Способ получения гетероциклических соединений

 

Союз Советским

Социалистическим

Республик

О П И С А Н И Е--(ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 050375 (21) 2111450/23 04 (51) М, Кл.

С 07 D 209/94

//А 61 К 31/40 (23) Приоритет — (32) 06,03,74; 30.01.75

Государственный комитет

СССР

flo делам изобретений и открытий (31) 448686, 545001 (33) США (ЬЗ) УДК 547.743 ° .1.07(088.8) Опубликовано 2504.79. Бюллетень №15

Дата опубликования описания 2504.79

Иностранец

Энгелберт Сиганек (CIA) P2) Автор изобретения

Ин остр ан н а я фи рма

" Е.И.Дю Пон дз Немур Энд Компани . (СШК) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений.

Известны способы восстановления двойной связи в пятичленном ядре каталитическим путем (1).

Целью изобретения является разработка основанного на известной реакции способа получения гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью. Это достигается предлагаемым способом получения гетероциклических соединений общей формулы где R1 R — водород, низший алкил, низший алкокси g Гидроксил р фтор g xJlop p бром, трифторметил, 2, 2, 2-трифторэтил, метилтио, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, метилсульфонил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, сульфамил, N-метилсульфамил, N,N-дйметилсульфамил, метилсульфинил, гидразинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил С4-Ст ,нитрогруппа, R — водород, алкил, С(-С<> àëêå10 нил С -Ст, свяэанный через насыщенный углеродный атом с азотом, циклоалкил

СЭ-Ск, пропаргил,сс -фурилметил, об

-тиенилметил, -(CHg)g0R (CHg)g СО (низший алкил) и — СМ(Ф (CH>)pR мак18 симум С(4, где q = 2-6; n = 1-6;

p = 0-5; Rа- низший алкил, фенил или низший алкилфенил; R4- водород или низший алкил) R — гидрокарбонильная

5» группа, содержащая по меньшей мере

20 одно кольцо СЗ-Со, связанное с алкиленом через циклический атом углерода, с тем условием, что если р — О, то углеродный атом, связанный с

-СН(к4) не является четвертичным yi

25 леродным атомом; и, если R отличный от водорода, то атом азота может быть дополнительно замещен кислородом, в целях образования трет. окиси амина.

659088 4

Способ заключается в том, что сое- ° динение общей формулы где R, R, R имеют указанные выше

2 значения, подвергают взаимодействию 10 с восстанавливающим агентом.

Пример 1. 2-метил-2,3,8, k

12b-тетрагидро) -1H-3a,8-метандибенз о(3, 4: б, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррол.

К" раствору 0,88 r 2-- метил--3 5-ди- 15 гидро-5,9b-о-бензол-бензизоиндол-l-2Н-она в 10 мл хлористого метилена прибавляют 0,58 r брома в 10 мл хлористого метилена. После удаления растворителя получают 1,42 r 12 в, 20

13-дибром-2-метил-2,3,8,12-тетрагидро-lH-Çà,8-метанодибенэо (3,4:6,7)циклогента (1,2-с) пиррол-1-она (lа), т.пл. 215-216 С (раэл). Образец, выкристаллизованный из ацетонитрила, плавится при 221-222ОС (разл); ЯМР-спектр: 1,6-1,8 (щ, 1);

2 3 2 8 (m, 7); 5,1(d, j = 4 5 Нг,1);

5,7(d,j = 10,5 Hz, 1); 5,8(с1 )=4,5Hz, 1) брб (d> j =10ð 5 Hz 1) и бу9 (sð 3) а

Найдено, % . "С 52, 83; Н 3, 43; N 3, 34.

19 15 r2

Вычислено, Ъ: С 52, 68; Н 3, 49;М 3, 24 .

Смесь, состоящую из 8,07 г соединения lа, 17,2 r свежеперегнанного гидрида трибутилолова и 50 мл безводного бензола, греют при температуре кипения в атмосфере азота в течение

3 сут. Удаляют бенэол и остаток перегоняют на колонке при температуре бани 125 С. Остаток кристаллиэуют 40 из изопропилового спирта, получают

3,63 г (выход 71%) 2-метил-2,3,8,—

12в-тетрагидро-lH-3a,8-метанодибензо— (3,4:6,7)циклогепта-(1,2-с)пиррол-l-она (16), т.пл. 141-146 С. Проба, выкристаллизованная иэ иэопропилового спирта имеет т.пл.. 147-157 С. о

Найдено,Ъ: С 82,31;Н 6,18;N 5,18.

Ciq НЛ No

Вычислено,%:С 82,88;Н 6,22уМ 5,09, 50

Смесь, состоящую иэ 1,65 г соединения 16 и 50 мл раствора 1 М диборана в тетрагидрофуране, кипятят в течение. суток. К охлажденной смеси медленно добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты, тетрагидрофуран удаляют в вакууме; 10 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к остатку и смесь кипятят 7 час.

После упаривания до небольшого объема смесь зкстрагируют хлористым метиле- О0 ном. После удаления растворителя иэ остатка получают 1,57 г масла, содержащего в качестве основного компонента 2-метил-2,3,8,12в-тетрагидро-1H-3а,8-метанодибенэо (3,4:6,7) цик- 66 логепта (1, 2-с) пиррол (1 в); спектр

ЯМР (220 mc): 7 2,6-3,1 (m,8); 5,9 (d,4 Hz, 1 ); (d, 10 Hz, 1); 6,3 (t вероятно d/d, 1); 6,6 (с1/й, 8/10 Hz, 1); 7,0 (d, 10 Нг и дополнительные полосы 2); 7,2 (з,3);

7,4 (d/d, 10/4 Н, 1), 7,5 (d, 10 Hz,l).

Продукт переводят в гидрохлорид с т.пл. 255-257 С (разл.) после кристаллизации из ацетонитрила.

Найдено,Ъ: С 76,77; Н 6,56; Н 4,70 .

Сру Н С3

Вычислено,Ъ: С 76,62;Н 6,77;N 4,70.

2-Метил-3 5-дигидро-5,9в-о-бенэол-бензизоиндол-1-2Н-он получают следующим образом. Смесь, содержащую 25 г

9-антраценкарбоновой кислоты и 75 мп хлористого тионила, кипятят 1 час.

Избыток хлористого тионила удаляют в вакууме при 30 мм рт.ст. и температуре бани 90 С; добавляют 50 мл толуола и вновь концентрируют. Операцию повторяют еще раз, получают

28,3 r хлористого 9-Ьнтроила в виде влажного, гигроскопичного твердого вещества желтого цвета.

Раствор 20,8 г хлористого 9-антроила в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют при 10-15 С к раствору 14,2 г

N-метилпропаргиламина в 50 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение

3 час растворитель удаляют и остаток перемешивают с хлористым метиленом и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Слой хлористого метилена высушивают и концентрируют, получают

23,3 r сырого N-метил-N-пропаргил-9-антрамида в виде масла. ЯМР-спектр

1,7-2,9 (m,9); 5,4 (d, 2,5 Нг, 1, 3); 6,4 (d 2,5 Hz, 0,7); 6,7(s, 0 9);

7,4 (t-, 2,1) 1 7,7 (t, 2,5 Нг, 0,7), 8,0 (t,0,3).

Спектр показывает присутствие двух ротамеров.

Смесь, содержащую 23,2 г сырого .N-метил-N-пропаргил-9-антрамида и

200 мл п-ксилена, нагревают 2,25 час до температуры кипения. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют из

300 мл ацетонитрила с получением

16,4 г 2-метил-3,5-дигидро-5,9в-о-бензолбенэизоиндол-1-2Н-она, т.пл, 250-255 С; спектр ЯМР; 2,3-3,3(m,9);

4,8 (d,j = 6 Hz, 1); 5,9 (d,j = 2 Hz, 2), 6,9 (s, 3) .

Найдено,% С 83,84;Н 5,66;N 5,10.

Qg Hgg NO

Вычислено,Ъ tC 83,49; Н 5,53;

N 5,13.

Пример 2. 2-метил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метанодибензо(3,4:6,7) циклогепта (1,2-с)пиррол, полученный перегруппировкой, каталиэируемой кислотой.

Смесь, состоящую из 16,7 г 9-антральдегида, 5 r пропаргиламина и

100 мл зтанола, нагревают час до тем5 65 пературы кипения. Растворитель удаляют и остаток кристаллиэуют иэ

100 мл ацетонитрила, получают 16,1 r (82% ) Й -пропаргил-9-антраценметиленимина (2а); т.пл. 143-144 С, спектр

ЯМР: С 0,2 (1, 2 Hzi 1) 3 1,7-3,0 (m 9); 5 1 (t, 2 Hz 2) и 7,3 (t, 2 Hz 1).

Найдено, %г С 88,83; Н 5,56; N 5,87

С Нв N

Вычислено,%: С 88,86; Н 5,39;

N 5,76.

Смесь, содержащую 19,4 г сырого

N-пропаргил-9-антраценметиленимина и 200 мл п-ксилола, кипятят 3 час.

После охлаждения-осаждается 14,6 r

3,5-дигидро-5,9в-о-бенэолбензизоиндола (2б), т.пл. 212-214 С. Другие

1,4 г продукта получают после удаления растворителя иэ маточного раствора с последующей кристаллизацией остатка из 50 мл ацетонитрила; спектр

ЯМРг 1ю1 (mi 1); 2ю5 3к5 (mi 9) )

4,8 (d, j = 6 Hz, 1) и 5,4 (t, j

2 Hz 2), Найдено,%: С 89,10; Н 5,58, N 5,66.

С,вн,э Н

Вычислено,%: С 88,86; Н 5,39;

N 5,76.

Гидрирование соединения 2 в целях получения соединения lв можно

npo=-одить также с применением платинового катализатора в тетрагидрофуране °

В случае применения тетрагндрофурана в качестве растворителя вместе с палладиевым катализатором, получают также один иэ стереоизомеров формулы

1в.

Процесс Bîññòàíoaëåíèÿ соединения

2 г для пол ..=и;ия 1 в можно вести также при использовании цианоборгидрида натрия в меси уксусной кислоты

50 в метаноле при комнатной температуре.

П ч, е р 3. 2,3,8,12в-тетра.гидро-(Н-Эа,,8-метандибенэо(3,4:6,7) циклогепта(1,2-с)пиррол.

Процесс проводят аналогично -to

55 примеру 1 при использовании 3,5-дчгидро-5,9в-о-бензолбенэиэоиндол-l"

-2Н-она, заменяя его N-метилгомологи.

Получают 2,3,8,.12-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибенэо(3,4 6,7)циклогепта (1,2-с)пиррол в виде масла, которое при высыхании на воздухе медленно образуе= твердый карбона . Спектр

ЯМР: (2,6-3,1 (m, 8); 6,0-6,4 .(m, 3) и 7„5.=Â,О (m, 3!.

Гидрохлорид плавится при 311-312С

- 65 (раэл).

Смесь, состоящую иэ 8,19 r 3,5-дигидро-5,9в-о-бензолбензизоиндола, 25 мл муравьиной кислоты и 25 мл водного раствора формальдегида, кипятят

3 час. Прибавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл) и удаляют летучие вещества. Остаток перемешивают с водным раствором гидроокиси натрия и хлористым метиленом.

После удаления растворителя пэ ьысушенных хлористометиленовых экстрактов и кристаллизации остатка из ацетонитрила получают 5,04 г (выход

58%) 2-метил-1 2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензолбенэизоиндола (2в), т.пл °

196 †1 С; спектр ЯМР: 2,4-3,1 (m, 8); 3,3 (1 значения t, j = 6,2Hz, 1)z 4,8 (й, б Hz, 1)у 6,1 (s, 2)у б б (с1 ° 2 Йа, 2), 7 3 (в, 3) .

Найдено,%з С 88,05; Н 6,91; N 5,32

6 и

Вычислено,%: С 87,99; Н 6,61;

N 5,40.

Закупоренную трубку Кариуса, содержащую 20,0 r 2-метил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о"бензолбенэизоиндола и 80 мл трифторуксусной кислоты, нагревают 8 час до 150 С. Кислоту отгоняют, остаток растворяют н хлористом метилене и раствор медленно добавляют к перемешиваемому, охлаждаемому 15%-ному водному раствору гидроокиси натрия в избытке. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя иэ объединенных экстрактов получают 19,6 г 2-метил-2,3-дигид

9088 6 ро-8Н-3а, 8-метанодибенэо(3,4:6,7) циклогепта (1,2-с) пиррола (2 г)> спектр ЯМР:ь 2,5-3,3 (m, 8); 3,9 (si 1), 6,1 (д, 10 Нз,1); 6,1 (й, 4На, дальнейшее расщепление, 1); 6,9 (d, 10 Hz, 1); 7,3 (з, 3), 7,4-7,9 (квартет AB, j -= -9 Hz; компонент в низшей области расщепляется 4 Hz компонент в высшей области 1 Hz; 2).

