомеры. Специалисту в данной области будет очевидно, что один стереоизомер может быть более активным или может проявлять полезные действия, когда присутствует в избытке относительно другого(их) стереоизомера(ов) или когда отделен от другого(их) стереоизомера(ов). Кроме того, квалифицированному специалисту известно, как разделить, обогатить или селективно получить указанные стереоизомеры. Соответственно, данное изобретение включает соединения формулы I, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения данного изобретения могут быть представлены в виде смеси стереоизомеров, отдельных стереоизомеров или в оптически активной или энантиомерно чистой форме.
Примерами R3 являются водород, фенил и С1-С4алкил, который может быть замещен необязательно замещенным фенилом, например, R3 представляет собой метил, фенил или 3-хлорбензил. Примером А является N. Примерами R2 являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, цианофенил, 2-, 3- или 4-галогенфенил, 2-фенетил, 2-хлор-4-фторфенил, аминофенил и тиенил. Примерами R4 является Н, метил, этил, пропил и фенетил.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, где n равно 1. Другую группу предпочтительных соединений составляют соединения формулы I, где R4 представляет собой Н или необязательно замещенную С1-С4алкильную группу. Дополнительную группу предпочтительных соединений составляют соединения формулы I, где R2 представляет собой необязательно замещенную фенильную, нафтильную или гетероарильную группу. Предпочтительными также являются соединения формулы I, в которых R5, R6 и R7 представляют собой Н.
Более предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, в которых А представляет собой N и R4 представляет собой Н или необязательно замещенную С1-С4алкильную группу. Другую группу более предпочтительных соединений составляют соединения формулы I, в которых А представляет собой N; n равно 1 и R2 представляет собой необязательно замещенную фенильную, нафтильную или гетероарильную группу. Еще более предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, в которых 6- или 7-членное азакольцо присоединено к индазолу в положении 5 или 7.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются также следующие соединения:
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
3-(1-нафтилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
1-(3-хлорбензил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
3-(фенилсульфонил)-7-(4-пропилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-(фенилсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
3-(фенилсульфонил)-5-(4-пропилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
5-пиперазин-1-ил-3-[(3-цианофенил)сульфонил]-1Н-индазол;
7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-[(2-фенетил)сульфонил]-1Н-индазол;
3-(1-нафтилсульфонил)-7-(4-пропилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
5-(4-фенетилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(2-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
3-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
1-метил-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
1-фенил-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
1-метил-3-(фенилсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
1-фенил-3-(фенилсульфонил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
7-пиперазин-1-ил-3-[(3-фторфенил)сульфонил]-1Н-индазол;
3-[(4-фторфенил)сульфонил]-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
3-[(4-аминофенил)сульфонил]-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
5-пиперазин-1-ил-3-[(3-фторфенил)сульфонил]-1Н-индазол;
3-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-5-(пропилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(4-аминофенил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
3-[(5-хлортиен-2-ил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
3-[(5-хлортиен-2-ил)сульфонил]-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
4-хлор-3-(фенилсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
5-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
6-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
4-хлор-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
7-фтор-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
6-фтор-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
6-(4-фенетилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
6-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
3-(фенилсульфонил)-6-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
4-пиперазин-1-ил-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
4-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
3-(фенилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
3-[(5-хлортиен-2-ил)сульфонил]-5-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;
3-[(5-хлортиен-2-ил)сульфонил]-7-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;
1-метил-3-(фенилсульфонил)-5-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;
3-[(3-фторфенил)сульфонил]-5-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;
1-метил-3-(фенилсульфонил)-7-(4-метилпиперидин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(3-фторфенил)сульфонил]-7-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;
3-[(3-фторфенил)сульфонил]-5-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;
3-(фенилсульфонил)-5-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;
1-метил-3-[(3-фторфенил)сульфонил]-7-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;
3-(фенилсульфонил)-7-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;
их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
Данное изобретение предоставляет также способы получения соединений формулы (I) или их солей, где указанные способы включают одно из следующего:
(а) диазотирование и циклизацию соединения формулы (VIIA):
где пунктирная линия, m, n, p, A, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные выше, например, с использованием смеси NaNO2/кислота с получением соединения формулы (I), где R3 представляет собой водород, или
(b) алкилирование или арилирование защищенного соединения формулы (IA)
где пунктирная линия, m, n, p, A, R1, R2, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные выше, и Р представляет собой защитную группу или R4, где R4 имеет значения, определенные выше, за исключением водорода, с использованием алкилирующего или арилирующего агента формулы R3-LG, где LG представляет собой уходящую группу и R3 представляет собой С1-С6алкильную, С3-С7циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена; и, если необходимо, удаление защитной группы с получением соответствующего соединения формулы (I), где R3 представляет собой С1-С6алкильную, С3-С7циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена; или
(с) алкилирование соединения формулы (IB)
где пунктирная линия, m, n, p, A, R1, R2, R3, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные выше, с использованием алкилирующего агента формулы R4-LG, где LG представляет собой уходящую группу и R4 представляет собой С1-С6алкильную или С3-С7циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена, с получением соответствующего соединения формулы (I), где R4 представляет собой С1-С6алкильную или С3-С7циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
или
(d) взаимодействие соединения формулы (XII):
где m, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше, и LG' представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I или активированную гидроксильную группу, такую как трифлат, с соединением формулы (V):
гдеn, p, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные выше, в присутствии катализатора, например, палладиевого или никелевого катализатора, с получением соответствующего соединения формулы (I);
или
(е) восстановление соединения формулы (XVI):
где m, n, p, R1, R2, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные выше, Р представляет собой защитную группу или R4, который имеет значения, определенные в пункте 1, и Р' представляет собой защитную группу или R3, значения которого определены выше, если необходимо, с удалением любой защитной группы и получением соответствующего соединения формулы (I), где А представляет собой СН;
или
(f) подкисление соединения формулы (XV):
где m, n, p, R1, R2, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные выше, Р представляет собой защитную группу или R4, значения которого определены выше, и Р' представляет собой защитную группу или R3, значения которого определены выше, если необходимо, с удалением любой защитной группы и получением соответствующего соединения формулы (I), где А представляет собой С, и --- представляет собой двойную связь;
или
(g) превращение основного соединения формулы (I), как определено в данном описании, в его кислотно-аддитивную соль или наоборот; или
(h) выделение стереоизомера соединения формулы (I) из смеси.
В частности, соединения данного изобретения могут быть подходящим образом получены с использованием традиционных методов синтеза и, если необходимо, стандартными методами разделения или выделения. Например, соединения формулы (I), где А представляет собой N; R3 представляет собой Н; и --- представляет собой одинарную связь (Ia), могут быть получены взаимодействием галогеннитробензола формулы II с хлорметилсульфоном формулы III в присутствии сильного основания, такого как КО-t-Bu или КОН, с получением бензилсульфонильного соединения формулы IV; взаимодействием указанного соединения формулы IV с пиперазином или гомопиперазином формулы V в присутствии основания, такого как К2СО3, с получением соединения формулы VI; взаимодействием указанного соединения формулы VI с восстановителем, таким как Sn, Fe или Zn, в присутствии кислоты с получением соответствующего амина формулы VII; и взаимодействием указанного амина с NaNO2 в присутствии кислоты с получением целевого соединения формулы Ia. Реакции представлены на приведенной ниже схеме синтеза I, где Hal представляет собой Cl или F.
