Способ получения производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей

 

„ I .

О П И -=- А Н КЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (в718011

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6l)Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 10.10.78 (21) 2673554/23-04

2 (51) М. Кл, С 07 0 495/04//

А 61 К 31/435 (23) Приоритет (32) 15.10.77

29.07.78 (31) P 2746443,3 (33) ФРГ

P 2833378 0 .

Опубликовано 25,02.80. Бюллетень № 7

Государстеоииый комитет,СССР оо делам побретений и открытий (53) УДК 547 825 .07 (088. 8) дата опубликования описания 280280

Иностранцы

Клаус Шнейдер, Карл-Гейнц Вебер, Адольф Лангбейн, Вольф Дитрих Бехтель и Карин Беке (ФРГ)

Иностранная фирма

"К. Х. Берингер ЗОН" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ФЕНИЛТИЕНО- (2,3-с)-пипеРидинА или их сОлей кг и — Й

Изобретение относится к способам получения новых производных тиенопиперидииов или нх солей, . которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов.

Известна реакция циклодегидратации под действием сильных неорганических кислот (1).

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения производных

4-фенилтиено- (2,3-с)-пиперидина общей формулы где и, означает атом хлора или брома или алкильную группу с 1 — 3 атомами углерода;

Я вЂ” водород или, если R> означает алкильную группу с 1 — 3 атомами углерода, атом хлора или брома;

Я, и R> вместе означают трех. илн четырехчленную алкиленовую цепь;

R3 — водород, атом фтора, хлора или брома, алкильная группа с 1 — 2 атомами уг лерода, пщрокси- или трифторметильная груйпа;

1п R4 — водород, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода или низший фенилалкильный радикал, или их солей заключается в том, что соедине15 ние общей формулы с где RI-R4 имеют указанные значения, подвергают циклизации и полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде

718011

H BRq

R3

О !! в-сн,— с

1 (Н2 Н2 соли или, если в соединении общей формулы

R4 означает водород, подвергают действию алкилирующего агента, или, если В1 означает водород, подвергают хлорированию или бромированию, или, если R> означает водород и R — алкильный радикал с 1 — 3 атомами углерода, подвергают хлорированию или бромированию и полученные целевые продукты выделяют.

Циклизацию проводят с помощью таких кислот, как фосфорная или полифосфорная, концентрированная серная или трифторуксусная кислота, в отсутствие растворителя или с добавлением одного или нескольких ийертных растворителей, таких как метиленхлорид, хлороформ, диоксан, этилендихлорид, бензол, толуол, ксилол или хлорированные бензолы, при температурах от комнатной до температуры ки2

npu R = H р, CH= CHg — CH — QH

П р н м е р 1. 2,6-Диметил-4- (n-бромфенил)

- (2,3-с) -тиенопиперидин.

Раствор 50 г (0,355 моль) 2-метил-5-(метиламинометил) тиофена, 98,7 г п-бром-ы-бром. ацетофенона в 500 мл этанола при комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч с эквивалентным количеством карбоната калия. К охламсценному до 5 С раствору порциями добавляют 16,9 r борана натрия и перемешивают в течение 3 ч. Для удаления избыточного бора.г на натрия сМесь выливают на лед, экстрагируют метйленхлоридом и растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на силикагепе, элюент — метиленхлорид. Получают 96 г (79,4%)

N-метил-М- (2-метилтиенил- (5) -метил) -2- (п-бромфенил) -2-гидроксиэтиламина, т. пл. 145 — 147 С.

30 г (0,088 моль) полученного этиламина при 30 С перемешивают в течение 10 мин с

4 пения растворителя или смеси растворителей.

Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей с кислотами, такими как галогенводородные, серная, фосфорная кислота, аминосульфокислота, муравьиная, уксусная, пропионовая, молочная, гликолевая, глюконовая, Малеиновая, янтарная, винная, бензой1 ная, салициловая, лимонйая, аскорбиновая, 10 и-толуолсульфоновая или оксиэтансульфоновая кислоты.

