Способ получения -кетофосфонатов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6! ) Дополнительный к патенту

Союз Советских

Социалистических

Республик

04456. Кл.

07 F 9/40 (22) Заявлено 231275 (21)1978255/

2182652/23-04 (23) Приоритет071273(32) 08.12.72

Государственны Й комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 304750 (33) СШЛ

Опубликовано 151279. Бюллетень УЙ46

Д3(661 ° 71S.

1 ° 07 (088.8) Дата опубликования описания 151279 (72) Авторы Иностранцы иаобретения Ганс-юрген эрнст Гесс (ФРГ) и томас кен шаф (США) Иностранная фирма Пфайэер Инк (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕИИЯ -КЕТОФОСФОНАТОВ

0 0

И П 0СИз

Л-(СИ ) -С-СН;Г. г ь и ъ ОСН

Изобретение относится к способу получения новых Р-кетофосфонатов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных веществ для получения новых аналогов природных простагландинов °

Известен способ получения -кетофосфонатов конденсацией фосфоната со сложным эфиром карбоновой кислоты в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, например н-бутллития, при охлаждении,. в атмосфере инертного газа.

Целью изобретения является разработка способа получения новых р-кетофосфонатов, простагландины на основе которых обладают улучшенными свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения р-кетофосфонатов общей формулы 1 где А — циклоалкил С вЂ” С, 1-адамантил, 2-норборнил, 2- 1,2,3,4-тетрагидронафтил), незамещенный или замешенный галоидом, трифторметилом низшим алкилом или .низшим алкоксилом 2†.инданил, и. — целое число 0-5, заключающийся в том, что диМетилметилфосфонат подвергают взаимодействию со сложным эфиром общей формулы

А — (СН )„ СООА1к, где A и и, — имеют укаэанные значения, АI к представляет собой низший аЛкил.

Предложенный способ более подробно осуществляют следующим образом.

Раствор диметилметилфосфоната в тетрагидрофуране охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота, пося е чего по каплям, постепенно добав-. ляют в него:н-бутиллитий. После перемешивания по каплям добавляют сложный эфир формулы Т. После выдержки в течение 3-4 ч при температуре

-78 С смесь нагревают до комнатноо температуры, нейтрализуют уксусной кислотой и выпаривают в роторноМ испарителе до образования белого геля. Желатинообразный материал экстра- . гируют водой, после чего водную фазу экстрагируют хлороформом, органические экстракты собирают вместе, промывают, сушат и. концентрируют с получением целевого продукта.

Пример 1. Диметил-2-оксо-2†(2-инданил)этилфосфонат) .

704456

Значение

A B фор1 нные ЯМ

Ч

О 240-243 (0 г2) о 1 160-162 (Ор2) 1 209-212 (Ор002) 3,? о (d) 2,93 (d), 2;23 (8) 2 195-200 (0,02) 3,75 (а) 3,08 (d), 2 53 (h) 1 138-141 (0,3) 3 ° 78 (д), 3 05 (й) Раствор 20,4 г (164 ммоля) диметилметилфосфоната в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают,цо -78 С в а.тмосфере сухого азота. В перемешиваемый Фосфонатный раствор добавляют

82,6 мл 2,25 М раствора н-бутиллития в гексане по каплям в течение 20 мин с такой скоростью, при которой иоключается возможность повышения температуры выше . — 65 С. После дополнительного перемешивания в те" чение 5 мин при -780С по каплям со скоростью, позволяющей поддерживать температуру ниже — 700С в течение

20 мин добавляют 14,0 г (73,5 ммоля} этил"5,б-диметокси-инданил-2-карбоксилата. По истечении 1,0 ч выдержки при — 78 С реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем ее нейтрализуют 20 мл ухсусной кислоты и выпаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Желатинообразный мате. риал зкстрагируют 50 мл воды, водную Фазу экстрагируют порциями,по а четкий резонанс

Пример 2. Циметил-2-оксо-3-(2-инданил)пропилфосфонат.

Раствор 20,4 г (164 ммолей диметилметилфосфаната) в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. В перемешиваемый фосфонатный раствор добавляют 82,6 мл 2,25 N раствора н-бу75 метиленхлорида (всего 4 порции), собирают органические экстракты и промывают 75 мл, воды, высушивают над сульфатом лагния и концентрируют в вакууме водоструйного насоса ° Получают сырой остаток, который перегоняют т,кип. 150--160 С при 0,1 мр рт.ст) с получением 17,0 г (86,4 )диметил-2-оксо-2-(2-инданил) -этилфосфоната.

На спектре ЯМР (CDC8, ) перегнанно: го продукта имелся синглет. 7,15д для ароматических протонов, дублет при:

7,76 Ю (О -11 сПз) для ОСН>, синглет при 3,25,Р для бензиловых протонов, дублет при 3,18 Р (д -23 сПз) для

PCH g.и искаженный триплет при 3,18СР (О -2 сЛз) для СНСО °

Анадбгично примеру 1, используя соответствующие сложные эфиры Формулы Х получают целевые продукты .Формулы Х.

В таблице приведены температуры .кипения и данные ЯМР-спектроскопии полученнЫх продуктов.