Образец, кристаллизованный два раза из изопропилового спирта, имеет

10 т пл . 119,5-120 С.

Найдено,%: С 87,66 Н 6,74; N 5,45.

C, ͻN

Вычислено,%; С 87,99; Н 6,61;

N 5,40.

Описанную выше перегруппировку можно осуществлять также с применением Il-толуолсульфоновой кислоты в уксусной кислоте при температуре

165 С.

Смесь, состоящую из 13,6 r 2-метил-2,3-дигидро-8Н-За,8-метанодибенэо(3,4:6,7)циклогейта(1,2-с)пиррола, 100 мл уксусной кислоты и 2 г 10%-ного палладия на угле в качестве ката- .

Лизатора, встряхивают при давлении водорода 40 фунтов/фут при комнатной температуре до постоянного давления.

Отфильтрованную смесь концентрируют, остаток экстрагируют несколько раэ хлористым метиленом. После удаления

30 растворителя иэ высушенных экстрактов получают 13„7 2-метил-2,3,8, 12в-тэт, агидро-lН-3а,8-метанднбензо(.>,4:6,7)-циклогепта-(1,2-c)пиррола (1в), спектральный анапиэ ЯМР иденти35 чен с продуктом, пслученным по примеру 1, 659088

Найдено,%: С 76,60; Н 6,52;N 4,87.

С(8 H(g СйН

Вычислено, %: С 76, 18; Н 6, 39;

N 4,94.

Исходный материал получают по способу аналогично примеру 1, заменяя

N-метилпропаргиламин прбпариламином. 5

2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метанодибензо(3,4:6,7) — циклогепта(1,2-с)пиррол получают гидрогенолизом 2-бенэил-2,3,8,12-.тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогеп- )p та(1,2-c) пиррола с применением палладия на угле в уксусной кислоте при комнатной температуре при давлении 40 фунтов/фут.

Пример 4. 2-бенэил-2,3,8,12в 15

-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол, 2-бензил-3,5-дигидро-5,9в-о-бенэолбензиэоиндол-1-2Н-он Переводят в 2-бензил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6.,7)циклогепта(1,2-с)пиррол, аналогично описанному в примере 1. Свободное основание получают в виде масла, имеющего RNP— спектр: ь 2,5 — 3,3(m 13) и 6,0 — 8,0 (m,10.); у 220 ИНг, 7, 6,0-8,0 — область 25 распадается (от низшей к высшей области) на 4-протоновый мультиплет, 1-протоновый триплет, 1-протоновый мультиплет, 2-протоновый мультиплет и 2-протоновый квартер ЛВ (j = 10 Н) ЗО опять с расщеплением одного компонента (j = 4 Н).

Исходный материал получают следующим образом.

К смеси, содержащей 30 мл бензиламина и 60 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям при охлаждении раствор 9,86 r хлористого 9-антроила в 30 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрируют и остаток растворяют в хлористом метилене, Раствор промывают разбавленной кислотой и разбавленным основанием, высушивают и концентрируют, получая 12,45 г сырого Н-бензил-9-антрамида. Продукт добавляют к суспенэии 2,50 r гидрида натрия (50%-ный раствор. в масле, промытый предпочтительно гексаном) в 80 мл тетрагидрофурана,„, смесь кипятят 30 мин и ох- М лаждают. Добавляют бромид пропаргила. (6,0 г) в 10 мл тетрагидрофурана, затем реакционную смесь кипятят.2 час.

Прибавляют воду и хлоридтый метилен,слои разделяют и. высушенный органи-.. 56 ческий слой концентрируют. Остаток (сырой N-бенэил-N-пропаргил-9-антрамид) кипятят вместе с 100 мл Il-ксилола в течение 2,5 час.После охлаждения осаждаются 9,8,1 r 2-бензил-3,5-дигидро-5,9в-о-бенэоуубензизоиндол-1-2Н-она.

Пример 5..2-бензил-2,3,8, 12в-тетрагидро-lH-За,8-метандибензо(3,4!6,7) циклогепта(1,2-,-с)пиррол, полученнйй перегруппировкой, каталиэи- руемой кислотой.

Смесь, состоящую иэ 100 г 9-антральдегида, 53 г бенэиламина и 300 мл этанола, кипятят в атмосфере азота в течение 2,5 час. Полученный таким образом раствор N-бензил-9-антраценметиленимин (5а) охлаждают до 60 С, медленно прибавляют 18,78 r боргидрида натрия, выдерживая температуру

60-65 С. После перемешивания при о комнатной температуре в течение

16 час избыток гидрида разлагают, медленно добавляя концентрированную соляную кислоту. Смесь переводят в основание и повторно экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя из высушенных экстрактов получают 139,9 r N-бензил-9-антраценметиламина (5б). Спектр ЯМРi

1,8-3,0 (m,14); 5,5 (s, 2)у

6,2 (s,2); 8,5 (s,l).

Продукт растворяют в 300 мл хлористого метилена, добавляют 200 мл

10%-ного водного раствора карбоната калия и 100 мл бромида пропаргила, смесь интенсивно перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 час; Слои разделяют, водный слой экстрагируют однократно хлористым метиленом, соединенные экстракты промывают концентрированным раствором хлористого натрия и высушивают. После удаления растворителя получают 153,5 r N-бенэил-N-пропаргил-9-антраценметиламина (5в).

Спектр ЯИРу t 1,5-3,0 (m,14); 5,5 (sp2)у 6р9 ((2tj "2p5 Hz,2) 7/7(tp

j = 2,5 Н, 1).

Продукт кипятят в 1 л толуола

2,25 час. После удаления растворителя получают сырой 2-бензил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензолбенэизоиндол (5 г).

Смесь, состоящую иэ 48,9 г 2-бензил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензолбензиэоиндола (5 г) и 150 мл трифторуксусной кислоты, нагревают до 150 С в течение 12 час в трех трубках

Кариуса. Избыточную кислоту отгоняют в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене,раствор медленно добавляют к охлаждаемому, перемешиваемому 15%-ному водному раствору гидроокиси натрия в избытке. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют однократно хлористым метиленом, соединенные экстракты высушивают. После удаления растворителя и кристаллизации остатка из 150 мл ацетонитрила получают 38,3 г 2-бензил-2,3-дигидро-8Н-За,8-метанодибензо(3,4t6,7)циклогептв((3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пирро" ла (5 д) . Спектр ЯИР у t 2, 4-3, 1 (m, 13) у 3,7 (s 1) ; 5,7-7,8 (m 7) .

Продукт после кристаллизации из ацетонитрила, имеет т.пл. при 135145о С

Найдено,%: С 89,56у Н 6,45у у1 4,46.

СЯ Н 1 И

659088

Вычислено,%: „C 89,51; Н 6,31;

N 4,18.

Смесь, содержащую 37,7 r тонко измельченного 2-бензил-2,3-дигидро-8Н-За-8-метанодибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола (5д), 300 мп метанола, и 40 мл уксусной кислоты, охлаждают льдом, после чего медленнс прибавляют 14,8 цианобаргидрида натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 час, охлаждают и обрабатывают 50 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания в течение 0,5 час при комнатной температуре смесь переводят в основание и экстрагируют несколько раэ хлористым метиленом. После удаления растворителя из высушенных экстрактов получают 37,5 r 2-бензил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола, идентичного по спектральному анализу с продуктом, полученным по примеру 4. Гидрохлорид после перекристаллизации из этанола имеет ,т.пл. 195-200 С (с разл).

Найдено,Ъ: С 79,92; Н 6,80,.

N 4,13.

С 6 Н 14 С 2И

Вычислено, Ъ: С 80, 30; Н б 47

N 3,75.

Промежуточный продукт, 2-бенэил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензолбензизоиндол (5 r) можно также получать следующим образом, К суспензии 10,19 r 3,5-дигидро-5,9в-о-бензолбензизоиндола в 50 мл метанола и 10 мл уксусной кислоты медленно добавляют при охлаждении

4,70 г цианоборгидрата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, избыточный гидрид разлагают с помощью концентрированной хлористоводородчой кислоты (ледяная баня), и смесь переводят в основание с последующим экстрагированием хлористым метиленом. Удаляя растворитель из высушенного экстракта, получают 10,49 r 1,2,3,5-.тетрагидро-5,9в-о-бензолбензизаиндола в виде масла; спектр ЯМР: ь 2,6-3,7 (m,9);

4,9 (d, 6 Hz,l)> 6,0 (s,2); 6,5 (d, 2 Hz, 2) и 7,5 (s, 1) .

К смеси, состоящей иэ 4,60 г

1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бенэолбенэиэоиндола, 5 г окиси магния и 20 мл тетрагидрофурана, прибавляют 4,19 г хлористого бензоила. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают последовательно 103-ным раствором карбоната калия и водой, с последующим удалением растворителя.

В качестве остатка получают сырой

2-бензоил-1,2, 3,5-тетрагидро-5,9в-обенэолбенэизоиндол, который кипятят с 2,83 r литийалюминийгидрида в тет-, < рагидрофуране в течение 4 час. К ох:6,7)циклогепта(1,2-с) пиррала и 3 r окиси магния добавляют 0,93 г хларида циклапрапанкарбонила и смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре. ОтФильтрованную смесь концентрируют, остаток растворяют в хлористом метилене, раствор промывают щелочью, высушивают,и концентрируют, Остаток кипятят 16 час с

0,57 r литийалюминийгидрида в тетрагидрафуране. К охлажденной смеси добавляют последовательна 0,6 мл воды, 35 0,6 мл 15=":--ного водного раствора гидроокнси натрия, 1,8 мл воды; смесь фильтруют H фильтрат концентрируют с получением l, 35 г 2-циклопропилметил-2, 3, 8, 12 в-т етрагидра- 1Н-За, 840 -метандибенза (3, 4: 6, 7) циклогепта(1,2-с)пиррола в виде масла; спектр

ЯМР: г 2, 7-3 2 (m 8); б, 0-8, 0 (и, 8) и 8,8-10,0 (m,5) .

Последний переводят в гидрохло45

20 лаждаемой смеси медленно добавляют

2,8 мл воды, затем 2,8 мл 15Ъ-ного водного раствара гидроокиси натрия и под конец 8,4 мл воды. Смесь фильтруют н фильтрат концентрируют с получением 5,45 г сырого 2-бензил-1,2, 3, 5-т етрагидра-5, 9 в-о-бен з олбензизоиндола (5 г) . Кристаллизацией 1, 06 г продукта из нзопропиловага спирта получают 0,66 г чистого соединения

5 г с т.пл. 125-126 .

Спектр ЯМР: i, 2,4-3,6 (m,14); 5,0 (й, б Нг,1); 62 (в2); 6,3 (э2) и

6,7 (d, 2 Нг,2) .

Найдено,В: С 89,77; Н 6,26;

Ы 4,26

С1Ь 4 "

Вычислено, Ъ: С 89 „51; Н б, 31;

N 4,18.

Пример б. 2-циклопропилметил-2, 3, 8, 12-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибензо (3, 4: 6, 7) циклагепта (1, 2-с) пиррол.

К суспензии l 34 г 2,3,8,12-тетрагидро-lH-Çà, 8-метандибенэо (3, 4: рид, который кристаллизуют из изопро" пилавога спирта. T. гл, гидрохларида неустойчива и зависит от скорости нагревания. Продолжая высушивание гидрахлорида,при 120-130 С в течение

8 часов при О, 1 мм рт. ст. получают свободный ат растворителя продукт с т.пл, .".."1-252 С (с разл.) .

Найдено,Ъ: С 78,01;. Н 6,91

N 4,50.

С Hg4CEN

Вычислена,Ъ: С 78,20; Н 7,16;

N 4,14.

Пример 7. 2-циклопентилме тил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибенза (3,4:6,7)циклогепта(1.--с. 1иррал, полученный ацилированнем 2, 3, 8, 12 в-тетрагидро-lH-3a, 8-мет анодибен =-o- (3, 4: 6, 7) цнклогепта(1,2-с) глррола с последующим восстан о вл е ни ем.

