Способ получения новых ди-или тетрагидробенз изоиндолинов или их изомеров или рацемических смесей этих оптических изомеров или их солей

 

СмСОЮЗМИ, О П С А-Н И Е 707521

Союз Советскнх

Соцналнстнческнк

Респубпнк

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К. AA TIGHT Ó (61) Дополнительный к патенту г (512 M. Кл. (22) ЗаявлЕно 281076 (21) 1962971/2415454/

/23-04 (23) Приоритет280%73 (З2) 2909,72

03.08,73 (31) 1 4 2 50/72 . (33) Швейцария

11305/73

Опубликовано 301279. Бюллетень ¹p8

С 07 D 209/121

А 61 К 31/40

Государственный комитет

СССР

Ао делам изобретений и открытий (ЬЗ) УП) 547.759. .4.07(088.8) Дата опубликования описания301279 (72) Авторы Иностранцы изоб етения Роланд Ахи ни (швейцария ), Вольфган Оппольцер (Анс три я ) и Эмиль Пфенингер (:двейцария) Иностранная Фирма Сандос At (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ- ИЛИ ТЕТРАГИДРОБЕНЗ (f )

ИЗОИНДОЛИНОВ ИЛИ ИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ

СМЕСЕИ ЭТИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2

Изобретение относится к органичес- ген или алкильную группу с числом кой химии, конкретно — к способу по- углеродных атомов от 1 до 4; лучения новых ди- или тетрагидро- . х и У вЂ” либо .оба означают атом бенз (f) изоиндолинов, которые об- водорода, причем в этом случае кольладают ценными фармакологическими 5 ца В и С соединены по цис-конфигурасвойствами и могут найти примЬне- .ции, либо X и У вместе образуют донне в медицине. полнительную связы

Известна реакция N-алкилирования и означает первичную или вторичаминов альдегидами и кетонами fl). ную алкильную группу с числом угле1(ель предлагаемого изобретения - lO родных атомов от 1 до 5; разработка на основе известного сло- и их солей, включающим N-алкилисоба получения новых соединений ди- рование соединения формулы II, и тетрагидробенэ (f) изоиндолинов.

Поставленная цель достигается

К описываемым способом получения новых

II ди- нли тетрагидробенэ (f) изоиндолиlIH нов или их иэомеров или рацемических смесей этих оптических иэомеров или их солей общей формулы I

Н X гДЕ В.(, В г и Х и У имеют Указанные выше значения, 25 альдегидом или кетоном с числом углеродных атомов от 1 до 5 в присутствии муравьиной кислоты при повышенной температуре. Полученные соединения выделяют в свободном виде

30 или в виде солей. где В+ и Неодинаковы или различны и означают атом водорода, гало707521

Раствор 30 r N,N-бис-(транс-п-хлорциинамил) -трифторацетамида в 600 мл о-дихлорбензола нагревают до кипения в течение 16 ч s атмосфере аргона с обратным холодильником и после этого упаривают. Остаток хроматографируют на 250 г силикагеля бензолом. Фильтрат при упаривании дает указанное в заголовке соединение в виде остатка; т. пл. 107-112 С (после кристаллизациии из смеси простой эфир -пентан).

Использованный в качестве исходного материала N;N-.áèñ-(транс-п-хлорциннамил) -трифторацетамид может быть получен аналогично примеру 3 путем алкилирования N-транс-п-хлорциннамидтрифторацетамида транс-и-хлорциннамилбромидом. Аналогично примерам 1 и 2 иэ соответствующего незамещенного на атоме N соединения и ацетона получают соединение (3a RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-2иэопропил-4-фенилбенз (fl иэоиндолин; т.пл. кислого малеината 150-158 С.

По аналогии с примером 2 иэ соответствующих не замещенных на атоме N соединений и формальдегида получают следующие соединения: (За RS, 4SR, 9aSR)-7-хлор-4-(л -хлорфейил)-За, 4,9,9а-тетрагидро-2-метилбенэ (f) изоиндолин; т. пл. бис-(основание)-нафталин-1,5-дисульфоната 244-248 С;

Реакцию проводят предпочтительно при гемпературе кипения реакционной смеси.

Настоящее изобретение иллюстрируется примерами. Реакцию N àëêèëèðîвания проводят в таких растворителях, 5 как муравьиная кислота.

