Способ получения производных тиено (3,2-с)пиридина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕИТУ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

«»640665 (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено02.02.76 (21) 2316003/23-04 (51) М. Кл.

С 07 D 513/04

//А 61 К 31/44 (З2) 07.02. 75

30.07.75 (ЗЗ) Ф, (23) Приоритет (31) 7503 968

7523786

Гооударотаеииый комитет

СССР оо делам изаоретеиий и открытий

Опубликовано 30.12.78.Бюллетень № 48

Дата опубликования опнсания05.01.79 (53) УДК 547.82..07 (088.8 ) Иностранец

Эмиль Брэй (Бельгия) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Паркор" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

THEHOf3,2-с)ПИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных тиено (Зт2-с1пиридина или их солей, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных тиено (3,2-с пиридпна, заключающийся в том, что тиено (3,2-с) пиридии подвергают взаимодействию с аралкилгалогенидами с последующим восстановлением боргидридами образующегося продукта (1).

Недостатком известного способа является использование в качестве исходного соединения тиено(3,2-с)пиридина, который получают многостедийным и дорогостояшим синтезом, Известен способ получения производных тиено )3,2-с)пиридина, заключающийся в том, что 2-тиенальдегид подвергают вза имодействию с нитрометаном, образуюше»ecs нитровиниловое производное восстанав ливают алюмогидридом лития до 2-(Зтиенил)-етиламина, который конденсируют с формальдегндом, полученное соединение при действии сильных минеральных кислот пиилиеИот е тетретииротиеио (3, яо) пири днн, последний обрабатывают соответствующим галогеиидом и получают целевые продукты (2).

Недостатками известного способа явля ются длительность проведения процесса (пять химических стадий), необходимость выделения промежуточных продуктов на каждой стадии и использование на стадии восстановления опасного в обращении IBlo могндрата литм.

Целью предлагаемого изобретения ga ляется упрощение процесса получения прэ еа изводных тиено(3,2-с)пиридина или их солей.

Поставленная пель достигается способом получения производных тиеио (3,2-с3пиридина обшей формулы 3

-В

640665

55 где. Ц4 - алкил с 1-7 атомами С, или группа R5-Р, в котороД R5 - алкилен с

1-3 атомами С, возможно содержащий двойную связь или замешенный оксигруппой, а Я - фенил, возможно 1-3 раза 5

6 замешенный радикалами, выбранными из группы галоген, низший алкил, окси-, ниэший ацилокси-, низший алкилокси- или нитрогруппами нафтил, дифенил или тиенил; 10

К водород или алкил с 1-3 атомами С;

Й Э вЂ” водород, или их солей, заключающийся в том, что производное тиофена обшей формулыП

P — водород; или их солей, заключающийся в том, что производное тиовена общей формулы II

СН- CH- GX П

Ж5 R где К и RЗ указаны выше;

Х - атом водорода, или щелочного металла, или группа Ng g, где (- атом галогена, подвергают взаимодействию с галогенсульфоновым производным формулы II I

R4. ЬО2 Z, Ш где R< - алкил или аралкил, возможно замешенные метилом, тригалоидметилом или ацетилом;

Z - атом галогена в среде инертного органического растворителя, причем в случае, когда Х в соединении обшей формулы П обозначает водород, то процесс ведут в присутствии органического или неорганического основания, полученное

40 соединение обшей формулы

1 1 сн- сн-оЗо,к< .D

Ь, Ж, 45 где R, g и К, указаны выше, подвергают взаимодействию с амином формулы R NH, М, где,R4 указан вы. ше, в среде полярного растворителя, желательно испольэовать избыточное. количество амина, и образующееся соединение обшей формулы 9I

С н — p- 1%ИВ

1 (1 3 циклизуют при действии формальдегида, возможно в одну стадию в кислой среде и инертном растворителе, возможно в два последовательных этапа: сначала соединение формулы VI подвергают взаимодействию с формальдегидом в водной среде с выделением образующегося продукта, который циклизуют при действии сухого хлористого водорода в полярном апротонном растворителе, преимущественно циметилформамиде,, диметилсульфоксиде, N -метилпирролидоне или И, N -диметилацетамиде, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

В качестве галогенсульфонового производного формулы III предпочтительно использовать хлориды метансульфонила, трихлорметансульфонила, трифторметансульфонила, бензолсульфонила, и-толуолсульфони» ла, и-бромфенилсульфонила или фторид мчцетилбензолсульфонила. Взаимодействие соединений обшей формулы П (в случае Х - водород) с галогенсульфановым производным II I осушест» вляют в присутствии основания, которое выбирают из числа третичных аминов, например триалкиламин, арилдиалкиламин, пиридин, хинолин, либо неорганических оснований, например карбонат щелочного металла, алкоголят щелочного металла, гидрид щелочного или шелочноземельного металла.