Исходные вещества общей формулы11Цполучают согласно.следующей схеме реакции или через образованные с 2-фенил-2-гидроксиэтил1s амином шиффовы осваиия, или через 2-тие1 нилметиламин, который подвергают взаимодействию или с бромацетофеноном или с окисью стирола. 12 з 1 Я СН2 BR 6

450 г полифосфорной кислоты, кратковременно нагревают до 90 С и медленно охлаждают, Затем смесь разлагают водой, нейтрализуют аммиаком и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Этот раствор очищают активированным углем и фильтруют. Затем растворитель отгоняют и остаток растворяют в 800 мл изопропанола; с помощью раствора гидрохлорида в эфире выделяют гидрохлорид указанного соединения, выход 20,5 г (65%), т. пл. 258 — 260 С (из изопропанола), Пример 2. 2,6-Диметил-4- (и-бромфенил)- f,2,3-с) - тиенопиперидин.

Смешивают 3,45 г (0,01 моль) гидрохпорида 2-метил-4- (п-бромфенил) - (2,3-с) -тиенопиперидина, т. пл. 282-283 С, 50 мл простого эфира, 2,8 r (0,02 моль) карбоната калия и 1,5 г (0,01 моль) метилйодида и нагревают в тече718011

263-265

259-261

СН

СН

210-212 (основание)

226-228

10 СН3 Н Н

СН

226-228

СН

Н и-СНз

11 Cl

122-123 (основ ание) СНз

258-259

283-286 ние 2 ч на водяной бане. Неорганические соли отфильтровывают, растворитель отгоняют и из остатка с помощью раствора гидрохлорида в эфире, выделяют гидрохлорид, который перекристаллизовывают иэ изопропанола. Выход s

3,25 г (91%), т. пл. 258-260 С.

Пример 3. 2-Хлор-4- (м-гидроксифенил)- {2,3-с) -тиенопиперидин.

14,6 r (0,1 моль) 2-хлор-5-тиофенапьдеги-, да, 18,9 r (0,1 моль) гидрохлорида 1-(м-гидроксифенил)-2-аминоэтанола и 14 г карбойата калия в 200 мл бензола с 0,2 мл трифторуксус. ной кислоты нагревают при кипении в течение

4 ч с одновременной отгонкой воды.

К охлажденной до 5 С реакционной смеси медленно прибавляют 4,2 r борана натрия, растворенного в 100 мл метанола. Реакционную массу еще перемешивают в течение.30 мин при

5 С. Растворитель отгоняют в вакууме, остапок для разложения избыточного борана натрия подкисляют соляной кислотой, затем нейтрализуют аммиаком, экстрагируют метиленхлоридом и растиоритель отгоняют. Полученные

29,6 r масла растворяют в 150 мл метиленхлорида и каплями прибавляют при 0 C 120 мл концентрированной серной кислоты, Смесь пе- ремешивают в течение 30 мин при 0 С, затем выливают на лед, нейтрализуют аммиаком, экатрагируют этилацетатом и растворитель отгоняют.. Выход 8,4 г (32%),: т. пл. 188 — 189 С азиз этилацетата). /

Пример 4. 2,6-Диметил 3-бром-4- (n-бром- фенил) - 12,3-с) -тиенопиперидин.

3 г (0,008 моль) гидрохлорида 2,6 диметил.4- (и-бромфенил) - (2,3-с) -тиенопиперидина и

6 Cl Н n Br

7 ВГ Н . и СНз

8 Cl Н и-СНз

9 Br Н Н СНз

12 Br Н n Br

13 Вг Н n-Br C H

14 Cl H и-Вг H

8 r бромида алюминия растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты. К охлажденному до 15 С раствору по каплям медленно прибав. ляют 1,4 г брома и при комнатной температуре в течение нескольких часов перемешивают до окончания реакции. Затем смесь разлагают ледяной водой и нейтрализуют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюент— метиленхлорид/метанол (95:5) . После добавления раствора гидрохлорида в эфире получают

2,25 г (61%) гидрохлорида указанного соединения, т. пл. 261 — 262 С.