659088

11

Аналогично способу, описанному в примере б, применяя хлористый цикло-. пентанкарбонил вместо хлористого цикл опропанкарбонила, получают 2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12 в-т етрагидро-lH-За, 8-метанодибензо (3, 4 г б, 7) циклогепт а (1, 2-с ) пи ррол в виде масла, б медленно кристаллизующегося. Спектр

ЯИРг Й 2,5-3,0 (m,8) и 6,0-9,0 (m, 19), при 220 ИНг 2 6,0-9,0 — область разложений, от низшей к высшей области на дублет дублетов .(J=4,Hz, 1) дублет 10 (J=10 Hz, 1); дублет дублетов (J=7 и 8 Hz;1) г дублет дублетов (J=7 и

1l Hz; 1); 4-прот оновый мультиплет; дублет дублетов (J=4 и 10 Hz, 1); дублет (J=10 Hz; 1) и мультиплеты г5 (1,2,4 и 2 — протоновые) . . Продукт кристаллизуют из нзопропилового спирта и сушат 9 час при

110-115 С/0,2 мм рт.ст., гидрохлорид имеет т.пл ° 250-253 С (разл,) .

Найдено, Вг С 7852г Н 7,83г

N 3,72.

С у4Н2яСРИ

Вычислено,Ъг С 78,77; Н 7,71;

И 3,83.

И-окись 2-циклопентнлметил-2, 3,—

8, 12 в-т етрагидро- 1Н-3а, 8-мет андибензо (3, 4 t 6, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррола получают гследующим образом. Раствор

3 92 r .свободного основания в 20 мл хлороформа медленно добавляют к охлаж- 0 даемой смеси, состоящей иэ 10 мл

40%-ной надуксусной кислоты и ". г безводного ацетата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, охлаждают н пере- 36 водят в основание, добавляя 15%-ный водный раствор гидроокиси натрия.

Слои разделяют и водный слой экстрагируют однократно хлороформом. Соединенные органические фазы высушивают 40 и концентрируют с получением 3,80 r сырого проду къа, содержаще го еще остатки растворителя. Спектр ЯМР показывает присутствие двух изомеров.

Добавление горячего этилацетата вы-,@ зывает кристаллизацию одного изомераг последний очищают перекристаллизацией из ацетонитрила. Спектр ЯИР (220 ИНз) от низшей к высшей обл.г ароматическая область Ф 2, 3-3, 3 (d, 7,5 Hz,1 и m,7 ); алифатическая область ь 5,5-9,0 (m,2; dg =4,5 Hz+

+m,2ð dp 12 Hz,1г m, 31 m,1г

d/d». 4,5/10 Не,lг а,З =10Н+m,31 m,4 и m,2).

2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-транс-lН-За, 8-метандибенэо(3, 4 г 6, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррол расцепляют на его оптические антиподи фракционной кристаллизацией (+) и (-) соли дибенэоил (-) винной кислоты. Гидрохлорид изомера (+) имеет (о ) =+12 5 (с=2, 21 CHC8p ); гидрохлорид изомера (-) имеет (с6) г= -125 (с") ) ° 0

=2,00 СНС }.

12

Пример 8. 2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12 в-т етрагидро- 1Н-За, 8-метанодибенэо (3, 4г 6, 7) циклогепта(1, 2с) пиррол, полученный катализируемой кислотой перегруппировкой 2-циклопентилметил- l, 2, 3, 5-тетрагидро-5, 9в-о-бензолбен зиэ оиндола.

Аналогично способу, описанному в примере 5, применяя вместо бенэиламина циклопентилметиламин, получают

N-циклопентилметил-9-антраценметиленимин (8а) г спектр ЯИРг t 0,9 (ф;1) г 1,5-2,8 (m,9.); б, 3 (d,äàïüíåéøåå расщепление, 2) и 7,3-9,0 (m,9), М-циклопентилметил-9-антраценметиламин (8б); спектр ЯИРг C 1,8-3,1 (m,9);

5,6 (S,2); 7,5 (d, 7 Hz,2) и 7,89,3 (m,10) ., N-циклопентильгетил-N-пропаргил-9-антраценметиламин (8в)1 спектр ЯИРг "i 2, 3-3,0 (m,9); 5,5 (зс2);i 6,8 (d,2,5 Hz 2)г 7,5 (m,2);

7,7 (t,2,5 Hz,l) и 7,5 9,2 .(m,9) .

2-циклопентилметил-l, 2, 3, 5-тетрагидро-5, 9в-о-бензолбенэизоиндол (8 r); т.пл.110-ill Ñ; спектр ЯИРг 2 2 б-3 2 (m 8) г 3,5 (d/t, б/2

Hz 1); 4,9 (d, 6 Нз,1)г 6,2 (s,2)г

6 7 (d, 2 Hz 2) и 7,3-9 0 (m 11).

Найдено,Ъг С 87,68г Н 7,75;

N4,,4З °

<24 Hgg N

Вычислено,Ф: С 88,03г Н 7,70г

N 4,28.

2 -ци клоп ен тилметил-2, 3-ди гидро-8Н-За, 8-метандибенэо- (3, 4 г 6, 7) циклогепта(1,2-с) пиррол (8 д), т.пл.

103-104 С; спектр ЯМРгг. 22,6-3,3 (m,8)г 3,9 (s,l); 6,0-6,3 (d, 4 Hz

1 и сг, 10 Hzgl)j 6, 8 (д, 10 Нз,1) H

7-9 (m 13), Найдено,Вг С 87 83; H 8,06>

N 4,34.

С 4НД Н

Вычислено,Ф: С 88 03г Н 7,70)

И 4,28.

2-циклопентилметил-2,3» 12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибеиэо (3 4г

5;7)циклогепта(1,2-с)пиррол (8d)-;а идентичный при 220 ИКе по спектральному анализу ЯИР с продуктом по примеру 7. Процесс восстановления соединений 8д и 8е можно осущест влять с применением водорода в уксусной кислоте и палладием на угле в качестве катализатора согласно способу, .выписанному в примере 2 °

Пример 9. 2-циклопентилметил-.

-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lH-За,8-метанодибензо(3,4г6,7)циклогвпта(1,2-с)пиррол,полученный каталиэируемой кислотой перегруппировкой 2-циклопентаикарбонил-l,2,3-5-тетрагидро-5,9в-обензолбензиэоиндола.

Смесь, полученную из 12,07 r

1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бенэолбензизоиндола, 70 мгг хлороформа и 35 мп

659088 триэтиламина, обрабатывают 10,5 г хлорида циклопентанкарбонила, выдерживают температуру ниже 20 С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час добавляют

10%-ный водный. раствор гидроокиси натрия при охлаждении и смесь перемеши- 5 вают 30 мин при комнатной температуре.

Слои разделяют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя и кристаллизации остатка из 50 мл ацетонитрила полу- 10 чают 13, 14 г 2-циклопентанкарбонил-l, 2, 3, 5-тетрагидро-5, 9в-о-бензолбензизоиндола (9а) .

Спектр ЯМР: 1 2 5-3,5 (т,9);

4 ° 8 (dñб Hz,l); 5,1 (s,2); 5з8 (s,2

Hz,2), 6,7-8, 7 (в,9), т.пл. 189 — 190 С.

Найдено,%: С 84,04; Н 6,79;

N 4,29.

С4н2змо

Вычислено, %: С 84, 42; Н б, 79;

N 4,10.

Смесь, содержащую 11,67 г продукта и 60 мп трифторуксусной кислоты, кипятят ? час. Избыточную кислоту удаляют под вакуумом, остаток растворяют в хлористом метилене и раствор выливают в холодный. перемешиваемый водный раствор гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют .повторно хлористым метиленом, экстракты высушивают, растворитель удаляют и остаток кристаллизуют из 40 мл толуола с получением

10, 89 г 2-циклопентанкарбонил-2, 3-дигидро-8Н-За,8-метандибензо-(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола (96).Спектр

ЯИР: 7 2,5-3,2 (ер9); 5,0-6,1 {e,3) и

6,6-8,5 (ю, 11.), т.пл.185-1860С.

Найдено,%: С 84,60; H 6,93;

5 4,55.

С24 Н2ЗБО

Вычислено,%: С 84, 42; Н 6, 79;

N 4,10.

К охлаждаемой суспензии 0,40 г литийалюминийгидрида в 30 -мл простого эфира добавляют 1,55 г соединения 45

96 и смесь перемешивают при комнатной температуре 6 час. Избыточный гидрид удаляют добавлением 0,4 мл воды, затем 0,4 мп 15%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 1,2 мл воды. 50

Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. В результате кристаллизации остатка из иэопропилового спирта получают О, 89 r 2-циклопентилметил-2, 3-дигидро-8Н-3а, 8-метандибенэо(3,4:

;6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола (8д) ., Процесс восстановления соединения 8 д по примеру 8 приводит к 2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пирролу.

Если 2-циклопентанкарбонил-2,3-дигидро-8Н-За,8-метандибензоК)„4:

"6, 7)циклогепта(1,2-с)пиррол (96) повергают гидрированию в присутствии палладия на угле в качестве катали- 65 затора в тетрагидрофуране, то образуется 2-цикл пентанкарбонил-2, 3, 8,—

12-тетрагидро-lН-3а,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1„2-с)пиррол, имеющий по стереохимии цис-структуру у конденсированных колец в положении

За-12.

Пример 10. 2-аллйл 2,3,8,—

12в-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибензов (3,4: б, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррол.

Смесь, состоящую из 2,19 г 2,3, 8, 12 в-т етра гидро- 1Н-За, 8-мет анди 6ен з о(3,4:6,7)циклorепта(1,2-с)пиррonа, 20 мп хлороформа, 20 мл 10%-ного водного раствора карбоната кальция и 4 мя аллипбромида, интенсивно перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 5 час. Полученный осадок растворяют при добавлении метанола, слои разделяют и водную фазу экстрагируют смесью хлористого метанола и метанола. Растворитель удаляют и остаток нагревают с 15 мл метанола и б r триметиламина в закупоренной трубке Кариуса при 110оС в течение

8 час, четвертичную соль переводят в третичный BMHH. Растворитель удаляют и остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор проьывают водным раствором гидроокиси натрия и высушивают. После удаления растворителя получают 2-аллил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро- 1Н-За, 8-метандибензо (3,, 4: 6, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррсл. Получают после кристаллизации из иэопропилового спирт а гидрохлорид 1, б 0 г, т . пл .2 082 09 о С (с разл . ) .

Найдено, %: С 78, 14; Н 7, 02;

N 4,47.

C2f Н22 Сгн

Вычислено, %: С 77, 88 у Н б, 85;

N 4,33

Свободное основание имеет следующий ЯМР спектр: ь 2, 7-3, 2 (m, S);

3,7-4,4 (m, 1) у 4,5-5,1 (m,2); и б,k — 7,9 (m,10).

° .П р и и е р 11. Этил 2,3,8-12в-тетрагидро-lH-За, 8-метандибензо— (3, 4: б, 7) пиклогепта (1, 2-c) пиррол-2-бутират .

Смесь, состоящую из 2, 35 r

2 „3, 8, 12в-тетрагидро-lH-За, 8-метандибенэо (3, 4: б, 7) циклогепта (1 „2-с) пиррола, 25 мл диметилформамида, 4 мп триэтил ами н а и 2, 55 г 4-бромбутир ат а этила, нагревают при 60-65 С температуры бани в атмосфере азота 18 час.

Охлажденную смесь разбавляют водой и э кстрагируют два р аз а хлористым метиленом. Экстракты промывают водным раствором гидроокиси натрия, высушивают и концентрируют с получением

3,07 г сырого эти..-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3а,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол-2-бутирата.

Спектр ЯИР: i, 2,7-3,2 (m,8) 5,9 (квартет J=Hz,2); 6,0-8,5,(m,14) и

8,8 (t, 7Hz,3), 16

659088

Производные 2,3,8,12в-тетрагидро-, -1H-За,8-метандибензо(3,4:6,7)цикло-, гепта (l, 2-с) пиррола получают согласно описанным способам. Методы их получения обозначены ниже римскими цифрами:

Т- ацилирование 2, 3; 8, 12 в-тетрагидро-lH-3a, 8-метандибензо (3,4: 6,7)циклогепта (1,2-с) пиррола соответствующим хлорангидридом с последующим восстановлением проводят как описано в примере. б;

IT.-реакция 9-антральдегида, возможно; эамещенного в бензольном (-ных) кольце (кольцах) .соответствующим первичным амином, с последующими стадиями по примеру 5;

III-реакция хлористого 9-антроила с соответственно замещенным азотом пропаргилом с последующими стадиями по примеру 1;

IV-алкилирование 2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3а,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта (1, 2-с) иррола как описано в примерах 10 и 11.