Схема I
Соединения формулы Ia, где R3 не является Н, могут быть получены с использованием традиционных методик алкилирования/удаления защиты. Например, соединения формулы I, где А представляет собой N; R3 не является Н; --- представляет собой одинарную связь (Ib), могут быть получены взаимодействием защищенного соединения формулы VIII с алкилирующим агентом формулы IX в присутствии основания и растворителя, необязательно в присутствии агента фазового переноса с получением алкилированного защищенного соединения формулы Х и удалением защитной группы из указанного соединения формулы Х с получением целевого соединения формулы I, где R4 представляет собой Н. Альтернативно, для соединений, в которых R3 представляет собой арильную или гетероарильную группы, агент формулы IX может представлять собой арил- или гетероарилбороновую кислоту и может быть подвергнут реакции сочетания с индазолом формулы VIII в присутствии катализатора, например, Cu(OCOCH3)2, с получением соответствующего защищенного соединения формулы Х, где R3 представляет собой арильную или гетероарильную группу. Необязательно, соединение формулы Ib может быть подвергнуто взаимодействию с алкилирующим агентом формулы XI в стандартных условиях реакции алкилирования с получением соединения формулы Ib, где R3 не является Н. Если необходимо, последовательность реакций может обращаться удалением защиты из соединения формулы VIII с получением соединения формулы Ia, где R3 и R4 представляют собой Н (Ic), и алкилированием соединения формулы Ic алкилирующим агентом формулы XI с получением соединения формулы Id. Необязательно, соединение формулы Id может быть подвергнуто взаимодействию с алкилирующим агентом формулы IX, как описано выше, с получением соединения формулы Ib. Данная последовательность реакций представлена на схеме II, где Р представляет собой защитную группу и LG представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, OH, B(OH)2, тозил, мезил и т.п.
Схема II
Альтернативно, соединения формулы Ib могут быть получены непосредственно из производного индазола формулы XII реакцией сочетания указанного соединения формулы XII с подходящим пиперазином или гомопиперазином формулы V в присутствии катализатора, такого как палладиевый или никелевый катализатор. Указанная реакция представлена на схеме III, где LG' представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, или активированную гидроксильную группу, такую как CF3SO3 (трифлат).
Схема III
Соединения формулы VIII также могут быть получены взаимодействием защищенного 3-йодиндазола формулы XIII с сульфинатом натрия формулы XIV в присутствии йодида меди и диметилформамида (ДМФА) с получением целевого соединения формулы VIII или взаимодействием соединения формулы XIII с тиолом формулы XV в присутствии йодида меди и основания, такого как К2СО3, с получением простого тиоэфира формулы XVI и окислением указанного соединения формулы XVI с получением целевого соединения формулы VIII. Описанные реакции представлены на схеме IV, где Р представляет собой защитную группу.
Схема IV
Соединения формулы XIII, где R1 представляет собой Н (XIIIa), могут быть получены взаимодействием дигалогенбензальдегида формулы XVII с производным пиперазина или гомопиперазина формулы V, где R4 представляет собой защитную группу (Va), с получением ортогалогенбензальдегида формулы XVIII, взаимодействием соединения формулы XVIII с гидразингидратом с получением индазола формулы XIX и взаимодействием индазола формулы XIX с йодом в присутствии основания, такого как КОН, с получением целевых соединений формулы XIIIa. Указанные реакции представлены на схеме V, где Р представляет собой защитную группу и Hal представляет собой F, Cl, Br или I, предпочтительно F.
Схема V
Соединения формулы XIII, где n равно 1 и R5, R6 и R7 представляют собой Н (XIIIb), могут быть получены взаимодействием индазоламина формулы ХХ с гидрохлоридом ди(2-хлорэтил)амином с получением соответствующего пиперазинилиндазола формулы XXI, введением защитной группы в указанное соединение формулы XXI и взаимодействием защищенного соединения формулы XXI с йодом в присутствии основания, такого как КОН, с получением целевого соединения формулы XIIIb. Данные реакции представлены на схеме VI, где Р представляет собой защитную группу.
Схема VI
Соединения формул XIIIa и XIIIb могут быть подвергнуты преобразованию в соединения формулы Ia, Ib или Ic, как показано выше на схемах II и III.
Соответствующие соединения данного изобретения, где А представляет собой CR8, могут быть получены, например, взаимодействием защищенного броминдазола формулы XXII с литийсодержащим соединением и взаимодействием полученного таким образом литийсодержащего производного без выделения с N-защищенным азациклическим кетоном формулы XXIII с получением защищенного гидроксипроизводного формулы XXIV, полученное гидроксипроизводное может быть затем подвергнуто дегидратации с получением защищенного соединения формулы XXV. Каталитическое гидрирование указанного соединения формулы XXV с последующим удалением защитных групп приводит к получению целевых соединений формулы I, где А представляет собой CR8; R3 и R4 представляют собой Н и --- представляет собой одинарную связь (Id). Данная последовательность реакций представлена на схеме VII, где Р и Р' каждый независимо представляет собой защитную группу.
Схема VII
В соответствии с методиками, представленными на схеме II выше, соединения формул XXIV, XXV и Id могут быть легко подвергнуты преобразованию в соединения формулы I, где А представляет собой CR8 и R3 или R4 не является Н.
Альтернативно, соединения формулы I, где А представляет собой С или CR8 и R3 представляет собой Н (Ie), могут быть получены взаимодействием хлорметилсульфонильного производного формулы III с нитробензол-производным формулы XXVI в присутствии сильного основания, такого как KO-t-Bu или КОН, с получением соединения формулы XXVII; восстановлением указанного соединения формулы XVII восстановителем, таким как Sn, Fe или Zn, в присутствии кислоты с получением соответствующего амина формулы XXVIII; и взаимодействием указанного амина с NaNO2 в присутствии кислоты с получением целевого индазол-производного формулы Ie. Описанные реакции представлены на схеме VIII.
Схема VIII
Соединения формулы Ie могут быть подвергнуты преобразованию в соответствующие соединения формулы I, где А представляет собой С или CR8 и R3 не является Н, взаимодействием указанного соединения формулы Ie с алкилирующие агентом, как показано выше на схеме II.
Защитные группы, подходящие для применения в реакциях, представленных выше, включают трет-бутилоксикарбонил, бензил, ацетил, бензилоксикарбонил или любую стандартную группу, используемую для защиты основного азота в стандартных методиках синтеза.