Разделение возможных рацемических соединений формулы I на их оптические иэомеры .осуществляют согласно известным способам, в частности, посредством фракционной кристаллизации солей этих рацемических соединений с применением оптически активных кислот.

Пример 1. (за RS, 4 SR, 9аЯВ)-бхлор-4-(и-хлорфенил) -(За) 4,9 9а-тетрагидро-2-метилбенэ ff) изоиндолин.

Смесь из 1,5 r (За RS, 4SR, 9аЯВ)—

-6-хлор-4-(п- хлорфенил) -За, 4,9,9а-. тетрагидробенз (fl изоиндолина, 10 мл 100%-ной муравьиной кислоты и 10 мл

40%-него водного раствора формальдегида нагревают в атмосфере азота до кипения в течение 2 ч с обратным холодильником. Смесь упаривают, остаток поглощают в воде, раствор подаелачивают с помощью концентрированного раствора едкого натра и экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные экстракты смешивают с простым эфиром вплоть до помутнения, фильтруют с помощью системы Гифло и упаривают,,причем получают указанное в заголовке соединение в ниде остатка;.т.пл.133-

135"C (после кристаллизации из простого эфира) .

Аналогично примеру 1 из соответст- З5 вующих исходных соединений получают

" следующие соединенйя: (За ВЯ, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-2-изопропил-4-фенилбенз (f) иэойндолин;т.пл. гидромалеината 150- 40

153 С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4, 9,9а-тетрагидро-2,6-диметил-4-(п-толилбенз (f) изоиндолин;т. пл. бис-(основание)-нафталин-1,5-дисульфоната 195-198 С; 45 (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-2,6-диметил-4-фенилбенэ (f) иэоиндолин;т .пл. бис-(основание) -нафталин-1,5-дисульфоната 280-283 С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тет- 5р рагидро-2,7-диметил-4-фенилбенз (f) изоиндолин;т.пл. бис- (основание) -нафталин-1,5-дисульфоната 244-248 С (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-2,б-диметил-4-фенилбенз (f) 55 изоиндолин,т.пл. бис-(основание) -нафталин-1,1,5-дисульфоната 183-187 С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-2,7-диметил-4-фенилбенз (Е) ,иэоиндолин,т.пл. бис-(основание) -наф- 60 талин-1,5-дисульфоната 204-207 С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-2-метил-4-фенилбенэ ff) изоиндолин;т.пл. бис-(основание)-нафталин-1,5-дисульфоната 297-303 С;

65 гидрохЛорид- (За, RS, 4 SR, 9a SR) За, 4,9,9а-тетрагидро 2-метил-4-фенилбенз (f) изоиндолин; т. пл. 207-209 С (этил - простой эфир) ° (За RS, 4SR, 9aSR) -7-хлор-4- (м-хлорфенил)-(За) 4,9,9а-тетрагидро-2-метилбенэ (f) изоиндолин;т,пл, бис-(основание)-нафталин-1,5-дисульфоната 244-2480CJ (За ВЯ, 4SR, 9aSR)-б-хлор-3а, 4,9, а-тетрагидро-2-метил-4-фенилбенэ (f) изоиндолин; т.пл. гидрохлорида 231233 С; (9aRS, 4SR, 9,9а) -дигидро-2-метил-4-фенилбенз (Е) изоиндолин; т.пл, гидромалеината 158-162 С (разложение); (За RS, 4SR, 9aSR)-2-этил-б-хлор-За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз

ff) иэоиндолин; т.пл. гидрохлорида

198-200 С; (За RS, 4SR, 9aSR)-2-н-бутил-6-хлор-За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенэ

ff) изоиндолин т.пл. фумарата 164165 С; (3a RS, 4SR, 9aSR)-6-хлор-2-иэопропил-За, 4,9,9а-тетрагидро-4фенилбенэ ff) иэоиндолин; т.пл. гидрохлорида 243-244 С.

Пример 2. (За RS, 4SR, 9aSR)—

-6-хлор- (4-п-хлорфенил) -За 4,9,9а-тетрагидробенз (f) изоиндолин-2-трифторацетэтид.

707521

60 (За RS, 4SR, 9aSR) -б-хлор-3а, 4, 9,9а-тетрагидро-2-метил- 4-феиилбенэ

ff) иэоиндолин;т.пл. гидрохлорида

231-233 С; (9aRS) -9,9а дигидро-2.-метил-4-фенилбенз (f) изоиндолин; т. пл. кисло- 5 го малеината 158-162 С.