Пример 12. 2-этил-2,3,8,12-тетрагидро-lН, 3а, 8-метандибензо(3, 4: 6, 7) цикл огепт а (1, 2-с ) пиррол, метод I спектр ЯИР: 2 5 3 2 (m 8);

6,0-8,0 (m,10) и 8,8 (t,3).

Пример 13. 2-н-бутил-2,3,8, 12-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо- 30 (3, 4: б, 7)циклогепта(1, 2-с) пиррол,метод Т, спектр ЯИР i 2,7-3,2 (.:п,8) и

6,1-9,3 (m,17);

Пример 14. 2-н-гексил-2,38,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибен- 35 зо (3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод I; спектр ЯМР: l2,7-3 2(m 8) и 6,0-9,4 (m,21).

Пример 15. 2-н-гептил-2,38,12в-тетрагидро-lН-3а,8-метандибен- 40 эо (3, 4: б, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррол; метод I; спектр ЯИР: i, 2,6-3,1 (m,8) и 6,0-9, 4 (m,23) .

Пример 16. 2-н-октил-2,3,8, .12 в-тетра гидро- 1Н-За, 8-мет анди бен зо - 45 (3,4: 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол; метод I; спектр ЯЛР: 2 2,6-3,2,(m,8) и

6,0-9,3 (m,25), Пример 17. 2-(2-этилбутил)-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-Зa, 8-метан- 50 дибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с) пиррол; метод I; спектр ЯМР: 4 2, 73,2 (щ,8) и 6,1-9,2 (m 21) .

Пример 18. 2-пропаргил-2, 3, 8, 12-тетрагидро-lH-3a, 8-мет андибенэо (3,4: 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол; метод !V j спектр ЯМР: 2,53,1 {m,8) и 6,0-7,8 (m,ll).

Пример 19. 2-циклобутилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3а,8;метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1 2-с)пиррал; метод Х; гидрохлориду

I о т.пл. около 260 С (с разложением), Найдено, Ъ: С 78, 31; Н 7, 31;

N 3,93.

С э н,вСЕй

Вычислено,Ъ: С 78,49; H 7,45;

N 3,98

Пример 20, 2- (3-метиленциклобутилметил) -2, 3, 8, 12 в-тетрагидро1Н-3а, 8-метандибенэ о (3,4: 6, 7) циклогепта (1,2-с) пиррол; метод Х, спектр

ЯИР: i 2,7-3, 3 (m,8); 5,2-5,5(m,2) и 6,1-8,0 (m,l5) .

Пример 21. 2-(1-циклопентилметил) -2, 3, 8, 12 в-тетрагидро-1Н- За, 8-мет анди бен э о (3, 4: б, 7) ци клогепта (1,2-c) пиррсл; метод I; спектр

2 7 3 2 (m 8). 4 3 4 5 (m 1) и 6,0-8,3 (m,16).

Пример 22. 2-(2-циклопентилэтил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-c) пирролу метод I гидрохлорид: т.пл. 246-248 С (с разл.) .

Найдено,%: С 78,83; Н 7,87;

Ч 3,55.

С26 НЗОСОИ

Вычислено %: С 79 02 Н 7 96 i

N 3,96, Пример 23. 2-(2-циклопент-2-енилэтизф-2, 3, 8, l2 в-т етрагидро-1Н-3а, 8-мет анди бензо(3, 4: б, 7) циклогепта (1,2-c) пиррол; метод I спектр

HMp: 2,7-3,1 (m,8); 4,2.-4,4(m,2) и

6,0-9,0 (m,17).

Пример 24. 2-(3-циклопеитилпропил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3a,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта (1,2-с)пиррол;.метод I; гидрохлорид: т .пл . 242-243©С (с разл .) .

Найдено,Ъ: С 79,831 Н 8,33

N 3,51.

С ь Н c<

Вычислено,В: С 79,26; Н 8,19;

N 3,56.

H p и м е р 25. 2-циклогексилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3a,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод Е,III; гидрохлорид: т.пл. 248-253 С (с раэл ) °

Найдено,Ъ: С 78,69; Н 7,91;

Й 3,79.

С 6 НЭ СВМ.

Вычислено,В: С 79,02; Н 7,96

N 3,69.

Пример 26. 2-(1-циклогексенилметил) -2, 3, 8, 12в-тетрагидро-1Н-За, 8-метандибен эо (3, 4: 6, 7) циклогепта (1,2-с) пиррсл; метод Т, спектр

ЯМР: С 2,7-3,2 (m,8); 4,0 (m,l) и

5,5-8,6 (m,l8).

П .р и м е р 27. 2-(3-циклогексенилметил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибенэо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол;.метод I; спектр ЯМР: 2,6-3,1 fm,8): 4,3 (m,2) и 6,09,0 (m,17). ,Пример 28. 2-(1,4-циклогексадиенилметил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибензо(3,4с6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод Ту спектр

ЯИР: С 2,6-3,1 (m 8)g 4,1-4,5 (m 3) и 6,0-7,8 (m,14) .

17

18

659088

Пример 29. 2-(2-циклогексилэтип) -2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8метандибензо(3,4:6,7)циклогепта—

1,2-с)пиррол; метод I гндрохлорид: т.пл. 234-238 С (с разл.) .

Найдено %. "С 78 77; Н 8 26;

Ы 3,40.

С (, Нз, С и

Вычислено,Ъ: С 79,26; Н 8,18;

N 3,56.

Пример 30. 2- (3-циклогекснлпропил) -2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-3а, 8-метанди бен зо (3, 4: 6, 7)циклогепта— (1,2-с)пиррол; метод I; спектр ЯМР:

Ф 2,5-3,1 (m,8) и 6,0-9,5 (m,25).

Пример 31. 2-(4-циклогексилбутил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод I; спектр ЯМР: 2,7-3,2 (m,8) и 6,1-9,7 (m,27) .

Пример 32. 2-циклогептилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод Т; гидрохлорид: т.пл.

256-257 С (с разл.).

Найдено,%: С 79,00; Н 7,86;

)Я 3 81. С Н CeN

2Ü 32

Вычислено,%: С 79 26; Н 8,19;

N 3,56.

Спектр ЯМР свободного основания, полученного в виде масла: 2,5-3,2 ,(m,8) и 6,0-9,2 (m,23).

Пример 33. 2-(4-циклогептенилметил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2 в ; метод I; спектр ЯМР: 2,7-3,1 (m,8); 4,0-4,5 (m,2) и

6,0-9,3 (m,19) .

Пример 34. 2-циклооктнлметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6,7) циклогепта(1,2-с)пиррол; метод I; спектр HNP: 2,7-3,3 (rn,8) и 6, 1-9,2 (m,25).

Пример 35. 2-12-экэо-бицикло (2,2,1)гептилметил -2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3а,8-метандибензо(3,4:6,7)— циклогепта(1,2-cjпиррол, метод 1; спектр ЯИР: 2,6-3,1 (m,8) и 6,0-9,2 (m,21).

Пример 36. 2- (2-эндо-бицикло (2,2,1)гептилметил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4<6,7)— циклогепта(1,2-с)пиррол; метод l ; спектр ЯМР: t 2,6-3 1 (m 8) и 6,09, 3 (m,21) °

Пример 37. 2-(2-экэо-бицикло (2, 2, l ) гепт-5-енилметил -2, 3, 8, 12в-т етрагидро- 1Н-3а, 8-метанднбенэо (3, 4: 6, 7) циклогепта (1, 2-c) пиррол; метод f; спектр ЯМР: 2,6-3,2 (m,8);

3,8-4,1 (m 2) и 6,0-8 9 (m,17) °

Пример 38. 2-(2-эндо-бицикло(2,2,1) гапт-5-енилметил)-2, 3, 8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибенэо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол, метод I; спектр ЯМР: 2,6-3,3 (m,8); 3,8-4,2 (m,2) и 6,1-9,6 (m,17).

Пример 39. 2-(2-феннлэтил)-2, 3, 8, 12в-тетоагидро-lН-3а, 8-метандибензо(3,.4:6, ф иклогепта(1,2-c) пиррол; метод 1; гндрохлорид: т.пл. 248-250 С (с разл. ) .

Найдено, Ъ: С 80, 71; Н 6, 82

N 3,59.

С Нз СОМ

Вычислено, %: С 80, 49; Н 6, 76;

N 3,61.

Спектр ЯМР свободного основания, полученного в виде масла 1 2,6-3,2 (m,8) и 6,0-7,9 (m, 12) .

Пример 40. 2- (2-феноксиэтил) -2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-Зa, 8-метандибензо(3,4:6,7) циклогепта— (1,2-c)пиррол; метод I; спектр ЯИР:

2 6-3,3 (IA 13) и 5,7 8,3 (m 12).

П р н м е р 41. 2-(2-метоксиэтил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метанднбензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-cl

20 пиррол; метод I; спектр ЯМР: 1 2,73,1 (m,8) и 6,1-7,9 (щ,l5), Пример 42. 2-(2-фурилметил)"2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибенэо (3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод I; спектр ЯМР: 2,6—

3,2 (m 9); 3,6-3 9 (m 2) и 6,0-8,0 (m,10) .

П р н м е р 43. 5- и 11-хлор-2—

° метил-2, 3,8 12в-тетрагидро-lН-За, 830 -метандибензо(3,4:6,7)циклогепта— (l,2-с)пиррол; метод 1I; спектр ЯМР: ь 2,6-3,2 (m 7) и 5,9-7,8 (m 11).

Пример 44. 5- и 11-хлор 2-циклогексилметил-2, 3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо (3,4:6,7)— циклогепта(1,2-с)пнррол; метод спектр ЯМР: с 2,5-3,1 (m,7) и 6,09с5 (щк21-).

Пример 45. 2-цнклогексилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта— (1,2-с)пиррол.

Раствор 12,66 r хлористого 9-антроила в 50 мл тетрагндрофурана добавляют по каплям к перемешиваемой

45 смеси, состоящей из 8,69 r N-прспаргилциклогексилметиламина и 9 г окиси магния в 80 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 час смесь фильт50 руют и фильтрат концентрируют досуха.

Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают подряд разбавленной серной кислотой, водой и разбавленным раствором гидроокиси натрия с после55 дующим высушиванием. После удаления растворителя получают 14,7 r N-циклогексилметил-N-пропаргил-9-антрамида в виде масла. Продукт растворяют в 100 мл и-ксилола и смесь греют при температуре кипения 3 час ° Растворитель удаляют н остаток нагревают до температуры кипения вместе с 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл 15%-ного водного раствора гидроониси натрия в течение часа. Смесь концентрируют до небольшого объема, разбавляют во659088

20 дой и фильтруют. Твердое вещество промывают разбавленной щелочью и водой, высушивают; после кристаллизации иэ толуала получают 6,68 г 2-циклогексилметил-3,5-дигидро-5,9в-о-бензолбенэ-(изоиндол-1)-2Н-она; спектр

ЯМР: " 2, 3-3, 4 (m, 9); 4, 8 (d, 1=6Нз, 1); 5

5,9 (d,З=гцз,г); 6,6 (d,j=6,5 H>,2) и 8,0-9,2 (m,11).

2,94 г полученного продукта обрабатывают 1,41 г брома в хлористом метилене при комнатной температуре. )0

Полученный сырой 12в; 13-дибром-2-циклогексилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол-l-он нагревают до температуры кйпения вместе )5 с 9 r гидрида трибутилолова и 25 мл безводного бензола в течение 3 суток.

Бенэол. отгоняют и остаток концентрируют перегонкой при 1 мм рт.ст. и температуре бани 125 С. В реэуль- у тате кристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 2,39 г 2I

-циклогексилметил-2, 3,8, 12в-тетрагидро-lН-За, 8-метандибензо-3, 4: 6, 7)циклогепта (1, 2-cJ пиррол-l -она;

Спектр ЯМРЮ2,2-3,3 (m,8); 5,9-

6,2 (m,2); (m,4); (m,2) и 8,1-9,7 (m, 11) .

Вьпаеупомянутый продукт нагревают до.температуры кипения вместе с

70 мл 1 М раствора диборана в тетрагидрофуране и кипятят 16 ас. Избыточный диборан удаляют, промывая

15 мл концентрированной соляной кислоты; смесь концентрируют и остаток нагревают до температуры кипения вместе с 15 мп концентрированной соляной кислоты и 20 мл метанола в течение 3 суток. После удаления метанола остаток переводят в основание и экстрагируют с помощью хлористого 40 метилена. После освобождения высушенных экстрактов-от растворителя получают 2,06 г 2-циклогексилметил-2, 3, 8,12в-тетрагидро-1Н-За 8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-c)пиррола 45 в виде масла. Эфирный раствор продукта обрабатывают хлористым водородом и осадок кристаллизуют из 90Ъ-ного этансла с получением 1,90 r гидрохлорида, т .пл . 218-220ОC (с разл.) 50

Найдено, Ъ: С 78,62; Н 7,47

N 3,66.