Преимущественно, соединения формулы I данного изобретения полезны для лечения ЦНС-расстройств, связанных с 5-НТ6 рецептором или опосредуемых им, включая расстройство двигательной функции, эмоциональное, личностное, поведенческое, психическое расстройства, расстройство познавательной функции, нейродегенеративное и т.п. расстройства, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дефицит внимания, состояния беспокойства, эпилепсия, депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство, нарушения сна, нейродегенеративные расстройства (такие как травма головы или удар), пищевые расстройства (такие как анорексия или булимия), шизофрения, потеря памяти, расстройства, связанные с отменой лекарств или злоупотреблением никотином и т.п., или некоторых желудочно-кишечных расстройств, таких как синдром раздраженной толстой кишки. Соответственно, данное изобретение предоставляет способ лечения расстройства центральной нервной системы, связанного с 5-НТ6 рецептором или опосредуемого им, у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанного выше. Соединения могут быть введены перорально или парентерально или любым традиционным способом, который известен как эффективный способ введения терапевтического лекарственного средства пациенту, нуждающемуся в таком средстве.
Термин «введение», используемый в данном описании в отношении введения соединения или вещества данного изобретения, означает либо непосредственно введение такого соединения или вещества, либо введение пролекарства, производного или аналога, которое(ый) образует эквивалентное количество соединения или вещества в организме.
Терапевтически эффективное количество, вводимое при лечении конкретного ЦНС-расстройства, может изменяться в соответствии со специфическим состоянием(ями), подлежащим(и) лечению, массой тела, возрастом и характером восприятия его пациентом, тяжести расстройства, мнения лечащего врача и т.п. Обычно эффективные количества для суточного перорального введения могут составлять примерно от 0,01 до 1000 мг /кг, предпочтительно примерно от 0,5 до 500 мг/мг, и эффективные количества для парентерального введения могут составлять примерно от 0,1 до 100 мг/мг, предпочтительно примерно от 0,5 до 50 мг/кг.
На практике соединения данного изобретения вводят в виде самого соединения или его предшественника в твердой или жидкой форме в чистом виде или в сочетании с одним или несколькими обычными фармацевтическими носителями или эксципиентами. Соответственно, данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы I, описанного выше.
Твердые носители, подходящие для применения в композиции данного изобретения, включают одно или несколько веществ, которые могут также выступать в качестве вкусовых добавок, смазывающих веществ, солюбилизаторов, суспендирующих агентов, наполнителей, агентов, улучшающих скольжение, веществ, облегчающих прессование, связующих веществ, добавок, дезинтегрирующих таблетки или инкапсулирующих веществ. В порошках носитель может быть тонкоизмельченным твердым веществом, которое смешивается с тонкоизмельченным соединением формулы I. В таблетках соединение формулы I может смешиваться с носителем, обладающим необходимыми свойствами сжатия в подходящих соотношениях и прессоваться в желаемую форму желаемого размера. Указанные порошки и таблетки могут содержать до 99% (мас.) соединения формулы I. Твердые носители, подходящие для применения в композиции данного изобретения, включают фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, низкоплавкие воски и ионообменные смолы.
В композиции данного изобретения может применяться любой фармацевтически приемлемый жидкий носитель, подходящий с получением растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Соединения формулы I могут быть растворены или суспендированы в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, или фармацевтически приемлемое масло, или жир, или их смесь. Указанная жидкая композиция может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферные добавки, консерванты, подсластители, вкусовые добавки, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы, регуляторы осмотического давления и т.п. Примеры жидких носителей, подходящих для перорального и парентерального введения, включают воду (в особенности содержащую добавки, перечисленные выше, например, производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные и многоатомные спирты, например, гликоли), или их производные, или масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Носителем для парентерального введения может быть сложный маслянистый эфир, такой как этилолеат или изопропилмиристат.
Композиции данного изобретения, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, подходят для внутримышечной, интраперитонеальной или подкожной инъекции. Стерильные растворы могут также вводиться внутривенно. Композиции данного изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть в твердой или жидкой форме.
Для более четкого понимания и для более четкого представления данного изобретения ниже приведены конкретные примеры его осуществления. Приведенные примеры являются иллюстративными и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения и его основополагающие принципы.
За исключением случаев, оговоренных особо, все части являются массовыми. Аббревиатура «ЯМР» означает протонный ядерный магнитный резонанс. Аббревиатуры «ТГФ», «ДМФА» и «ДМСО» означают тетрагидрофуран, диметилформамид и диметилсульфоксид соответственно. В структурных формулах Ph представляет фенильную группу.
Пример 1
Получение 1-бензил-4-(4-нитрофенил)пиперазина
Раствор 1-бензилпиперазина (8,81 г, 50,0 ммоль), 4-фторнитробензола (5,31 мл, 50 ммоль) и К2СО3 (6,90 г, 50,0 ммоль) в этаноле при перемешивании кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 часов, затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют СН2Cl2. Объединенные экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением твердого остатка. Полученный твердый остаток растирают со смесью этилацетат:гексаны (20:80) и фильтруют. Остаток на фильтре сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевых кристаллов (8,45 г, выход 57%, т.пл. 218-219°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 2
Получение 1-бензил-4-{4-нитро-3-[(фенилсульфонил)метил]фенил}пиперазина
Раствор 1-бензил-4-(4-нитрофенил)пиперазина (5,95 г, 20,0 ммоль) и хлорметилфенилсульфона (3,82 г, 20,0 ммоль) в безводном ТГФ при перемешивании в атмосфере азота при температуре -60°С обрабатывают 1,0М КО-t-Bu в ТГФ (44,0 мл, 44,0 ммоль), нагревают до -20°С в течение 1 часа, реакционную смесь гасят уксусной кислотой и обрабатывают последовательно водой, насыщенным водным раствором NaHCO3 и эфиром. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют (силикагель, элюент: этилацетат:гексаны 1:1 и 1:0), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (7,52 г, выход 83%, т.пл. 145-146°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 3
Получение 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-[(фенилсульфонил)метил]анилин
Смесь 1-бензил-4-{4-нитро-3-[(фенилсульфонил)метил]фенил}пиперазина (6,77 г, 15,0 ммоль), гранулированного олова (7,48 г, 63,0 ммоль) в метаноле и концентрированной хлористоводородной кислоте нагревают до 45°С и выдерживают при этой температуре в течение 4 часов, перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, осторожно выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3, обрабатывают эфиром и перемешивают в течение 0,5 часа. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют последовательно эфиром и CH2Cl2. Экстракты и органическую фазу объединяют, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в CH2Cl2 и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого бледно-желтого вещества (6,11 г, 97% выход, т.пл. 141-143°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 4
Получение гидрохлорида 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола
Раствор 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-[(фенилсульфонил)метил]анилина (0,371 г, 0,88 ммоль) в 4,0М водном растворе хлористоводородной кислоты при перемешивании охлаждают на ледяной бане, обрабатывают раствором NaNO2 (91 мг, 1,32 ммоль) в воде, добавляя его по каплям, перемешивают в течение 40 минут, обрабатывают водным 2,5М раствором NaOH, доводя значение рН до ˜14, и фильтруют. Осадок на фильтре растворяют в CH2Cl2 и хроматографируют (силикагель, элюент: этилацетат), получая свободное имидазольное основание указанного в заголовке продукта в виде твердого желтого вещества (276 мг, 64%). Полученное твердое вещество растворяют в смеси этанола и CH2Cl2, обрабатывают 4,0М HCl в диоксане и концентрируют в вакууме, получая твердый остаток. Остаток растирают с этилацетатом, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого, не совсем белого вещества (278 мг, выход 57%, т.пл. 177-180°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 5
Получение гидрохлорида 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[(3-фторфенил)сульфонил]-1Н-индазола
В соответствии с методиками примеров 2-4 при использовании хлорметил(3-фторфенил)сульфона указанное в заголовке соединение получают в виде твердого, не совсем белого вещества (т.пл. 157-160°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 6
Получение 1-бензил-4-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперазина
Раствор 1-бензилпиперазина (3,53 г, 20,0 ммоль), 4-хлор-3-метоксинитробензола (3,75 г, 20,0 ммоль) и К2СО3 (2,76 г, 20,0 ммоль) в ДМФА при перемешивании нагревают до температуры в интервале от 85 до 100°С в атмосфере азота и выдерживают при данной температуре в течение 23 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 2М водным раствором хлористоводородной кислоты, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют (силикагель, элюент: этилацетат:гексаны (30:70 и 50:50), получая указанное в заголовке соединение в виде желтовато-оранжевого масла (2,64 г, выход 57%), которое идентифицируют методом ЯМР.