По аналогии с примером 2 пОлучают из соответствующих неэамещениых на атоме N соединений и ацетальдегида (а) 1 10 (За RS, 4SR, 9aSR) -2-этил-6-хлор-За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенэ (f) изоиндолин;т.пл. гидрохлорида 298200"С; масляного альдегида (Ь ): 15 (За RS, 4SR, 9aSR) -2-и-бутил-6-хлор-За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз (f) иэоиндолин; т. пл. фумарата

164-165оС; ацетона (Ь ): (3a RS, 4SR, 9aSR) -6-хлор-2-изопропил-За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенэ (f) иэоиндолин; т, пл.. гидрохлорида 243-244 С.

Пример 3. (За RS, 4SR, 9aSR)-q5

За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенэ (f) иэоиндолин.

22,3 r (3a RS, 4SR, 9aSR) 3а, 4, 9,9а-тетрагидро-4фенилбенз (f) изоиндолин-2-трифторацетамида растворяют. ри нагревании в 3 н. метанольном растворе едкого кали. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после этого выливают на воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрат сушат над сульфатом натрия, раствор упаривают и остаток кристаллиэуют иэ смеси метиленхлорид-пентан, причем получают указанное в заголовке соединение; т;пл.

136-138ОС. . 40

Необходимый в качестве исходного материала (За RS 4SR, 9aSR) .За, 4, 9,9а- тетрагидро-4-фенилбенз .(f) иэо индолин-2-трифторацетамид получают, например, следующим образом. . 45

Раствор, 310 г Б,N-бнс-(транс-цианамил)-трифторацетамида в б л о-дихлорбенэола нагревают до кипения в течение 16 ч в атмосфере аргона с обратным холодильником и после этого 50 упаривают. Остаток дает после кристаллизации из смеси метиленхлорид-пентан (3a RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз (f) иэоиндолин-2-трифторацетамид; т. пл..150-153 С. 55

HK-спектр (СН С2,) 1690 см, отсутствие полос при 950-990 см 1.

Необходимый в качестве исходного продукта N,N-бис-(транс-циндмйд)-трифторацетамид получают следующим образом.

Для взмучивания 30,2 г гидрида натрия в 540 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты прикапывают при охлаждении и перемешивании раствор

275 г, N-циннамилтрифторацетамида в

600 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. После окончания газовыделения прикапывают раствор 248,5 г оловоамилбромида в 540 мл триамида гексаметилфосфорйой кислоты и смесь перемешивают в течение 16 ч при 25 С.

После этого реакционную смесь выливают на воду и экстрагируют простым эфиi ром. Высушенный над сульфатом натрия эфирный раствор упаривают и маслянистый остаток хроматографируют толуолом на 1,5 кг силикагеля.

Фильтрат при упаривании дает N,N-бис-(транс-циниамил) -трифторацетамид в виде маслянистого остатка.

ИК-спектр (CH C2 ) 690, 968 см

При обычных условиях получают также посредством восстановления (За

RS, 4SR, 9aSR) За 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенэ (f) изоиндолин-2-и-толуолсульфонамида целевое соединение.

Необходимый в качестве исходного материала (3a RS, 4SR, 9aSR) Эа 4,9, 9а-тетрагидро-4-фенилбенз ff) изоиндолин-.2-п-толуолсульфонамид получают следующим образом.

Раствор 2 r N,N-бис-(транс-циннамил) -п-толуолсульфонамида в 200 мл о-дйхлорбензола нагревают до кипения в течение 48 ч в атмосфере аргона с обратным холодильником и после этого упаривают, причем получают (За RS, 4SR, 9aSR) За, .4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз ff) изоиндолин-2-и-толуфл сульфонамид в виде остатка, температура плавления после кристаллизации иэ смеси простой эфир-пентан

185 187оc.