Cgg Hgg C8N

Вычислено, В: С 79,02 Н 7,96

N 3,69. 55

Дополнительную очистку гидрохлорида осуществляют высушиванием в течение нескольких часов при температуре 110ОС и давлении 0,2 мм рт.ст., получая продукт по примеру 25, т.пл.

248-253 С (c,разл. ) °

Пример 46. 2-циклопропил-2, 3, 8, 12в-тетраГидро-lH-3a, 8-метандибензо (3, 4: 6, 7j циклогепта (1,2-с1 пиррол; метод II.; спектр ЯМР: С 2,5-.

3, 1 (m,8); 6,0-8,4 (rri,9)è 9,4-9,8(m,4),65

Пример 47. 2-циклобутил-2,3,—

8, 12 в-тетра гидро-l H-3a, 8-метандибен э о— 3,4:6,7) циклогепта (1,2-с) пирроп; метод IT; спектр ЯМР: ь 2,7-3,2 (m,8) и 6,1-8,5 (m,15).

Пример 48. 2-циклопентил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибенэо- (3,4:6,7)циклогепта (1,2-с) пиррол; метод II; спектр ЙМР1 2,63,2 (m,8) и 6,1-8,8 (e,17) .

Пример 49 ° 2-иэопропил-2,3, 8, 12 в-тетра гидро-lН-Зa,,8-мет анди бен- (3,4:6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол; метод II; спектр ЯМР1 2,7-3,2 (m,8); 6, 1-7,9 (а,8); 8,8 (N,б).

Пример 50. 2-(1-циклопентилэтил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3а,8-метандибензо (3,4:6, 7) циклогепта(1,2-с) пиррап; метод ТТ; спектр

ЯМР: 6 2,7- 3,1 (m,8) и 6,1-9,1 (m,21) .

Пример 51. 2-(2-метилциклопентилметил ) -2, 3, 8, 12в-т етрагидро-1H-3а, 8-метандибензо (3, 4: б, 7) циклогепта (1,2-с) пиррол; метод II; спектр

HNP: 2 6 3 3 (m,8) и 6 1 9 3 (N,23) .

Данное соединение является смесью двух изомеров, где метильная группа, связанная с циклопентановым кольцом, имеет цис- и транс- структуры.

Пример 52. 2-(3-метилциклопентилметил)-2,3,8,12в-тетрагидро-1Н-За, 8-метандибензо (3, 4: б, 7) циклогепта (1,2-c)пиррол1 метод ZI; спектр

ЯМР: 3 2 г 6-3 к 3 ((т)ю 8) и 6 0-9 к 5 (t8,21 ) °

Соединение представляет собой смесь двух из омеров, в кот орых метильная группа, связанная с кольцом циклопентана, имеет цис- и транс-.. структуры.

Пример 53 ° 2-(2-адамантил- . метил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-Зa,8-метандибензо (3, 4: б, 71 циклогепта(1,2-с) пиррол метод 1; спектр ЯИРА 2,6-3,0 ОП,8) и 6,0-8,5 (N,25) °

Пример 54. 2-(2-тиенилметил) -2, 3,8, 12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибензо (3, 4: б, 7) циклогепта(1,2-с) пиррол; метод I спектр ЯИР: 3 2 7 3 3 (m8) и59 80 (m10) °

Пример 55. 2-(транс-2-фенилциклопропилметил) -2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lH-3a, 8-метандибензо р, 4 г

:6,7)циклогепта (1,2-с) пиррол1 метод.

Х; спектр ЯМР: ь 2,7-3,2 (mt13) и

6,0-9, 3 (m> 14) .

Пример 56. 2-трет. бутил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо (3,4:6,71циклогепта (1,2-с)пиррол; метод II; спектр ЯМР:Я 2,6З,О (т,8) у 6,0-7,4 Оп,8) у 8,7 (п),9) .

Пример 57. Гидрохлорид нитро-2-метил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН3а,8-метандибензо (3,4:6,7)циклогепта- (1,2-с) пиррола.

К раствору 1,5 r (5,06 ммоля) гидрохлорида 2-метил-2,3,8,12в- тетрагидро-lН-За,8-метандибензо (3,4:6,71циклогепта(1,2-c) пиррола в- 25.мл безводной фтористоводородной кислоты, 659088

21 охлажденного до -78ОС, добавляют

562 мг (5,06 ммоля) нитрата калия.

Реакционную смесь выдерживают до достижения комнатной температуры и фтористоводородную кислоту выпаривают, продувая азотом. Остаток растворяют в хлористом ме илене и раствор промы- б вают 1 н.водной гидроокисью натрия, водой и высушивают карбонатом калия.

Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в эфире и нерастворимые части удаляют: фильтрацией. 10

Эфирный фильтрат обрабатывают сухим хлористым водородом, получая 1,0 r гидрохлорида нитро-2-метил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,B-метандибензо (3,4г6,7)циклогепта (1,2-с) пиррола в 15 виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 202-207 С (разл. ) .

Иасс-спектр для Сгг Нг8М О4.Найдено: мол.в. 306, 137. Вычислено: мол.в.

306,174. 20

Спектр ЯИР свободного основания:

2,2-4,2 (m, ll); 6,9-7,5 (m,4); 7,8-8,3 (m,Ç).

Аналогично вышеописанным способам получают соединения общей формулы имеющие заместитель у одного из бензольных колец, в положении 4-, 5-, б-, 7-, 9-, 10-, 11- или 12-, например, ацетил-, трет.бутил-, метокси-, фтор-, хлор-, трифторметил-, 2,2,2

-трифторэтил, метилтио-, трифторметилсульфонил-, метилсульфонил, карбоксил-, метоксикарбонил-, этоксикарбонил, карбамоил-, сульфамил-, метилсульфамил-, диметилсульфамил-, 46 метилсульфонил-, гидразинокарбонил-, гидроксиламинокарбонил-, ацетил-, пропионил-, циклопентилкарбонил-, .ггиклогексилкарбонил-производные.

Пример 58. 2-н-пропил-2,3, 50

8,12в-тетрагидро-lН-3а,8-метандибензо (3,4 г 6,7) циклогепта (1, 2-с)пиррол; метод IT; ЯИР-спектр:

2 5 3 1 (ггг 8); 6 0-7 7 (ггг 10)

80-8,6 (rn 2) 9,0 (t, 3) . 56

Пример 59. 2-н-пентил-2;3, 8, 12в-тетра гидро-1Н-За, 8 -мет андибен зо (3, 4 г б, 7 ) циклогепта (1, 2-с) пиррол; метод I Т г ЯИР-спектр: Ф 2,53,1 (п1,8) г 6,0-7,7 (rr)ô 10) г 8,0- )

9,3 (m,9).

Пример 60 . 2-(3-метилбутил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-Зa,8-метандибензо (3,4г 6, 7) циклогепта fl, 2-с)— пиррол; метод II; ЯМР-спектр: г 2,6-.

3 2 (пг 8); 6 1-8 8 tgzf;13) .9,0 (д 6) ° б

П Р и м е Р 61. 2-(4-фенилбутил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3a,B-метанодибензо (3, 4: о, 7) циклогепта (1, 2-с)пиррол; метод II; ЯИР-спектр: 2,63,1 (rn, 13); 8,5 (гя, 16) °

Пример 62. 2 — (2-тетрагидрофурилметил) -2, 3, 8 12в-т етрагидро1Н-За 8-метанодибензо (3, 4 г б, 7) циклогептаtl,2-c) пиррол; метод II; ЯИРспектр: (, 2,5-3,2 (п),B); 5,6-9,0 (п), 17) .

Пример 63. 5-нитро-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12 в-тетрагидро1Н-За, 8-метанодибензо (3, 4 г 6, 7) циклогепта (1, 2-с) пирролгидрохлорид.

А. Раствор 10,0 г (27,4 ммоля) соединения, полученного в примере 7, и б,б г (65, 3 ммоля) нитрата калия в 50 мл трифторуксусной кислоты перемешивают 16 час при комнатной температуре, выливая затем в ледяную воду. Продукт экстрагируют хлористым метиленом, органический слой промывают водой, водным раствором гидроокиси натрия, водой и наконец сушат карбонатом калия. Согласно ЯИР-спектру присутствует только 5-нитроизомер.

В. Раствор 15 0 г (41,0 ммоля) соединения, полученного в примере 7, и 4,56 r (54,1 ммоля) нитрата калия в жидком фтористом водороде перемешивают 16 час при комнатной температуре в токе азота. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в хлористом метилене, а раствор обра-. батывают вышеописан)гым способом.ЯИРспектр показывает наличие 80% 5нитроизомера. Образец этогo продукта очищают кристаллизацией трнфторацетата из смеси эфира с этилацетатом с последующей кристаллизацией гидрохлорид нз ацетона, получая названный продукт с т .пл . 186-190 ; HK-спектр:

1420 см - (N0 ). Анализ жидкостной хроматографией высокого давления показывает наличие только одного изомера.

Масс-спект. для С 4 Н, М,О

Найден ог мол. в, 374,? 071. Вычислено: мол.в, 374, «993.

ЯИР-спек го (= Q Игц ) свободного основания: Ь 1,0-4,0 (m,19); 7,0-7,3 (я1,5); 8 0 (с! /3,1); 8,1 (д, l) .

Пример 64. Гидрсхлорид 5-амино-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидрс-lН-3а, 8-метанодибензо(3, 4: 6, 73 циклогепта (1, 2-c„l пиррола.

Раствор, 5, G г 5-нитро-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-1Н- .

-За,8-метанодибензо (3, 4г 6, 7) циклогепта t1,2-с пиррола в тетрагидрофуран е гидрируют при 2 5 С с применением О, 3 г окиси платины при давлении водорода 50 фунтов, получая 4,5 r названного соединения в виде масла; RMP-спектр: 6 1,0-4,0 (m,19) г 3,4 (5,2); 6,2-6,7 (гп,2);

6,8-7,2 (m,5).

6590

Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водорода; т.пл. 344-347 С. Соль сушат при

145ОC 0,5 мм. рт.ст., в течение.:

8 час, но все еще остается очень незначительное количество растворителя.

Найдено,З: С 70,07; H 7,55; 5

N 7,33.

С 4 Н 2g И НСО

Вычислено, Ъ: С 75,67; Н 7,62;

N 7,36.

Пример 65. Гидрохлорид 5- )0

-ацетамидо-2-циклопеятилметил-2, 3, 8,—

12 в -т ет ра гидр о-1 Н-За, 8-мет ан оди б ен з о(3, 4: 6, 7 циклогепта 11,2-с) пиррола.

В раствор 3,0 r (8, 7:ммоля:) 5-амино-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-- 5

-т ет ра гидро-l Н-3а, 8-метан одибен зо (3, 4: 6, 7) циклогепта (1,2-с) пиррола и

10 мл триэтиламина в 25 мл хлороформа, охлажденного до 0 С, по каплям добавляют 2,5 г (31,8 ммоля) ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, затем 30 минут с 2,5 н.водной гидроокисью натрия. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Собранные органические экстракты промывают водой, сушат карбонатом калия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле СС 4 7 с применением 57 Ъ метанола в хлороформе, полу-30 чая 1,3 г названного продукта в виде масла; ЯМР-спектр: 8 1,0-4,0 (п1,19)!

2,1 (g,3); 6,8-7,8 (а,7).

Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водорода; 35 т пл 199-208оС

Найдено %: С 71 19; Н 7 47;

N 6,37; С8 8,18

Cgg Нэп Ng НС8

Вычислено, В: С 73, 85; Н 7, 34; 40

N 6ю63; С 8 4°.

Пример 66. Гидрохлорид 5ацетиЛр-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-1Н-Зa,8-метанодибензо(3,4: 6, 7) циклогепта (1,2-с) пирррла. 45

К суспензии 5,0 г (37,39 ю4оля) хлористого алюминия в 75 мя хлористого метилена, охлажденной до ООС, по каплям добавляют 3,0 r (38,2 ммоля) ацетилхлорида. Затем по порциям добавляют 5,0 r (13, 7 ммоля) 2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-3а,8-метанодибензо (3,4: 6,7) -циклогепта (1,2-с(пиррола. Реакционнную смесь нагревают с обратным холодиль- 55 ником B течение, нескольких часов И выпивают в 1 н.водную соляную кислоту. Продукт экстрагируют хлористым метиленом, экстракты промывают водой, 1 н.водной гидроокисью натрия и водой, высушивай затем карбонатом калия. Растворитель выпаривают, получая 5,6 r названного продукта в виде масла; ЯМР-.спектр: о 1,0-4,0 (а,19);

2р5" (5,3) j, 7,,1-7г25 (п1к5)q 7ю7 7е9

24

ЯИР-спектр показывает, что продукт содержит примерно 83% 5-ацетилизомера ° Образец очищают кристаллизацией трифторацетатной соли из смеси эфира с ацетилацетатом с последующей кристаллизацией гидрохлорида из ацетона; т .пл .160-172 С (с разл.);

ИК-спектр 1700 см 1 (в СОСНз).