Пример 7
Получение гидрохлорида 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-метокси-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола
В соответствии с методиками примеров 2-4, описанными выше, при использовании 1-бензил-4-(2-метокси-4-нитрофенил)пиперазина в качестве исходного вещества указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтовато-коричневого вещества (т.пл. 185-187°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 8
Получение гидрохлорида 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-метокси-1-фенил-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола
Смесь 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-метокси-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола (448 мл, 0,97 ммоль), фенилбороновой кислоты (242 мг, 1,94 ммоль), ацетата меди (II) (271 мг, 1,50 ммоль), пиридина (160 мг, 2,00 ммоль) и молекулярных сит (4, 1,0 г) в метиленхлориде перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов и фильтруют. Осадок на фильтре промывают ТГФ. Фильтраты объединяют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток подвергают хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат:гексаны 60:40 и 80:20) с получением свободного амина указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 130 мг (выход 25%). Полученный амин растворяют в этаноле, растирают с 4,0N HCl в диоксане и концентрируют в вакууме до твердого остатка. Полученный остаток растирают этилацетатом, получая в результате указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (т.пл. 210-212°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 9
Получение гидрохлорида 6-метокси-1-фенил-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазола
Смесь 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-метокси-1-фенил-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола (190 мг, 0,353 ммоль) и 1-хлорэтилхлорформиата (250 мг, 1,77 ммоль) в 1,2-дихлорэтане кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Полученный остаток растворяют в этаноле, раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (130 мг, выход 82%). Продукт очищают перекристаллизацией из смеси этанол/эфир, получая твердое белое вещество (т.пл. 167-170°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 10
Получение гидрохлорида 6-метокси-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индазола
В соответствии с методиками примеров 2-4, описанными выше, при использовании 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтовато-коричневого вещества (т.пл. 175-177°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 11
Получение 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-метил-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола
Раствор 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола (433 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре обрабатывают NaH (80 мг, 60% в минеральном масле, 2,00 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 часа, обрабатывают метилйодидом (142 мг, 1,00 ммоль), перемешивают в течение 16 часов и разбавляют водой и EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют (SiO2, элюент: EtOAc/гексаны 90:10), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (190 мг, выход 43%, т.пл. 195-197°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 12
Получение дигидрохлорида 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-этил-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола
Смесь 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола (400 мг, 0,92 ммоль), бромэтана (108 мг, 1,00 ммоль) и К2СО3 (276 мг, 2,00 ммоль) в ДМФА перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, затем разбавляют водой и EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют (SiO2, элюент: EtOAc/гексаны 80:20, затем 90:10), получая свободный амин указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (230 мг). Часть полученного продукта (115 мг, 0,25 ммоль) растворяют в этаноле, обрабатывают 4М HCl в диоксане и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (т.пл. >250°С), которое идентифицируют с помощью масс-спектрометрии и ЯМР спектра.
Примеры 13-93
Получение производных 3-арилсульфонил-5-пиперазинилиндазола
В соответствии с методиками примеров 2-12, описанными выше, при использовании подходящего 4-нитрофенилпиперазина в качестве исходного вещества и подходящего хлорметиларилсульфона в качестве реагента получают соединения, представленные в таблице I, которые идентифицируют методами Н-ЯМР и масс-спектрометрии.
Таблица I | ||||
| Прим. № | R2 | R3 | R4 | т.пл.°С |
| 13 | фенил | Н | метил | >250 |
| 14 | 1-нафтил | Н | метил | >250 |
| 15 | 5-хлортиен-2-илфенил | Н | метил | >250** |
| 16 | фенил | Н | метил | 208-210 |
| 17 | 4-бромфенил | Н | метил | >250 |
| 18 | 2-фторфенил | Н | метил | 160-161 |
| 19 | 3-фторфенил | Н | метил | >250 |
| 20 | фенил | фенил | бензил | 148-151 |
| 21 | фенил | 4-фторметилфенил | бензил | 169-171 |
| 22 | фенил | 4-этоксифенил | бензил | 140-144 |
| 23 | фенил | 3-фторфенил | бензил | 146-149 |
| 24 | фенил | 3-метоксифенил | бензил | 135-138 |
| 25 | фенил | 4-фторфенил | бензил | 206-208 |
| 26 | фенил | 3-хлор-4-фторфенил | бензил | 157-161 |
| 27 | фенил | 4-метилтиофенил | бензил | 156-160 |
| 28 | фенил | 3-трифторметилфенил | бензил | 146-150 |
| 29 | фенил | 3,4-диметоксифенил | бензил | >200 |
| 30 | фенил | 4-йодфенил | бензил | 196-199 |
| 31 | фенил | 2-фенетил | Н | 127-130 |
| 32 | фенил | фенил | Н | >200 |
| 33 | фенил | 4-трифторметилфенил | Н | 170-172 |
| 34 | фенил | 4-этоксифенил | Н | >200 |
| 35 | фенил | 3-фторфенил | Н | 139-142 |
| 36 | фенил | 3-метоксифенил | Н | 132-135 |
| 37 | фенил | 4-фторфенил | Н | 159-161 |
| 38 | фенил | 3-хлор-4-фторфенил | Н | >200 |
| 39 | фенил | 4-метилтиофенил | Н | 160-164 |
| 40 | фенил | 3-трифторметилфенил | Н | 139-142 |
| 41 | фенил | 3,4-диметоксифенил | Н | 156-158 |
| 42 | фенил | 4-йодфенил | Н | >200 |
| 43 | фенил | этил | Н | >200 |
| 44 | фенил | метил | Н | >200 |
| 45 | 1-нафтил | 1-пропил | метил | ** |
| 46 | 1-нафтил | этил | метил | ** |
| 47 | 1-нафтил | метил | метил | ** |
| 48 | 1-нафтил | 1-бутил | метил | ** |
| 49 | 1-нафтил | 3-хлорбензил | метил | ** |
| 50 | 1-нафтил | 2-пропил | метил | ** |
| 51 | 1-нафтил | 1-(2-метилпропил) | метил | ** |
| 52 | 1-нафтил | бензил | метил | ** |
| 53 | 1-нафтил | Н | Н | -- |
| 54 | 2-тиенил | Н | метил | ** |
| 55 | 3-метилфенил | Н | метил | ** |
| 56 | 4-метилфенил | Н | метил | ** |
| 57 | бензил | Н | метил | ** |
| 58 | 2-фторфенил | Н | метил | ** |
| 59 | 3-фторфенил | Н | метил | ** |
| 60 | 4-фторфенил | Н | метил | ** |
| 61 | 3-цианофенил | Н | метил | ** |
| 62 | 4-цианофенил | Н | метил | ** |