6,,73 (9), .,86 (Ы ? ?3 г78 (с3, 3,,22 (д) 3,77 (d) 3 Об (а), 2.,50 (а} тилпития в гексане по каплям в теение 20 мин с такой скоростью, при которой температура не превышает

"65 С. После дополнительных 5 мин перемешивания при темйературе -78 С по каплям добавляют 14,0 г (73 5 ммоля) 5,6-диметокси-2-инданилацетата с такой скоростью, при которой реак"

704456 ционная температура остаетсл ниже

-70 С (20 мин). По истечении 1,0 ч выдержки при -78 С реакционной с«еси дают нагреться до комнатной температуры, после чего ее нейтрализуют добавлением 20 мл уксусной кислоты и выпаривают в роторном испарителе с получением белого геля. Жела" тинообразный материал экстрагируют

50 мл воды, затем водную фазу экст рагируют 4 раза порциями по 75 мл метиленхлорида, собранные органические экстракты промывают 75 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме водоструйного насоса с получением сырого остатка. Остаток перегоняют и получают 14,3 г (6,9%) диметил-2-оксо"3-(2-инданил)пропилфосфоната.

ЯМР (СРС6, ) перегнанного продукта имеет синглет 7 11 для ароматических протонов, дублет 3, 75 б (J " 1,5 сПз) для ОСН и дублет

3,07 () (4-23 сПз) для РСН °

Пример 3. Диметил-2-оксо"2— (2 (P-l, 2,3,4-тетрагидронафтил) ) этилфосфонат. 25

Раствор 20,4 r (164 ммолей) диметилметилфосфоната в 200 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до

-78 С в атмосфере сухого азота ° В перемешиваемый фосфонатный раствор добавляют 82,6 мл 2,25 М раствора. н-бутиллития в гексане по каплям в течение 20 мин с такой скоростью при которой температура реакции не превышает -65 C .. После дополни" g$ тельных 5 мин перемешивания при температуре -78 С по каплям добавляют 14,0 r (73,5 ммоля) метил-2-P-1,2,3,4-тетрагидронафтилкарбок-, . силата с такой скоростью, при ко - - -,40 торой реакционная температура остается ниже -70 C (в течение 20 мин) °

По истечении 1,0 ч выдержки при температуре -78 С реакционной смеси дают нагреться до комнатной темпеРатуры, НейтрализуЮт добавлением

20 мл уксусной кислоты и выпаривают в роторном испарителе с получением белого геля. Желатинообразный материал собирают с помощью 50 мл воды, а водную фазу экстрагируют 4 раза метиленхлоридом порциями по 75 мл< собирают органические экстракты промывают их 75 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Получают сырой остаток, который перегоняют с получением 20,5 r (99%) ди- метил-2-оксо-2-(2(P-1 2,3,4-тетрагидронафтил))этилфосфоната.

ЯИР (СРСВ ) перегнанного продукта имеет синглет 7,096 для ароматических протонов дублет 3,778 (3 -ll сПз) для ОСН и дублет 3,244 (3 -22,5 сПз) для PCH °

Пример 4 ° Диметил-2-оксо-2- (2- (S-l, 2, 3, 4-тетрагидронафтил) ) .

"-тилфосфонат,, Раствор 20,4 r (164 ммолей) диметилметилфосфаната в ?00 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до

-78 С в атмосфере сухого азота. В перемешив.=емый фосфонатный раствор добавляют по каплям в течение 20 мин

82,6 мл 2,25 М раствора н-бутиллития в гексане " такой скоростью при которой реакционная температура не превьыает -65 C После дополни ельных 5 мин перемешивания при

-78 С по каплям добавляют 14,0 г (73,5 ммоля) метил-2-S-1,2,3 4-тетрагидронафтилкарбоксилата с такой скоростью, при которой реакционная температура остается ниже -70 С в течение 20 мин. По истечении

1;0 ч выдержки при -78 С- реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, нейтрализуют добавлением 20 мл уксусной кислоты и выпаривают в роторном испарителе с. получением белого геля. Желатинооб" разный материал собирают с помощью50 мл воды, а водную фазу 4 раза экстрагируют,метиленхлоридом порция" ми по 75 мл, собирают органические экстракты и промывают 75 мл воды,: сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Получают сырой остаток, который перегоняют с получением 20,5 r (993) диме:ил- Г-окси-2-(2 †(8-1,2g3 .4-тетрагидронафтил)) этилфосфоната °

HNp (CDcQ) пеРегнанного продукта имеет синглет 7,08 для ароматических протонов, дублет 3,77о (J-ll сПз) для ОСН и .дублет. 3,238(3 -22,5 сПз) для РСН Формула изобретения

Способ поучения р-кетофосфонатов 6 « формул (,,О ОСИ ц 1!.Г

<-(CS, )„- С-СН; 1осн, где A - циклоалкил СЗ- С.шг 1-адамантил 2- -норборнил, 2-(1,2,3,4-тетрагидронафтил), незамещенный или saмещенный галоидом, трифторметилом низшим алкилом или низшим алкокси-лом 2-инданил, и. †цел число 0 — 5, отличающийся тем, что диметилметилфосфонат подвергают взаимодействию со сложным эфиром общей формулы к

A. — (СН ) СООА1к, где А и n — имеют указанные значения, Аlк — представляет собой низший алкил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке.

Р 2170659/04, кл. С 07 F 9/40, 1972 (прототип).