Найдено,В: С 75,76; Н 7,45;

3,58; С0 8,22.

С gg Я 8NO ° HC8

Вычислено, Ъ: С 76 „56; Н 7, 36;

N 3,43; С3 8,71.

Пример 67. Гидрохлорид 5-(ос-оксиэтил)-2-циклопентилметил-2,3, 8,12в-тетрагидро-lН-Зa,8-метанодибен зо (3, 4: 6, 7) цикл огепта (1, 2«cj пиррола .

Во взвесь 0,5 г литийалюминийгидрида в 25 мя эфира по каплям добавляют раствор 2,3 r 5-ацетил-2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-За,8-метанодибензо (3, 4: 6, 7f циклогепта(1,2-c) пиррола в 10 мл эфира. Реакционную смесь 16 час нагревают с обратным холодильником, после чего избыток литийалюминийгидрида разрушают добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия. Взвесь фильтруют с помощью диатомовой земли, фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене, раствор промывают водой, сушат карбонатом калия и концентрируют в вакууме, получая 1,4 г названного про дукта в виде масла; ЯИР-спектр:

3 1,0-4,0 (т,19)у 1,3 (3,3); 3,04,0 (m, 1); 4,7 (t, l) l 6,8-7,4 (Ills-7) .

Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водородаг т.пл. 156-165ОС.

Найдено,В: С 74,97; Н 7,611

N 3,27.

С 26 Н32 ИО НС В r

Вычислено, Ъ: С 76,19; Н 7,81;

N 3,42.

Пример 68. Гидрохлорид 5-окси-2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН=За,8-метанодибенэо(3,4,6, 7) циклогепта (1,2-с) пиррола.

В раствор 5,0 г (14,5 ммоля) Ъ-амино-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12;-т етра гидро-l Н-За, 8-мет аноди бен во (3, 4: 6, 7) циклогепта (1, 2-с1 пиррола в

50 мл 1 н. водной соляной кислоты, охлажденной до ООС, по каплям добавляют раствор 1,0 r(14,,5 ммоля) иитрита натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре фильтруют и затем нагревают до 90 С. Собирают осадок названного соединения фильтрацией у т.пл. 218-229 С; RMP-спектр свободного основания: о 1,0-4,0 (m,19) у

6,36,7 {тй2) у 6,7-72 (m5); 8,7 (6 ° 1) °

Найдено,Ъ: С 71,75; Н 7,18;

N 368; С6 9,3.

С й4 Hgy NO HCO

659088

Вычислено ;%: С 75, 47; Н,7, 34;

N 3,67; С0 9,3.

Пример 69. Гидрохлорид 5-формил-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-l Н-3а,8-метанодибензо(3,4: б, 71 циклогепта (1,2-с) пиррола.

Раствор 5,0 г (13,6 ммоля) 2-цикл опентилметил-2, 3, 8, 12в-т етрагидро1Н-3а,8-метанодибензо (3, 4: б, 7) циклогепта (1,2-cJ пиррола в 100 мл хлористого метилена охлаждают до 0 С, затем в течение трех минут по каплям добавляют 11,0 мл (19,0 r 0,1 моля) четыреххлористого титана, после чего по каплям при О, С добавляют 6,0 г

0 (52,2 ммоля) А,4-дихлорметилового эфира. Реакционной смеси дают нагреться до 25 С, затем ее кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и выливают в ледяную воду . Продукт экстрагируют хлористым метиленом, собранные экстракты про- 20 мывают водой, 10%-ным водным раствором карбоната натрия и затем водой.

Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме, получая 4,2 г названного соединения в виде масла; 25

ЯИР-спектр: В 1,0-4,0 (m 19); 6,97, 3 (%,5); 7,5 (3 от Д, 1); 7,8 (Д,l); 9,86 (5,1) .

Образец очищают кристаллизацией трифторацетатной соли из смеси эфира с этилацетатом, кристаллизацией гидрохлорида из ацетона и затем перекристаллизацией из ацетонитрила; т.пл. 170- 175оС. ИК-спектр: 1700 см (CH=O).

Пример 70. Гидрохлорид-535

- бром-2-цикл опентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-l Н-3а, 8-метаноди бензо(3, 4: 6, 7(циклогепта (1, 2-с1 пиррола.

Раствор 5,0 г (14,55 ммоля) 5- 40

-амино-2-циклопентилметил- .2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибен зо†(3, 4 с б, 7) циклогепта (1 2-с1 пиррола в 25 мл 40%-ной бромистоводородной кислоты, охлажденной до 5 С, диазо- 45 тируют раствором 1,1 г (16 ммолей) нитрита натрия в 5 мл воды. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, фильтруют и затем по каплям добавляют в раствор 50

4,0 r (27,7 ммоля) бромистой меди в 25 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты, выдерживают 16 час. Разбавлением водой получают осадок, который собирают фильтрацией. Твердое ве- 55 щество экстрагируют хлорйстым метиленом, органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, затем водой. Экстракт сушат карбонатом калия и выпаривают, получая 1,2 г названного продукта в виде масла;

ЯМР-спектр: Б 1.,0-4„0 Оп,19); 6,87,5 (m,7).

Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого .водоро- да.

Найдено,4: С 62,78; Н 5,95;

N 3,47.

С24 H2b NBr ° HCO

Вычислено,%: С 64,80; Н 6,07;

N 3,15.

Пример 71. Гидрохлорид 5-ацетил-2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метанодибензо(3, 4: 6, 7) циклогепта jl, 2-с) пирролоксима.

В перемеши ваемую смес ь 5, 0 г (13, б ммоля) 5-ацетил-2-циклопентилметил-2, 3,8,12-тетраги ро-lН-За,8(°вЂ”

-метанодибензо (3, 4: б „7 циклогепта—

1,2-с)пиррола и 1,5 г (21, 3 ммоля) гидроксиламингидрохлорида в 25 мп. этанола и 5,0 мл воды по порциям добавляют 2,8 г (70 ммолей) порошковой гидроокиси натрия ° Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 минут, охлаждают и, распределяют между водой и хлористым метиленом. Органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле CC ф 7 с применением 5% метанола в хлороформе, получая 1,3 r названного оксима в виде масла; ЯИР-спектр:5 1,0-4,0 (N,19);

2,2 (5,2}; 6,8-7,4 (1Ч,7}; 7,5 (8,1).

Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водорода.

Найдено,%: С 73,56; Н 7,37;

N 6,37.

С„НЗоН,О НСЕ

Вычислено,%: С 73, 85; Н 7, 34;

N 6,63.

Пример 72. 5,11-диамино-2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-1Н-За„8-метанодибензо (3,4:6,7)циклогепта (1,?-c) пиррол.

Раствор 5,0 г 5,11-динитро-2-циклолентилметнл-2,3,8,12в-тетрагидро- } H-3a, 8-метандибензо (3, 4: б, 7j циклогепта (1, 2-cj пиррола в тетрагидрофуране гидрируют при давлении 50 фунтов и комнатной температуре с применением 0,2 г катализатора на основе окиси платины, получая 5,3 г названного соединения в виде масла; ЯМРспектр: Ь 1,0-4,0 (П},19); 3,4 (5,4);

С,2-6," (Л,4); 6,8-7,0 (П1,2).

Гидр=.хлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водорода.

5>ll-динитро-соединение, используемое в качестве исходного, получают нижеследующим способом. 10,0 r (27,36 ммоля) 2-циклопентнлметил-2, 3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метанодибен зо (3, 4: б, 71 циклсгепта (1, 2-с) пиррола нитрируют 5, б г (55, 4 ммоля) нитрата калия в жидком фтористом водороде, получая 5,5 г вышеназванного исходного лиррола. Гидрохлорид получают в ацетоннтриле, отделяют и перекристалли з овыв ают и з нитрометана, 27

6590 получая 3,3 г очищенного продукта с т.пл. 205-214 С (с разл .); ИК-спектр:

1340 см" (002). 7(идкостной хроматографией высокого давления обнаруживают наличие всего. лишь одного изомера .

Масс-спектр для г С24 Н 2gNg04 НС8, 5

Найдено.: мол.в. 419 р 1874 ° Вычисленог мол.в. 419 1844.

Найдено,%: С 60,37; Н 5,54;

И 8,8; Сй 7,03.

С24 Н2 ИД04 НС8 10

Вычислено,%: С 63,22; Н 5,71;

N 9,22; C8 7,79, Пример 73. Гидрохлорид 2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибензо (3,4г6,71 цик- )5 логепта(1,2-c)пиррол-5-карбоновой кислоты.

Раствор 6,5 r (38,2 ммоля) нитрата серебра в 50 мл 50%-ного водного этанола добавляют в раствор 4,0 r (0,1 ммоля) гидроокиси натрия в 50 мл

50%-ного водного этанола, после чего эту смесь добавляют в смесь 4,2 r (11,8 ммоля) 5-формил-2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3a,8-метандибензо(3,4гб,7)циклогепта(1,2-c)пиррола в 25 мл этанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 16 час и фильтруют.

Фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Собранные экстракты выпарйвают, остаточное масло кристаллизуют из ацетона, получая 1,2 г названного гидрохлорида кислоты с т,пл.340-34ЕС (с разл.); ИК-спектр: о 1,0-1,9(m,9);

2,2-2,6 (m 2); 3,0-3,8 (m 4); 3 94,5 (m 4); 6,8-7,5 (m 5); 7,5-8,2 (rn,2) .

Найдено,%: С 72,09; Н 6,60; 40

N 3,59. С8 8,4.

С26 Н2, НО2 НС8

Вычислено,%: С 73,26; Н 6,84;

N 3,42; CK 8,67, Пример 74 ° Гидрохлорид ме- 45 тилового эфира 2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибензо (3, 4 г б, 71 циклогепта j1,2-c)— пиррол-5-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир карбоновой кислоты, 60 полученный s примере 73, получают взаимодействием ее с метанолом и хлористым тионилом; затем превращают в гидрохлорид с т.пл. 160 С (с разл.);

О

ИК-спектр 1750 см 1 (в С02СН ); 55

ЯМР-спектр свобОдного основанияг о 1,0-4,0 (m,22); 6,9-7,3 {гп,5-);

7,7 (d oTd,l); 8,0 (d l) °

Пример 75. Гидрохлорид 5-fl-(1-окси-3-бутенил))-2-циклопентилметил-2,3,8,.12в-тетрагидро-lН60

-За,8-метанодибензо (3,4!6,71 циклогепта (1, 2-с) пиррола.

Раствор 3,0 г (8,4 млоля) 5-фор мил-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-Эа,8-метанодибенэо- 65

88 28 (Зр 4: 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррола в

2 5 мл эфира по каплям добавляют к реактиву Гриньяра, полученному из

4,0 r (33,,6 ммоля) аллилбромида и

0,8 г (33,3 ммоля) магния в 25 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, затем выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагируют хлористым метиленом, органический слой промывают 2 н.водной гидроокисью натрия и водой. Метиленхлоридный раствор сушат карбонатом калия и выпаривают, получая названный пиррол в виде масла; ЯМРспектр: о 1,0-4,0 (tn,19); 2,2-3,9 (m, 4); 4,9-5,2 (m,2); 5, 3-5,8 (ггг, l);

6,8-7,5 (m,7), Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водо- рода; т.пл. 162 С (c разложением).

Пример 76, Гидрохлорид 5 .-хлор-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-3a,8-метанодибензо j 3, 4:

:6, 7) циклогепта (1, 2-с j пиррола.

Раствор 2,5 г (6,02 ммоля) 5-амино-2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-,метанодибензо(3,4г6,7jциклогепта (1,2-с(пиррола в 25 мл 80%ной соляной кислоты, охлажденной до .О С, диазотируют с применением раствора 0,5 г (7,23 ммоля) нитрита натрия в 2,5 мл воды. Реакционную смесь по каплям добавляют в раствор 1,3 r (13,14 ммоля) хлористой меди в 25 мл

80%-ной соляной кислоты. Реакционную смесь выдерживают 16 час, распределяя затем межДу водой и хлористым метиленом. Органический слой промывают водой, 1 н,водным раствором гидроокиси натрия, водой, сушат сульфатом натрия и вжаривают, получая 2,0 r названного пиррола в виде масла.