| 63 | 3-метоксифенил | Н | метил | ** |
| 64 | 4-метоксифенил | Н | метил | ** |
| 65 | 2-хлорфенил | Н | метил | ** |
| 66 | 3-хлорфенил | Н | метил | ** |
| 67 | 4-хлорфенил | Н | метил | ** |
| 68 | 2,4-дифторфенил | Н | метил | ** |
| 69 | 3,4-дифторфенил | Н | метил | ** |
| 70 | 5-хлортиен-2-ил | Н | метил | ** |
| 71 | 4-изопропилфенил | Н | метил | ** |
| 72 | 2-нафтил | Н | метил | ** |
| 73 | 3-хлор-4-фторфенил | Н | метил | ** |
| 74 | 4-н-бутилфенил | Н | метил | ** |
| 75 | 4-трет-бутилфенил | Н | метил | ** |
| 76 | 4-аминофенил | Н | метил | ** |
| 77 | 5-хлор-2-метоксифенил | Н | метил | ** |
| 78 | 2,5-дихлорфенил | Н | метил | ** |
| 79 | 3,5-дихлорфенил | Н | метил | ** |
| 80 | 4-метилсульфонилфенил | Н | метил | ** |
| 81 | 4-бромфенил | Н | метил | ** |
| 82 | 3,5-бис(трифторметил)фенил | Н | метил | ** |
| 83 | 2-метилфенил | Н | метил | ** |
| 84 | 2-цианофенил | Н | метил | ** |
| 85 | 4-н-пропилфенил | Н | метил | ** |
| 86 | 3-(дихлорметокси)фенил | Н | метил | ** |
| 87 | 4-ацетилфенил | Н | метил | ** |
| 88 | 2,3,4-трифторфенил | Н | метил | ** |
| 90 | 2,4,5-трихлорфенил | Н | метил | ** |
| 91 | 2,6-дихлорфенил | Н | метил | ** |
| 92 | 2,5-дихлортиен-3-ил | Н | метил | ** |
| 93 | 2-пропил | Н | метил | ** |
| ** Свободный амин |
Пример 94
Получение 1-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-метилпиперазина
Смесь 4-хлор-2-фторнитробензола (28,5 ммоль), 1-метилпиперазин (28,5 ммоль) и К2СО3 (37,0 ммоль) в ДМФА перемешивают при 100°С в течение 16 часов и разбавляют водой и EtOAc. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc. Органическую фазу и экстракты объединяют, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и сушат в вакууме. Полученный остаток хроматографируют (SiO2, элюент: 10% метанол в EtOAc), получая указанный в заголовке продукт.
Пример 95
Получение 1-{5-хлор-2-нитро-3-{[(4-фторфенил)сульфонил]метил}фенил}-4-метилпиперазина
Смесь 1-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-метилпиперазина (1,0 ммоль) и 4-фторбензилсульфонилхлорида (1,0 ммоль) в ТГФ при перемешивании обрабатывают 2,2 мл 1М раствора KO-t-Bu (2,2 ммоль) в ТГФ при -78°С, нагревают до комнатной температуры и выдерживают при данной температуре в течение 2 часов, гасят уксусной кислотой и концентрируют в вакууме. Полученный остаток распределяют между EtOAc и водным раствором Na2СО3. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc. Органическую фазу объединяют с экстрактами, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме досуха, получая указанный в заголовке продукт.
Пример 96
Получение 4-хлор-2-{[(4-фторфенил)сульфонил]метил}-6-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина
Раствор 4-хлор-2-{[(4-фторфенил)сульфонил]метил}-6-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (1,0 ммоль) в метаноле обрабатывают Sn в виде фольги (593,3 мг), затем 5,8 мл 12М HCl, выдерживают при 60°С в течение 4 часов (до завершения реакции в соответствии с данными тонкослойной хроматографии), охлаждают до 0°С, обрабатывают твердым NaOH, доводя значение рН до >10, и экстрагируют СН2Cl2. Экстракты объединяют, промывают водой и концентрируют досуха в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 97
Получение 5-хлор-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазола
К раствору NaNO2 (2,0 мг) в воде при 0°С по каплям добавляют раствор 4-хлор-2-{[(4-фторфенилсульфонил]метил}-6-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (102,2 мг, 0,25 ммоль) в 1М HCl, дают смеси нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов, затем обрабатывают насыщенным раствором Na2СО3, доводя значение рН до >10, и фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Примеры 98-101
Получение производных 3-(арилсульфонил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазола
В соответствии с методиками примеров 95-97, описанными выше, при использовании подходящего арилсульфонилхлорида получают соединения, представленные в таблице II, которые идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Таблица II | |||
| Пример № | R1 | R2 | Выход, % (общий выход 3 стадий) |
| 98 | Cl | 4-(изопропил)фенил | 74 |
| 99 | Cl | 3-(трифторметил)фенил | 65 |
| 100 | Cl | 1-нафтил | 7,7 |
| 101 | Н | 1-нафтил | - |
Пример 102
Получение 1-фтор-3-[4-(трет-бутоксикаронил)пиперазин-1-ил]бензальдегида
Раствор 2,6-дифторбензальдегида 5 (10,0 г, 70 ммоль) в N,N-диметилформамиде обрабатывают трет-бутилпиперазин-1-карбоксилатом (Вос) 6 (14,4 г, 77,0 ммоль) и карбонатом калия (11,7 г, 85,0 ммоль), перемешивают при 80°С в течение 16 часов, охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты объединяют, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая неочищенное масло. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны 15:85), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (15,5 г, выход 71%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 103
Получение 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1Н-индазола
Раствор 7 (20,0 г, 64,9 ммоль) и гидразинмоногидрата (30 мл) в метилсульфоксиде перемешивают при 95°С в течение 96 часов, охлаждают до комнатной температуры, распределяют между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и эфиром. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют эфиром. Экстракты объединяют с органической фазой, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением неочищенного остатка. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюент с градиентом: этилацетат/гексаны от 10:90 до 30:70), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого светло-желтого вещества (12,3 г, выход 57%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 104
Получение 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-йод-1Н-индазола
Раствор 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1Н-индазола (5,00 г, 16,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде обрабатывают порошкообразным гидроксидом калия (1,85 г, 33,07 ммоль) и йода (4,61 г, 18,2 ммоль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляют этилацетатом и гасят 15% водным раствором метабисульфита натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Экстракты и органическую фазу объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением неочищенного твердого продукта. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны от 10:90 до 15:85 и затем до 20:80), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (2,40 г, выход 35%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 105
Получение 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола
Смесь 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-йод-1Н-индазола (0,110 г, 0,257 ммоль), бензолсульфината натрия (0,068 г, 0,411 ммоль), йодида меди (I) (0,073 г, 0,386 ммоль) и N,N-диметилформамида загружают в пробирку с винтовой пробкой и мембраной, покрытой тефлоном. Из пробирки откачивают воздух и заполняют ее аргоном. Эту процедуру повторяют дважды, затем пробирку нагревают до 125°С и выдерживают при этой температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают, распределяют между этилацетатом и водой и фильтруют через слой диатомной земли. Фильтрат делят на фазы. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны 40:60), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого пены (0,022 г, выход 18%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 106
Получение гидрохлорида 3-(фенилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индазола
Раствор 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола (0,022 г, 0,050 ммоль) в метаноле обрабатывают 2М раствором HCl в эфире (0,4 мл), полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Остаток снова растворяют в метаноле и концентрируют. Эту процедуру повторяют еще три раза, в результате получают указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (0,009 г, выход 40%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 107
Получение 4-[4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилтио)-1Н-индазола
Смесь 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-йод-1Н-индазола (0,068 г, 0,159 ммоль), йодида меди(I) (0,005 г, 0,024 ммоль) и карбоната калия (0,044 г, 0,318 ммоль) добавляют в пробирку с винтовой пробкой с мембраной, покрытой тефлоном. Из пробирки откачивают воздух и заполняют ее аргоном и эту процедуру повторяют еще два раза. Реакционную смесь обрабатывают последовательно 2-пропанолом (1,5 мл), этиленгликолем (19 мкл, 0,318 ммоль) и 1-нафталинтиолом (0,051 г, 0,318 ммоль), нагревают до 130-140°С и выдерживают при этой температуре в течение 8 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и фильтруют через диатомную землю. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны 40:60), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,033 г, выход 45%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 108
Получение 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазола
Раствор 4-[4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилтио)-1Н-индазола (0,030 г, 0,065 ммоль) в ледяной уксусной кислоте при перемешивании обрабатывают 35% водным раствором пероксида водорода (0,127 г, 1,30 ммоль), полученную смесь перемешивают в течение 24 часов, затем реакцию гасят 10% водным раствором метабисульфита натрия (1 мл) и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество сразу добавляют к суспензии 10% палладия на угле (3 мл) в метаноле (10 мл) и гидрируют в аппарате Пара в атмосфере водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм в течение 2 часов со встряхиванием, затем фильтруют через диатомную землю. Фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны 30:70), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,011 г, выход 35%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 109
Получение гидрохлорида 3-(1-нафтилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индазола
В соответствии с методикой примера 106, приведенной выше, при использовании 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазола в качестве исходного вещества указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 74%, т.пл. 220°С разл.), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Примеры 110-114
Получение производных гидрохлорида 3-(арилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индазола
В соответствии с методиками примеров 102-109, описанными выше, при использовании подходящего арилтиола или арилсульфината получают соединения, представленные в таблице III, которые идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Таблица III | ||
| Пример № | R2 | т.пл.°С |
| 110 | 4-метилфенил | 190-192 |
| 111 | 4-хлорфенил | 230 разл. |
| 112 | 3-фторфенил | 180-183 |
| 113 | 4-метоксифенил | 178-182 |
| 114 | 2-нафтил | 200-202 |
Пример 115
Получение 6-[4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1Н-индазола
Раствор 6-аминоиндазола (13,3 г, 100 ммоль) в н-бутаноле при перемешивании обрабатывают гидрохлоридом бис(2-хлорэтил)амина (28,6 г, 160 ммоль) и карбонатом калия (34,6 г, 250 ммоль), полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 72 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт растворяют в 1,4-диоксане, раствор охлаждают до 0°С и при перемешивании обрабатывают 1N раствором гидроксида натрия (200 мл) и ди-трет-бутилдикарбоната (34,9 г, 160 ммоль), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов и концентрируют в вакууме с получением неочищенного масла. Полученное масло распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны 40:60), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (11,5 г, выход 38%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 116
Получение 6-[4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-йод-1Н-индазола
Раствор 6-[4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1Н-индазола (7,20 г, 23,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде при 0°С при перемешивании обрабатывают порошкообразным гидроксидом калия (5,40 г, 95,4 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора йода (10,9 г, 42,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, разбавляют этилацетатом и реакцию гасят 10% водным раствором метабисульфита натрия. Фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют с органической фазой, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны 30:70), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (11,5 г, выход 38%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 117
Получение 6-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола
В соответствии с методикой примера 105, описанной выше, при использовании 6-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-йод-1Н-индазола и бензолсульфината натрия указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (выход 80%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 118
Получение гидрохлорида 3-(фенилсульфонил)-6-пиперазин-1-ил-1Н-индазола
В соответствии с методикой примера 106, описанной выше, при использовании 6-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазола в качестве исходного вещества указанное в заголовке соединение получают в виде твердого не совсем белого вещества (выход 81%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Примеры 119-124
Получение производных гидрохлорида 3-(арилсульфонил)-6-пиперазин-1-ил-1Н-индазола
В соответствии с методиками примеров 117 и 118, описанными выше, при использовании подходящего арилсульфината получают соединения, представленные в таблице IV, которые идентифицируют методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Таблица IV | ||