Аналогично .примеру 3 получают используя соответствующие исходные соединения, следующие соединения формулы II (За RS, 4SR, 9aSR)-6-хлор-4-(4-хлорфенил) -За, 4,9,9а-тетрагидро-бенэ (f) иэоиндолин; т. пл. 133134 С; (За RS, 4SR, 9aSR)-6-фтор-4-(и-фторфенил) -За, 4,9,9а-тетрагидробенз (f) иэоиндолин; т. пл. гидромалеината 134-136 С; (За RS, 4SR, 9aSR)-7-хлор-4-(метилхлорфенил)-За, 4,9,9а-тетрагидробенз (f) изоиндолин; т. пл. гидромалеината 266-168 С; (За RS, 4SR, 9aSR) За 4,9,9а-тетрагидро-6-метил-4- (п-телил) -бенз f f )----изоиндолин; т. пл. 129-132 С," (За RS, 4БВ, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-6-метил-4-фенилбенз (f) изоиндолин;, т. пл. гидрохлорида 174176. С; (За. RS, 4SR, 9аЯВ) За, 4, 9, 9а-тетрагидро-7-метил-4-фенилбенэ (f) иэоиндолин; т.пл. гидрохлорида 225-227 С (За RS, 4SR, 9aSR)-б-хлор-За, 4, 9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз ffj изо707521 формула изобретения

l 1. Способ-получения ди- или тетрагидробенэ (f) изоиндолинов общей формулы индолин; т. пл. гидрохлорида 205207 С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз (f) изоиндолин; . т. пл. гидрохлорида 256»258 С; (3a RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-6-метил-4-фенилбенз (f) иэоиндолин т, пл, гидрохлорида 215220 С (За RS, 4SR, 9aSR) Эа, 4,9,9а-тетрагидро-7-метил-4-фенилбенз (f) изо- 10 индолин; т. пл. гидрохлорида 226230 С! (За RS, 4SR, 9aSR) -б-хлор-Эа, 4, 9,9а-тетрагидро-4-фенилбенэ ff) иэо индолин; т. пл. 144-145 С; (9aSR)-9,9а-дегидро-4-фенилбенз (f) иэоиндолин; т. " пл. гидрохлорида

238-243 С (разложение) .

Пример 4. (Эа RS, 4SR, 9aSR)-б-хлор-3а, 4, 9,9а-тетрагидрофенилбенз (Е) изоиндолин. 20

Смесь 8,8 r (Эа RS, 4SR, 9aSR) -6-хлор-Эа, 4,9,9а-тетрагидро-2-феноксикарбойнл-4-фенилбенз (Е) изойндолина, 260 мл метанола и 42 г 50Ъ-ного раствора едкого натра нагревают до кипения . 2> в атмосфере азота в течение 15 ч с обратным холодильником, затем пройэводят концентрирование и разбавление метиленхлоридом.При упаривании проьытой и высушенной органической фазы получают 30 указанное в заголовке соединение с т. пл. 144-145 С (после крйсталлиэации иэ смеси этанол-пентан) ..

Использованный в качестве исходного материала (3a RS, 4SR, 9aSR) -6- 35

-хлор-Эа, 4,9,9а-тетрагидро-2-феноксикарбонил-4- фенилбенз (Е) изоин долин получают следующим образом.

Раствор 9 г (За ЙЯ, 4SR, 9aSR)-2-метил-б-хлор-Эа, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенэ (f) иэоиндолина в 90 мл метилей-хлорида смешивают при тем4 пературе 0"C с 3,65 мл фенилового

"эфира" хлормуравьиной кислоты, переме шивают в течение 16 ч при комнатной 45 температуре, после этого промывают

3 н; раствором едкого натра, 2 н. раствором соляной кислоты и водой, сушат и упаривают. Маслянистый ос "таток хроматографируют смесью толуол- 50 уксусный эфир (l:1) на 100-кратном количестве силикагеля, причем получают (Эа RS, 4SR, 9aSR) Эа, 4,9,9а-тетрагидро-2-феноксикарбонил-4-фейилбенз (f) иэоиндолнн; т. пл, 130- 5

134 С (после кристаллиэациии из простого эфира).

Пример 5. (Эа RS, 4SR, 9аЯВ)-б-фтор-4-п-фторфенил-(Эа, 4,9,9а

-тетрагидробенэ (f) изоиндолин-2-три- 60 ф-Торацетамид.:Конечйое соединение с т. пл. 173176"С (пбсле кристаллизации-иэ,простого эфира) получают, как ойисано в."примере 3, путем термической цикли- 6.