Образец очищают кристаллизацией трифторацетатной соли из эфира с последующей кристаллизацией гидрохлорида из ацетонаг ЯМР-спектр свободного основания: о 1,0-4,0 {m 19)t

7,0-7,25 (m,7).

Пример 77. Гидрохлорид.5-фтор-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибензо

13,4г 6,71 циклогепта (1,2-c) пиррола.

Раствор 5,0 r (14,5 ммоля) 5-амино-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в- rетрагидро-lН-За,8-метанодибензо t3, 4:

{6,7)циклогепта{1,2тс)пиррола в 60 мл б н.водной соляной кислоты, охлажденной до ООС, диазотируют раствором

1,-1 r (16,9 ммоля) нитрита натрия в

4,1 мл воды. При ООС реакционную смесь насыщают натрийфторборатом и экстрагируют этилацетатом. Выпариванием растворителя в вакууме получают

5,0 г диаэонийфторборатной соли (c термическим разложением). Остаток распределяют между водой и хлористым метилеиом, органический слой промывают 1 и.водным раствором гидроокиси

659088 натрия, затем водой. Метиленхлоридный раствор сушат карбонатом калия и выпаривают, получая 2,1 r названного пиррола. ЯМР-спектрг 0 1,0-4,0 (ягр19)р

6,6-7,4 (m,7); P HNP (фтортрнхлорметан); при 116,3 м.д, — синглет.

Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водорода.

Пример 78. Гидрохлорид 5-дифторметил-2-циклопентилметил-2, 3, 8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метанодибензо 13р4г6,7)циклогепта (1,2-с) пнРРола. 10

Раствор 3,0 г (7,6 ммоля) гидрохлорида 5-формил-2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метанодибензо (3,4 г 6,71 циклогепта (1,2-с| пиррола в 25 мп хлористого метнлена )6 охлаждают до 0 С и обрабатывают

3,0 мл (23,8 ммоля) трехфторднэтнл, аминосеры. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют хлористым метиленом, органический слой промывают водой, водным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Экстракт высушивают карбонатом калия н выпаривают,. получая 3 0 r названного пиррола. Образец очищают кристаллизацией трифторацетатной соли нз эфира и затем гидрохлорида иэ ацетонаг т .пл.240-251 С (с разл.); ЯМР-спектр свободного основанияг8 1,0-4,0(m,19);

6 6 (1р1) г 7,0-7,1 (юр6); 7,4 {д,l); F 9 ЯИР (фтортрихлорметан) свободчо, Го основания: три плет при 109, 7 2 м. д, (расщепление дублета: 109,38 и

110,10 м.д.).

Пример 79. Гидрохлорид

5,11-дихлор-2-циклопентнлметил-2,3, 8,12в-тeтpагидpo-lH-За,8-метанодибенэо (3, 4 г 6, 7) циклогепта $1,2-с) пи-:— рола. 40

Раствор 4,8 r (13,3 ммоля) 5,11-диамино-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lH-3a 8-метанодибенэо(Зр4г6,71циклогепта $1,2-с) пиррола в

50 мл 80%-ной соляной кислоты, охлаж- 45 денной до 0 С, диазотируют раствором

1,0 г (14,5 ммоля) нитрита натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь по каплям добавляют s раствор 2,6 r (26,3 ммоля) хлористой меди в 40 мп концентрированной соляной кислоты.

Реакционнойг смеси дают отстояться в течение 16 час затем ее распределяют между водой и хлористым метиленом. Органический слой промывают водой, 1 н.водным раствором гидроокиси гатрия и снова водой. Иетиленхлоридный раствор сушат карбонатом калия и выпаривают. Остаточное масло хроматографируют на силикагеле СС Ф7 с применением хлороформа, получая 60

1,4 r названноГо пиррола в виде масла;

ЯНР-спектрг 8, 1,0-4,0 (m,19); 7,07,2 (гггр6) i Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водорода. Образец очищают кристалли- 65 задней трифторацетатной соли иэ эфира.

Пример 80. Гидрахлорнд 11-

-хлор-2-метил-2,3,8,12в-тетрагидро-.

-1Н-За, 8-мет аноди бен во (3, 4: 6, 7) циклогепта (1,2-с)пиррола.

Раствор 4,0 r 8-хлор-2-метил-1,2, 3,5-тетрагидро-5,9в-о-бенволобенэиэоиндола в 15 мл трифторуксусной кислоты нагревают в течение 12 час. до

1750С в трубке Карнуса. Трнфторуксусную кислоту удаляют в вакууме, раствор остатка в хлористом метилене

nо каплям добавляют в охлаждаемую перемешнваемую смесь 200 мл 2 н.гидроокиси натрия и хлористого метилена.

Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают, получая

2,2 г 11-хлор-2-метил-2рЗ-дигидро-8H-За,8-метанодибенэо(З,4г6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола в виде масла;

ЯМР-спектрг 2,1 и 2,6 (ABQ J=9 Hz; низший компонент расщепляется снова при 4 Hz; высший компонент при приблизительно 1 Hz 2)

2,7 (врЗ) г Зр2 н Зр9 (ABQ J = 10,. 2) г

3,9 (бр 4 Нх р1) г 6р1 (sð l); 6,77,5 (m,7).

Раствор масла (7,5 ммоля) в 25 мгг тетрагидрофурана обрабатывают сухим хлористым водородом с охлаждением до достижения кислой реакции. Затем без промедления добавляют раствор

1,4 r (22,3 мысля .> цианборгидрида натрия в 20 мл ма анола. Реакционную смесь перемешивают несколько чаcos прн комнатной температуре н концентрируют в вакууме. Остаток распределяот между 1 н.гидроокисью натрия и хлористым метиленом. Органический слой отделяют, промывают водой н выпаривают, получая 11-хлор-2-метил-2, 3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метанодибензо(3,4:6,7)цинлогепта (1,2-cjниррол в виде масла. Гидрохлорнд получают в эФире; т.пл.185195,= (с разл .). ЯМР-спектр свободного основания S 2,2-4,1 (в, ° 1);

6,8-7,4 (m,7); при 220 NHR указывает наличие . -х изомеров в соотно- шении 8:lг11-хлор- и 5-хлор, возникавших вследствие перегруппировки по Меервейну-Вагнеру. Расщепление иэ низшего в высшее пале в дублет (Х

-4, Н -, 1) -; дублет (1 = 10 Нв р l) дублет дублетов (7= 8 и 10 Hz, 1) г

2-протонный мультиплет; 3-протонный синглет н i BR-картину (Ю,гз -" . 0,5 Нэ, Л@ = 4,5 Hz, 3В„ 0,2) . найдено,ъ: с ььр i2; Н 5,24;

Ы 3,84»

С(9 НУВ СОК НСЮ

Вычислено, t: С 68,27; Н 5,72;

Ы 4,22.

Масс-спектр. для: С <> Н,В CP . Найденог мол.в, 295,1088. Вычисленог мол в 295 1128

8-хлор-2-метил-1,2,3,5,-тетрагндро5,9р,-о-бензолобенэиэоиндол полу31

659088

32 чают следующим способом. Взвесь

30, 0 r (О, 12 моля) 2-хлораитральдегида в 300 мл этанола нагревают с обратным холодильником вместе с 45 мл (31,5 г, 1,0 моль).метиламина в течение 30 мин. Нерастворимые компоненты удаляют фильтрацией горячей ре- 6 акционной смеси. Охлажденный фильтрат кристаллизуется с образованием 11,8 г

2-хлорантральдегидметилимина с т.пл. 136-138 С; ЯМР-спектр: б 3,8 (с1,3); 7,2-8,6 (ш 8); 9,3 (э,l) 10

К шламу 11,8 r (46,5 ммоля) имина в 80 мл метанола и 12,5 мл уксусной кислоты по порциям при охлаждении добавляют 7,0 r (0,11 ммоля) цианборгидрида натрия. Реакционную смесь 15

16 час перемешивают при комнатной температуре, затем ее подкисляют при охлаждении с помощью 31 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь подщелачивают б н.гидроокисью натрия с последующим распределением между водой и хлористым метиленом.

Нерастворимые компоненты удаляют 25 фильтрацией, органический слой отделяют, сушат и выпаривают, получая

10, l r 2=хлор-N-метил-9-антраценме . тиламина в виде янтарного цвета масла; ЯМР-cneKTp: 8 1,6 (s, l); 2„5 3Q (s,3); 4,4 (s,2); 7,1-8,3 (m,8).

Смесь 13,1 r (51,3 ммоля) амина, 30,0 r (0,22 моля) пропаргилбромида и 43,0 г (0,33 моля) дииэопропилэтиламина в 75 мл тетрагидрофурана пере35 мешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток распределяют между водой и хлористым метил еном. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают, получая 12,1 г 2-хлор-N-метил-N-пропаргилантрацен-9-метиламина в виде масла; ЯМР-спектр: о 2,35 (s,ЯСНА); 3,2 (d,ИСНЕСвСН); 4,33 (s,Ar СН ); 7,18,6 (m,Ar). 45

Раствор пропаргиламина в 100 мл ксилола нагревают 16 час с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток хРЬматографируют на силикагеле с приме-. 50 нением хлороформа (силикагель CC. Ф7), получая 4,0г 8-хлор-2-метил-1,2,3,5-тетрагидро-5, 9в-о-бензолобензизоиндола в виде светло-желтого масла;

ЯМР спектр: S 2 5.-(s 3); 3 2 .. 55 (d, .2Hz,2);! З,б (.s,2); 5,0 (d,6Hz,1)у

6,5 (d/t,á/2 Hz,l); 6,8-7,3 (m,Ar).

Пример 81. Гидрохлорид ll-хлор-2-циклогексилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метанодибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола.

8-хлор-2-циклогексилметил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензолобензизоиндол подвергают реакции перегруппировки с применением трифторуксусной кис- лоты (аналогично примеру 80 для N-ме- 55 тильного соединения), получая ll-хлор-2-циклогексилметил-2,3-дигидро-8Н-За,8-метанодибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол. в виде масла; ЯМРспектр: о 0,7-2,1,(ф, 11) у 2,1 и 2,6 (ABQ J = 9 Hzi компонент низшего поля расщепляется при 4 Hz; 2); 2,8 (t,2); 3,2 (d,10 Hz,l); 3 9 (m,2);

6,1 (s,l); 6,7-7,5 (в,7).

Восстановлением этого промежуточного соединения посредством цианоборгидрида натрия получают ll-хлор-2-циклогексилметил-2,3,8,12-тетрагидро-lH-За,8-метанодибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол, выделенный из 2-пропанола в виде гидрохлорида с т .пл. 239-242 С (с раэл.); ЯМР-спектр свободного основания: 8 0,5-4,0 (m,21), 6,9-7,5 (m,7) при 220 NH2 указывает наличие 2 изомеров в соот ношении 3:l: 11-хлор- и 5-хлор возникающих вследствие перегруппировки по Меервейну-Вагнеру. Расщепление из,низшего в высшее поле в дублет (J= 4 Нг, 1), дублет (J= 10 Hz, 1), дублет дублетов (J = 7 и 8 Hz, l); дублет дублетов {J = 7 и 10 Hz 1) 1

4-протонный мультиплет и ABX-картину (3ав ll Hzþ Ах = 4к0 Hz J õ

Ъ 0,2).

Найдено, Ъ: С 69,88; Н 6,89;

N 3,25, Сгы НгвСЕN-НСЕ

Вычислено,Ъ: С 72,46; Н 7,0;

N 3,8.

Масс-спектр для Cq> Н ВСЕН. Найдено: мол.в. . 295,1088. Вычислено: мол, в. 295, 1128.

8-хлор-2-циклогексилметил-l, 2, 3, 5.-тетрагидро-5, 9 8-о-бен золобен зизоиндол получают из 2-хлорантральдегида и циклогексилметила как в примере 80 для аналогичного 2-метильного соединения. Промежуточные соединения имеют следующие характеристики.

2-хлорантральдегид-Б-циклогексилметилимин: т.пл. 106-107 С (в этаноле); ЯМР-спектр: 8 1,0-2,1 (m,ll)g

3,7 (d,2)у. 7 1-8,5 (m,8); 9,0 (в,l) °

Найдено,Ъ: С 78,43; Н 6,28

N 4,20.

С2, Н„СЕН.

Вычислено,Ъ: С - 78,69; Н 6,56

N 4 17.