| Пример № | R2 | т.пл.°С |
| 119 | 4-метилфенил | 172-175 |
| 120 | 4-(трифторметил)фенил | 189-191 |
| 121 | 4-хлорфенил | 175-178 |
| 122 | 3-фторфенил | 260, разл. |
| 123 | 4-метоксифенил | 165-170 |
| 124 | 2-нафтил | 260, разл. |
Пример 125
Получение 6-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилтио)-1Н-индазола
В соответствии с методикой примера 107, описанной выше, при использовании 6-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-йод-1Н-индазола в качестве исходного вещества указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (выход 78%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 126
Получение 6-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазола
Раствор 6-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилтио)1Н-индазола (0,240 г, 0,521 ммоль) в метиленхлориде при перемешивании обрабатывают метахлорнадбензойной кислотой (mcpba) (77% чистоты, 0,350 г, 1,56 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (0,219 г, 2,61 ммоль), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и распределяют между этилацетатом и водой. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты и органическую фазу объединяют, промывают последовательно 10% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получение неочищенного масла. Полученное масло добавляют к суспензии 10% палладия на углероде (40 мг) в метаноле и гидрируют со встряхиванием в аппарате Пара водородом при давлении 40 фунтов на кв. дюйм в течение 2 часов, затем фильтруют через диатомную землю. Фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны 50:50), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,106 г, выход 41%), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 127
Получение гидрохлорида 3-(1-нафтилсульфонил)-6-пиперидин-1-ил-1Н-индазола
В соответствии с методикой примера 106, описанной выше, при использовании 6-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазола в качестве исходного вещества указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества (выход 98%, 205-210°С), которое идентифицируют методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 128
Сравнительная оценка сродства связывания с 5-НТ6 исследуемых соединений
Сродство исследуемых соединений к серотониновому 5-НТ6 рецептору оценивают следующим образом. Культивированные клетки Гела, экспрессирующие клонированные 5-НТ6 рецепторы человека, собирают и центрифугируют с низкой скоростью (1000×g) в течение 10,0 минут для удаления культуральной среды. Собранные клетки суспендируют в половинном объеме свежего забуференного фосфатного физиологического раствора и снова центрифугируют с такой же скоростью. Эту операцию повторяют. Собранные клетки затем гомогенизируют в десяти объемах 50 мМ Tris HCl (pH 7,4) и 0,5 мМ EDTA. Гомогенат центрифугируют при 40000×g в течение 30,0 минут и осадок собирают. Полученный пеллет снова суспендируют в 10 объемах Tris HCl буфера и снова центрифугируют с такой же скоростью. Конечный пеллет суспендируют в небольшом объеме Tris HCl буфере и определяют содержание тканевого белка в аликвотах объемами 10-25 мкл. Сывороточный альбумин крупного рогатого скота используют в качестве стандарта при определении содержания белка в соответствии с методом, описанным в публикации Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951). Объем суспендированных клеточных мембран доводят до объема, при котором концентрация тканевого белка составляет 1,0 мг/мл суспензии. Полученную мембранную суспензию (10-кратно концентрированную) отбирают в аликвоты объемом 1,0 мл и хранят при -70°С до использования в последующих опытах определения связывания.
Опыты по определению связывания проводят в 96-луночных планшетах с общим объемом 200 мкл. В каждую лунку добавляют следующую смесь: 80,0 мкл инкубационного буфера, полученного из 50 мМ Tris·HCl буфера (рН 7,4), содержащего 10,0 мМ MgCl2 и 0,05 мМ EDTA, и 20 мкл [3H]-LSD (S.A., 86,0 Ки/ммоль, доступного от Amersham Life Science), 3,0 нМ. Константа диссоциации [3H]LSD, KD, на серотониновом 5-НТ6 рецепторе человека равна 2,9 нМ, как определено по насыщению связывания при повышении концентраций [3H]LSD. Реакцию инициируют конечным добавлением 100,0 мкл тканевой суспензии. Количественное определение неспецифического связывания проводят в присутствии 10,0 мкМ метиотепина. Испытуемые соединения добавляют в объеме 20,0 мкл.
Реакцию проводят в темноте при комнатной температуре в течение 120 минут, в процессе чего связанный комплекс «лиганд-рецептор» отфильтровывают на 96-луночнном унифильтре (unifilter) с харвестером Packard Filtermate® 196. Связанному комплексу на фильтровальном диске дают высохнуть на воздухе и радиоактивность измеряют с помощью счетчика Packard TopCount®, снабженного шестью фотомультиплетными детекторами, после добавления 40,0 мкл сцинтилляционного люминофора Microscint® в каждую поверхностную лунку. Чашу унифильтра теплоизолируют и радиоактивность считывают на Packard TopCount® с эффективностью трития 31,0%.
Специфическое связывание с 5-НТ6 рецептором определяют как общую радиоактивность за вычетом количества связывания в присутствии 10,0 мкМ немеченого метиотепина. Связывание в присутствии тестируемого соединения в изменяемых концентрациях выражают как процент от специфического связывания в отсутствии тестируемого соединения. Результаты представляют в виде графика зависимости log % связывания от log концентрации тестируемого соединения. С помощью нелинейного регрессионного анализа полученных данных с использованием компьютерной программы Prism® для исследуемых соединений получают значения IC50 и Кi с доверительными интервалами 95%.
Количество замещения, полученное с помощью тестируемого соединения, выражают в проценте (%) ингибирования и вычисляют из следующего уравнения:
где В0 представляет количество СРМ-связывания в присутствии тестируемого средства; NSB представляет собой СРМ связывания в присутствии концентрации насыщения заменителя; ТВ представляет собой общее количество СРМ-связывания при нулевой (0) концентрации тестируемого соединения.
Альтернативно, из графика линейной регрессии полученных точек определяют значение IC50, и значение Кi вычисляют с помощью следующего уравнения:
Ki=IC50/(1+L/KD),
где L представляет собой концентрацию используемого радиоактивного лиганда, КD представляет собой константу диссоциации лиганда для рецептора, обе концентрации выражают в нМ.
Используя описанную методику анализа, определяют значения % ингибирования и Ki и сравнивают со значениями, полученными с использованием контрольных соединений, которые, как известно, проявляют связывание с 5-НТ6 рецептором. Полученные данные представлены в таблице V ниже.