1

Пример 5. 2-Хлор-4-фенил-6-метил- (2,3-.с)-тиенопиперидин.

11 r(0,,068 моль) 2-хлор-5- (метиламинометил)тиофена в 50 мл метанола с 8,2 г (0,068 моль) окиси стирола в течение 2 ч нагревают до кипения с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюент — метиленхлорид. Получают 12,1 r масла, которое нагревают в 100 мл диоксана с

6,5 г хлорокиси фосфора и затем с 5,9 г пятиокиси фосфора, Избыточную хлорокзгсь фосфора и растворитель удаляют в вакууме, остаток разлагают водой, нейтрализуют, экстрагируют метиленхлоридом и очищают с помощью хроматографии. Путем обработки остатка раствором гидрохлорида в эфире получают 17,9 r (83%) гидрохлорида указанного соединения, т. пл. 223 — 225 С (из этанола) .

Аналогично могут быть получены соединения общей формулы 1, приведенные в таблице. с

i) 718011

Продолжение таблицы

° * :Х *

СН; изо-Сз Нт

С2 Н5

254-255

165-166

231-232

282-283

246-247 — СНз-Сб Нз — СНз -СНз -Сб Нз 144 — 146

228-230

СН, 246-248;

254-255

22 СНз Н мСРз СНз

23 СНз CI n-Br

СНз

CHB — (Снз } 4 — - и-ВГ

270-272 н Сз Н7"

25 " — (CIA) о — . n-Br

249-250

Приоритет по признакам

25.10.77 при R> означает атом хлора или 35 брома или алкильную группу с 1 — 3 атомами

Г углерода; Яз — водород; R, — водород, атом фтора, хлора или брома, алкильная группа с

1 — 2 атомами углерода, трифторметильная группа; Я„ — неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, бензол;

29.07.78 при Я вЂ” атом хлора или брома, если R> означает алкильную группу с 1 — 3 ато 5" мами углерода; R и Яз вместе означают трех.или четырехчленную алкиленовую цепь; Яз— гидроксигруппа1 R4 Водород или низшии фенилаалкильный радикал. е

Тираж 495 Подписное

UHHHIIH Заказ 9870/71

Филиал ППП "Патент ", г. Ужгород ул. Проектная, 4

15 СНз Н и О

16 СН H nCI, 17 СзН, Й nÑÍз

18 СНз Н и-Br

СН3

20 СНз Н и Вг

2l СзНт H n-F

t C

Формула изобретейия

Способ получения производных 4-фенилтиено- (2,3-ñ1-пнперидина общей формулы тъ.g

Е (T)

Ез

 — Е где R означает атом хлора или брома или апкильную группу с 1 — 3 атомами углерода;

R> — водород или, если R> означает алкиль. ную группу с 1 — 3 атомами углерода, атом хлора или брома;

R и Я, вместе означают трех- или четырехчленную алкиленовую цепь;

Яз — водород, атом фтора, хлора или брома, алкильйая группа с 1 — 2 атомами утлерода, гидрокси- или трифтор-, метильная группа;

R4 — водород, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода или низший фенилалкильный радикал, и ти их солей, отл ичающийся тем, что соединение общей формулы где Ri — R4 имеют указанные значения, подвергают циклизации и полученные целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде соли йли, если в соединении общей фор

: мулы 1 Я означает водород, подвергают действию алкилирующего агента, нли, если R> оэна25 чает водород, подвергают хлорированию ИЛИ бромированйю, или, если R> означает водород и R, — алкильный радикал с 1 — 3 атомами углерода;"подвергают хлорированию или бромированию и полученные целевые продукты выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции У 1486647, кл. С 07 О 495/02, опублик, 1977.