2-хлор-N-циклогексилметил-9-антраценметиламин (масло): ЯМР-спектр:

8 1,0-2,1 (m,12);. 2,7 (d,2); 4,5 (s,2); 7,1-8,3 (m,8) .

2-хлор-N-циклогексилметил-N-пропаргил-9-антраценметиламин (масло) 3

ЯМР-спектр: 6 1,0.-2,1 (m,CH>); 2,4 (й., ЯСНА ); 3, 2 (d, НСН С=-СН); 4, 4 (s,ArCHg); б, 7-.8,2 (m,Ar) .

8-хлор-2-циклогексилметил-l, 2, 3, 5-тетрагидро-5,9в-о-бензолобензизоиндола (гидрохлорид из 2-пропанола): т.пл. 135-137 С; ЯМР-спектр свободного основания:о1,0-2,1 (m,ll); 2,4 (d,2); 3,2 .(d,2Hz,2); 3,6 (s,2);

659088

Н 7,35;

СЩ6 Н48К О

5, 0 (с1 б НЯ, 1); б, 4 (с1/1, б/2 Ня, 1);

6,7-7, 3 (m,Аг ) .

Найдено,%: С 79,33; H 7,14;

И 3,77.

Сдб Нд СИИ

Вычислено, %: С 79, 89; Н 6, 9;

3,7.

Пример 82. 5-азидс-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-1Ц-За,8-,метанодибензо (3,4: б, 7)циклогепта Pl 2-с) пиррол.

В раствор 6,5 r (0,019 моля) 5- 10

-амино-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибенэо— (3,4: 6, 7)циклогепта (1,2-с) пиррола в

5 мл концентрированной соляной кислоты и 120 мп воды, охлажденной до 15

0 С, добавляют .ледяной раствор 1, 5 г

О (0,22 моля) нитрита натрия в 5 мч воды в течение 5 мин, размешивают

10 мин при 0 С по порциям добавляют

I ледяной раствор 1,4 г (0,22 моля) ж азида натрия в 5 мп воды. Перемешивание продолжают в течение 1 часа при

0 С. Затем реакционную смесь подщелачивают (рН 13) гидроокисью натрия, после чего выдерживают 16 час. Затем 26 ее растворяют в хлористом метилене, органический слой отделяют, промывают водой и сушат карбонатом калия.

Выпариванием растворителя получают

4 r сырого, азида в виде темно-красного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (5% метанола в хлороформе), получая названный пиррол с ИК-спектром:сильное поглошение -N=N=N при 2100 см Mace-спектр для С24 HggN4. Найдено: мол.в.

370,2156. Вычислено: мол.в. 370,2156.

Пример 83. Гидрохлорид окснма 5-формил-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-3а, 8-метанодибенэо (3,4:6,7)циклогепта(1,2-с) пиррола.

Во взвесь 6,6 r (0,,02 моля) 5-формил-2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метанодибензо(3,4:6,71 циклогепта (1,2-cg пиррола 45 и 2,0 г (0,03 моля) гидроксиламингидрохлорида в 25 мп этанола по каплям добавляют раствор 1,6 r (0,04 моля) гйдроокиси натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь 30 мин перемешивают 50 и затем 5 мии нагревают с обратным холодильником. Выпадает желтый тверцый продукт. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют хлористым ацетиленом, экстракт высушивают карбо- 55 натом калия и концентрируют. Выпариванием эфира получают названный оксим в виде масла, которое кристаллизуют путем добавления петролейиого эфира.

Оксим растворяют в эфире, раствор подкисляют, получая. 3,8 r гидрохлорида с т.пл. 200-205ЭC (с раэложениеМ, начиная от 85 C).

Найдено,%: С 79,67;

N 6,78 °

Вычислено, %: С 80,61; Н 7, SB;

N 7,52, Масс-спектр. Найдено: мол .в.

372,2216. Вычислено: мол.в. 372,2203.

П р и и е р 84. 5-фсрмил-2-циклспентилметнл-2,3,8,12в-тетрагидрс-lН-За, 8-метаноднбензс (3, 4: 6, 71 циклсгепта (1, 2-с) пиррсл-оксим-0- (Я -метилкарбамат)-гидрсхлсрид.

2 г (0,005 моля) 5-формил-2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-1Н-За,8-метанодибензс(3,4:6,7)цнклогепта(1,2-с)пиррол-оксима растворяют в 2 мп бензола, содержащего 2 капли дилаурата дибутнлолова, и охлаждают дс 10-15 С. В этот раствор по каплям добавляют раствор 0,7 г (0,008 моля) метилизсцианата в 10 мп бензола.

Реакционную смесь перемешивают l час при комнатной температуре, концентрируют, полученное масло стверждают путем добавления нетролейксго эфира, получая 1,4 r сырого окси-0-(N-ме- тнлкарбамата) . Продукт.хроматографируют на силикагеле с применением 5%метанола в хлороформе, получая

0,9 r очищенного продукта, который переводят в гидрохлорид. ИК-спектр соли показывает сильное Поглощение

NH при 3300 см "и поглощение C =ý при 1725 сМ 1„

Пример 85. Гндрсхларид 5-цианс-2-циклопеíTvëìåòèë-2,3,8,12в-тетрагидрс-lH-Çà,8-метансдибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола.

Раствор 20 г оксяма 5-формил-2-циклопентилметнл-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,B-метансдибензо(3,4: 6,7) циклсгепта (1,2-с)пиррола в 175 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение

1 часа и перемешивают .16 час.йнгидрИд, уксусной кислоты удаляют в вакууме, полученное масло растворяют в хлористом метилене, раствор промывают 0,1 н. раствором гидроокиси натрия, водой и наконец насыщенным раствором соли.

Затем сушат, раствсрнтеп.. зыпаривают, получают 15,8 r сырого нитрила.

Продукт хроматсграфируют на флоразиле с применением хлороформа, а затем

5% метанола в хлороформе, получая б г очищеннога 5-циано-2-циклопентилметил-2-3,8,12в-тетрагндро-lH-3a,8-метансдибензо (3,4:6,7(циклогепта)1,2-cj пиррола. Свободное основание растворяют в эфире, переводят в гидрохлоридную соль, соль перекри=таллизсвывают иэ смеси этилацетата с метанолом; получают твердый белый продукт, т.пл . 1.65 С (с раэл .), 168170ОС. ИК-спектр показывает сильное поглощение СЫ при 2200 см . Массспектр для С ; Ng6N . Найдено: мол.в..

354,2090. Вычислено: мол.в. 354,2096., Пример 86.. Гидрохлорид 2

-циклспентилметил-2,3,8,12в-TeTparHg ро-lН-За,B-метанодибензо (3,4:6,7) циклогепта(1,2-с)пиррол-5-метанола..

35 6590

5г 5-формил-2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12 в-т ет рагидро- 1Н-Зa, 8-метанодибензо (3,4: 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррола в 100 мл этанола и 0,1 г катализатора на основе PtOg гидрируют при

25ОС и 3 атмосферах в течение 2 час.

Смесь фильтруют сквозь диатомовую землю, растворитель выпаривают. Образовавшееся масло растворяют в эфире, раствор подкисляют хлористым водородом. Выделяют 1,9 г названного соединения, т.пл. 290-293 С; ИК-спектр 10 показывает характернике поглощение

ОН при 3300 см 1.

36 выпаривают с получением 3,3 r сырого названного. метилсульфонамида, который хроматографируют на силикагеле с применением 5Ъ-метанола в хлороформе.

Получают 2,3 r очищенного продукта. этот продукт переводят в гидрохлорид, перекристаллизовывают из ацетона; ИКспектр отличается сильным поглощением -SOg- в областях 1140 и 1300 см

/ а также поглощением NH- при 3250-см .

Масс-спектр для С Н8ОК20 . Найдено: мол.в. 422, 20 39 . Вычислено: мол.в. 422,2026.

Н 7,67;

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы C H2д NO НС3

Вычислено,%: С 75,83; Н 7,64;

N 3,54.

Пример 87. Гидрохлорид 5-фторметил-2-циклометилпентил-2,3, 8,12в-тетрагидро-lH-Çà,8-метаноди- 20 бензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола.

1,0 г 2-циклопентилметил-2,3,8, 12в-тетрагидро-lH-3a,8-метанодибензо(3,4- 6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол

-5-метанолгидрохлорида растворяют в 25 мл хлористого метилена, раствор охлаждают до 0@C. В этот раствор по каплям добавляют раствор 1,0 r трехфтористой диэтиламиносеры в

10 мл хлористого метилена. По завершении добавления раствор перемешивают

16 час при 25 С, выливают на ланд, разделяют, органический слой промывают 0,1 н. гидроокисью натрия, водой, насыщенным раствором поваренной соли и сушат карбонатом калия. Выпариванием растворителя получают 1,3 г названного пиррола. Его растворяют в ацетоне, раствор подкисляют хлористым водородом.Гидрохлорид перекристаллиэовывают иэ смеси этилацетата с метанолом. (9

Наличие фтора подтверждается F

ЯМР-спектром.

Масс-.спектр для C«H 8 NF. 11айде- 45 ног мол.в. 361,2204 ° Жычйслено! мол.в. 361 2169.

Пример 88. Гидрохлорид 2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-За,8-метанодибензо(3,4:6,7) 50 циклогепта(1,2-с)пиррол-5-N-метилсульфонамида.

3 г (0,007 молл) 2-циклопентилме-тил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метанодибензо(3,4:6,7)циклогепта 55 (1, 2-с) пиррол-5-сульфонилхлорида смешивают с 75 мл ацетона,. взвесь по порциям добавляют в 75 мл 40%-ного водного метиламина. Полученный синий раствор нагревают до 50ОC на паровой банер во время этого окраска меняется и переходит в желтовато-коричневую.

Удалением растворителя получают коричневое масло, которое растворяют в хлористом метилене. Органический слой .промывают водой, сушат, растворитель 65

И П

Найдено,Ъ: С 75,33;Ä

N 3,63.

I где Rl,  — водород, низший алкил, низший алкокси; гидроксил, фтор, хлор, бром, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метилтио, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, метилсульфонил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил,- сульФамил, H-метилсульфамил, N,N-диметилсульфамил, метилсульфинил, гидразинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил .С4 — С, нитрогруппа;

R — водород, алкил С 1 — C i0, алкенил Сз- С, связанный через насыщенный углеродный атом с азотом, циклоалкил С>-С, пропаргил,с(-Фурилметил, К-тиенилметил, — (СН ) 1, OR, — (CH>)„CQ

{низший алкил) и -CH(R4) (CH ) R максимум (,, где g = 2-6; и = 1-6, p=0-5; R - низший алкил, фенил йли . низший алкилфенил, R - водород или низший алкил, R -гидрокарбонильная группа, содержащая по меньшей мере одно кольцо Сg- g, связанное с алкиленом через циклический атом углерода, с тем условием, что если р=0, то углеродный атом, связанный с—

CH(R4), не является четвертичным уг леродным атомом; и, если R отличный от водорода, то атом азота может быть дополнительно эамещен кислородом s целях образования трет. окиси амина, отличающийся тем, что соединение общей Формулы

Составитель Г.Мосина

Редактор P.Àíòîíîâà Техред 3.Фанта Корректор E.Ïàïï

Заказ 1886/59 Тираж 512 Подписное

ЦИНИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, _#_-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãîðîä, ул.Проектная,4

37 65908 где Ц, Ц и 1(имеют указанные а выше значения, подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом.

Приоритет по признакам:

06.03.74 при В,, R — водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, фтор, хлор, бром, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метилтио, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, метилбульфонил,„ карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, сульфамил, Нметилсульфамил, N,N-.äèметилсульфамил, метилсульфинил, гидразинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил С4- С7 и 1(— водород, пропаргил, 4-фурилметил. <5

30 . 01. 75 при R, R — нитрогруппа, R, — алкил Су, алкенилСз-С„связанный через насыщенный углеродный атом с азотом, циклоалкил Сз-С, сь -тиенил8 38 метил, — (СН )g OR>, — (СН )д COg (низший алкил), и -СН(В ) (СН )рВ максимум С 4 где 9 2-6; П =1-6;

p=0-5, R - низший алкил, фенил или. низший алкилфенил; R4- водород или: низший алкил; .R< — гидрокарбонилная группа, содержащая по меньшей мере одно кольцо С - С, связанное с алкиленом через циклический атом углерода, с тем условием, что если р=0, то углеродный атом, связанный с -СН(1 4), не является четвертичным углеродным атомом, и если В,, отличный от водорода, то атом азота может быть дополнительно замещен кислородом, в целях образования трет. окиси амина °

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений, N., 1975.