| Таблица V | ||
| Пример № | Ki 5-НТ6 связывания (нМ) | % Ингибирования при 1 мкМ |
| 4 | 86 | -- |
| 5 | -- | 53 |
| 7 | 113 | -- |
| 8 | 399 | -- |
| 9 | 97 | -- |
| 10 | 224 | -- |
| 11 | -- | 67 |
| 12 | 64 | -- |
| 13 | 2 | -- |
| 14 | 1 | -- |
| 15 | 2 | -- |
| 16 | 13 | -- |
| 17 | 7 | -- |
| 18 | 6 | -- |
| 19 | 2 | -- |
| 20 | -- | 63 |
| 21 | -- | 22 |
| 22 | -- | 25 |
| 23 | -- | 5 |
| 24 | -- | 23 |
| 25 | -- | 74 |
| 26 | -- | 8 |
| 27 | -- | 13 |
| 28 | 136 | -- |
| 29 | -- | 24 |
| 30 | -- | 30 |
| 31 | 3 | -- |
| 32 | 18 | -- |
| 33 | 19 | -- |
| 34 | 135 | -- |
| 35 | 38 | -- |
| 36 | 20 | -- |
| 37 | 4 | -- |
| 38 | 73 | -- |
| 39 | 69 | -- |
| 40 | 62 | -- |
| 41 | 13 | -- |
| 42 | 117 | -- |
| 43 | 3 | -- |
| 44 | 67 | |
| 45 | 2 | -- |
| 46 | 2 | -- |
| 47 | 2 | -- |
| 48 | 4 | -- |
| 49 | 6 | -- |
| 50 | 2 | -- |
| 51 | 1 | -- |
| 52 | 2 | -- |
| 53 | 1 | -- |
| 54 | 8 | -- |
| 55 | 1 | -- |
| 56 | 5 | -- |
| 58 | 3 | -- |
| 59 | 2 | -- |
| 60 | 5 | -- |
| 63 | 1 | -- |
| 64 | 12 | -- |
| 65 | 4 | -- |
| 66 | 1 | -- |
| 67 | 8 | -- |
| 68 | 14 | -- |
| 69 | 28 | -- |
| 70 | 3 | -- |
| 71 | 4 | -- |
| 72 | 2 | -- |
| 74 | 26 | -- |
| 77 | 2 | -- |
| 80 | 62 | -- |
| 81 | 7 | -- |
| 83 | 4 | -- |
| 85 | 10 | -- |
| 86 | 1 | -- |
| 89 | 10 | -- |
| 91 | 6 | -- |
| 92 | 1 | -- |
| 97 | 12 | -- |
| 98 | 22 | -- |
| 99 | 20 | -- |
| 100 | 5 | -- |
| 101 | 5 | -- |
| Сравнительные примеры | Ki связывания 5-НТ6 (нМ) |
| Клозапин | 6,0 |
| Локсапин | 41,4 |
| Бромокриптин | 23,0 |
| Метиотепин | 8,3 |
| Миансерин | 44,2 |
| Олазепин | 19,5 |
1. Гетероциклил-3-сульфонилиндазольное соединение формулы I
где А представляет собой N;
R1 представляет собой Н, галоген или OR17;
R2 представляет собой C1-С6алкильную, С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную фенилом, фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкила, С1-6алкокси, галогена, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, циано, амино, галогентиенила, C1-6алканоила и С1-6алкилсульфонила, или нафтильную или тиенильную группу, необязательно замещенную галогеном;
R3 представляет собой Н или C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную фенилом, причем указанный фенил может быть замещен галогеном или С1-6алкилом, или R3 представляет собой С3-С7циклоалкильную или фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкила, C1-6алкокси, галогена, С1-6галогеналкила и C1-6алкилтио;
R4 представляет собой Н или C1-С6алкильную или С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную фенилом;
каждый R5, R6 и R7 представляет собой Н;
каждый m и р является целым числом, равным 1;
n является целым числом, равным 1;
R17 представляет собой Н или C1-С6алкильную группу; и
представляет собой одинарную или двойную связь, или
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой Н или C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную фенилом.
3. Соединение по п.1, где R4 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкила, C1-6алкокси, галогена, C1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, циано, амино, галогентиенила, C1-6алканоила и С1-6алкилсульфонила, или нафтильную или тиенильную группу, необязательно замещенную галогеном.
4. Соединение по п.1, где 6-членное азакольцо присоединено к индазолу в положении 5 или 7.
5. Соединение по п.1, где R3 выбран из водорода или фенильной группы, или R3 представляет собой С1-С4алкильную группу, необязательно замещенную фенилом, причем указанный фенил может быть замещен галогеном или С1-4алкилом.
6. Соединение по п.1, где R1 представляет собой водород или галоген.
7. Соединение по п.1, которое представляет собой одно из следующих соединений:
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
3-(1-нафтилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
1-(3-хлорбензил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(2-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
1-метил-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
1-фенил-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
3-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(5-хлортиен-2-ил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-(фенилсульфонил)-6-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
4-пиперазин-1-ил-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[(3-фторфенил)сульфонил]-1Н-индазол 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-метокси-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-метокси-1-фенил-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
6-метокси-1-фенил-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
6-метокси-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индазол;
5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-метил-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-этил-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;
3-[(5-хлортиен-2-ил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(4-бромфенилсульфонил)-1Н-индазол;
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(2-фторфенилсульфонил)-1Н-индазол;
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)-1Н-индазол;
1-фенил-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(4-трифторметилфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(4-этоксифенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(3-фторфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(3-метоксифенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(4-фторфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(4-метилтиофенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(3-трифторметилфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(3,4-диметоксифенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(4-йодфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(2-фенетил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(4-трифторметилфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(4-этоксифенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(3-фторфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(3-метоксифенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(4-фторфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(4-метилтиофенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(3-трифторметилфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(3,4-диметоксифенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(4-йодфенил)-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-этил-3-(фенилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-(1-пропил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
1-этил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
1-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
1-(1-бутил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
1-(2-пропил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
1-(1-(2-метилпропил))-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
1-бензил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;
3-(2-тиенилсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(3-метилфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(2-фторфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(3-фторфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(3-метоксифенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(4-метоксифенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(3-хлорфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(2,4-дифторфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(3,4-дифторфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(4-н-бутилфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(5-хлор-2-метоксифенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(4-метилсульфонилфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(4-бромфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(2-метилфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(3-(дифторметокси)фенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(2,5-дихлортиен-3-ил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(4-(изопропил)фенил)сульфонил]-5-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-[(3-(трифторметил)фенил)сульфонил]-5-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-(1-нафтил)сульфонил]-5-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
3-(1-нафтил)сульфонил]-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
или их фармацевтически приемлемых солей.
8. Способ лечения расстройства центральной нервной системы, связанного с 5-НТ6 рецептором или опосредуемого 5-НТ6 рецептором, у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ по п.8, где указанное расстройство представляет собой двигательное расстройство, расстройство, связанное с состоянием страха, или расстройство познавательной способности.
10. Способ по п.8, где указанное расстройство представляет собой нейродегенеративное расстройство.
11. Способ по п.9, где указанное расстройство выбрано из группы, включающей дефицит внимания, абсессивно-компульсивное расстройство, синдром отмены приема лекарственного средства, алкогольную или никотиновую зависимость, шизофрению, депрессию, болезнь Альцгеймера.
12. Способ по п.10, где указанное расстройство выбрано из группы, включающей удар, травму головы и невропатическую боль.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством связывания с 5-НТ6 рецептором, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает диазотирование и циклизацию соединения формулы (VIIA)
где пунктирная линия, m, n, p, A, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные в п,1, например, при использовании смеси NaNO2/кислота, с получением соединения формулы (I), где R3 представляет собой водород.
15. Способ по п.14, дополнительно включающий преобразование основного соединения формулы (I) по п.1, в котором R3 представляет собой водород, в его кислотно-аддитивную соль или наоборот.
16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает алкилирование или арилирование защищенного соединения формулы (IA)
где пунктирная линия, m, n, p, A, R1, R2, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные в п.1, и Р представляет собой защитную группу или R4, где R4 имеет значения, определенные в п.1, за исключением водорода, при использовании алкилирующего или арилирующего агента формулы R3-LG, где LG представляет собой уходящую группу и R3 имеет значения, определенные в п.1, за исключением водорода; и, если необходимо, удаление защитной группы с получением соответствующего соединения формулы (I), где R3 имеет значения, определенные в п.1, за исключением водорода.
17. Способ по п.16, дополнительно включающий преобразование основного соединения формулы (I) по п.1, в котором R3 имеет значения, определенные в п.1, за исключением водорода, в его кислотно-аддитивную соль или наоборот.