6с эации N, N-бис- (транс-п-фторциниамид)—

-трифторацетамида., Необходимый в качестве исходного материала N,N-бис-(транс-п-фторциннамид)-трифторацетамид с т. пл. 7779 С (после кристаллизации из хлороформа) получают описанным в примере

3 способом из N-и-фторциннамидтрифторацетамида и п-фторциннамилбромида.

Пример 6. (Эа RS, 4SR, 9aSR)-7-хлор-4-(м-хлорфенил)-Эа, 4,9,9а-тетрагидробенэ (f) изоиндолин-2-трифторацетамид.

Конечное получают в виде масла путем термической циклизации N,N-бисвЂ(транс- м- хлорциннамид)-трифторацетамида, как описано в примере 3, и очищают путем хроматографирования на силикагеле (смесь бензол-уксусный эфир 19:1). Необходимый в качестве исходного материала N,N-бис-(транс— м- хлорциннамид)-трифторацетамид (масло) получают описанным в примере 3 способом из N-метахлорциннамилтрифторацетамида и м - хлорциннамилбромида.

Пример 7. (3a RS, 4SR, 9aSR)-Тетрагидро-б-метил-.(4-п-толил)-бенэ. (f) изоиндолин-2-трифторацетамид.

Целевое соединение с т. пл. 110- .

113 С (после кристаллизации иэ смеси простой эфир-пентан) получают, как описано в примере 3, путем термической циклиэацйи Б,й-бис-(транс-п-метилциннамид)-трифторацетамида..

Необходимый в качестве исходного материала N,N-бис-(транс-п-метилцнннамил)-трифторацетамил (масло) полу-. .чают описанйым в примере 3 способом

:из N-и-метилциннамилтрифторацетамида

:и и"метилциннамилбромида. . Пример 8. (9aRS) 9,9а-дигидро-4-фенилбенз (f) изоиндолин-2-трифторацетамид. . Раствор 218 r N-(транс-циннамил)-N-(фейнл-2-пропиннл) — трифторацетамида в 4,4 л о-дихлорбензола нагревают .ло кипения.в атмосфере aproHa в течение 5 ч с обратным холодильником и после этого упаривают.Остаток дает после кристаллизации из смеси простой эфир-пентан конечное соединение; т. пл. 195-197 С, Иснользованйый в качестве исходного материала N-(транс-циннамил)-,.

-N-(3-фенил-2-пропинил) -трифторацетамид может быть получен путем алкилирования Я-(транс-циннамил)-трифторацетамида l-бром-3-фенил-2пропином..

707521

Составитель М. Сергеева

Редактор Л. Герасимова Техред И.Асталош Корректор М. Вигула

Тираж 513. Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, МОсква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Эаказ 8258/48 м н.май-ч. -;.й: . гл",ЬЖ Фвййз эи Ъ " 7" - :

Филиал ППП Патент, r. Ужгород,* ул. Проектная, 4 в которой R и йз одинаковы или различны и означают атом водорода, галоген или алкильную группу с числом углеродных атомов от 1 до 4;

Х и У либо оба означают атом водорода, причем в этом случае кольцо

В и С соединены с цис-конфигурации, либо Х и У вместе образуют дополнительную связь; и з означает первичную или вторичную алкильную группу с числом углеродных атомов от 1 до 5; или их оптических изомеров, или рацемических.смесей этих оптических иэомеров, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение формулы Н

25 где И, R« Х и У имеют указанные выше значения, подвергают N-алкилированию альдегидом или кетоном с числом углеродных атомов от 1 до 5, в присутствии муравьиной кислоты при повышенной температуре и полученные соединения . выделяют в виде оптических изомеров, или рацемических смесей этих оптических иэомеров, или их солей.

2. Способ по п. 1, о т,л и ч а юшийся тем, что Й-алкилирование проводят при температуре кипения реакционной смеси.

Приоритет по признакам

29.09.72 при И», Rq, Х и У означают водород, причем Х и У находятся в транс-положении.

03.08.73 при R<, R<, Х и У означают галоген или алкильную группу с числом углеродных атомов от 1 до

4, Х и У либо оба означают атом водорода, причем в этом случае кольца В и С соединены по цис-конфигурации, либо Х и У вместе образуют дополнительную связь, R означает первичную или вторичную алкильную группу с числом углеродных атомов от 1 до 5.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 Фиэер Л, Физер N. Органическая химия, Иэд. Химия, M., 1966, с. 591.