Аминирование соединения обшей формулы 17 обычно ведут с использованием избыточного количества амина, который мо жет быть легко выделен и использован в последующих реакциях.

Стадию циклизации можно вести в одну или две последовательные стадии.

Одностадийную циклизацию соединений общей формулы VI осуществляют в кислой среде в инертном растворителе, таком как вода или спирт, или их смесь, или другом растворителе, стойком в кислой среде. Желательно осуществление процесса нри температуре кипения растворителя и при использовании эквимолярной смеси производного формулы VI и формальдегида.

Выход целевого продукта по этому способу составляет примерно 40%.

Другой вариант проведении циклизации, позволяющий получать целевые продукты с более высоким выходом, заключается в том, что на первой стадии соединение формулы 71 подвергают взаимодействию с формальдегидом в водной среде, образующийся продукт выделяют в свободном от воды виде (однако этот продукт может использоваться в последующем этапе в

6406 виде раствора в инертном растворителе, например бензоле, толуоле, но важно, чтобы этот раствор был безводным), и цнклизуют при действии сухого хлористого водорода в полярном апротонном раст-. 5 ворителе, преимущественно диметилформамиде, возможно в диметилсульфоксиде, 8 -метилпирролидоне, Х, N-диметилацет амиде. Желательно выбирать растворитель таким образом, чтобы хлоргидрат Ю соединения I обладал наименьшей возможной растворимостью, что облегчает выделение целевого продукта.

Установлено, что часто химическое превращение соединения V$ в целевой про- >5 дукт является неполным, и этот амин остается в растворе, а большая часть хлоргидрата соединения общей формулы осаждается в виде кристаллов. В таком случае непрореагировавшее соединение Ч1 лег» 2о ко подвергается циклизации по второй стадии двустадийного способа.

Фильтрат, получаемый при кристаллизации, нейтрализуется водным раствором основания с выделением соединений формул G и 1, которые вместе экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой.

;этот акстракт циклизуют в конечный продукт по двустадг" ному процессу. 30

Пример 1. 5 (2 Хлорбензил)

-4,5, 6,7-тетра гидротиено (3,2-с) пиридин.

X. 2-(2-Тиенил)=атанол. 1ОО моль бутиллития (6,40 кг) в виде раствора в

64 л гексана добавляют к 110 моль тио фена (8,75 n), смешанного с 10 л обез»воженного тетрагидрофурана в инертной атмосфере (в азоте). Экзотермическая реакция протекает при стекании флегмы: . введение бутиллития осуществляют в течение 1 ч 30 мин при использовании соответствующего охлаждения. Затем реек о ционную среду охлаждают до 10 С и к ней добавляют раствор 1 05 моль (4,62 кг) окиси этилена, растворенного в 10 л тетрагидрофурана. Протекает экзотермическая реакция, и температуру о поддерживают не выше 25 С за сче- ох лаждения. Продолжительность этого про» цесса составляет примерно 1 ч. Осаждается тиенилалкоголят лития. Затем в ре» акционную среду добавляют 6 и. соляную кислоту до тех пор, пока реакционная сре да не становится нейтральной. Далее органический слОЙ отделяют> &pHBBtoT и остаток подвергают перегонке при пони» женном давлении. Полуыют 12,47 кг (выход 79%) 2-(2-тиенил)-этанола.

65 6

II . и-Толуолсульфонат 2-(2-тиенил)-етпла. 8,32 кг (65 моль) 2-(2тиенил)

-атанола перемешивают с 12,68 кг (66,6 моль) хлорнда п-толуолсульфонила и 6,8 кг (67,2 моль) триатиламина и

63 л диизопропнлового эфира при комнат ной температуре. После перемешивания в течение 70 ч реакционную смесь вылива ют в 40 л воды. Органическую, фазу про» мывали насыщенной углекислотой водой и чистой водой до нейтральной реакции, Высушивают над сульфатом натрия. После упарнвания растворителя получают 16,62кг (90,60%) п»толуолсульфоната 2-(2-тиенпл)-этила.

Щ. Хлоргидрат Й -(2 хлорбензил)-2»

-(2»тиенил)-атиламина. 850 г (3 моль) и-толуолсульфоната 2-(2 гиенил)»этила и 850 г (6 моль) о-хлорбензиламина растворяют в 3,2 л ацетонитрила, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч 30 мнн. После охлаждения

630 г и-толуолсульфонат о-хлорбензиламина отфильтровывают. Фильтрат упарива ют и остаточный продукт растворяют в ди изопропиловом эфире и 500 мл 2 н. раст» вора гидрата окиси натрия. Органическую фазу извлекают, затем подкисляют 3 н. соляной кислотой, В осадке получают про дукт в форме хлоргидрата, его отделяют фильтрованием, промывают ацетоном. Та»

Ф ким образом получают 684 г целевого продукта (выход 78%).

Это соединение может быть также по лучено непосредственно из производного формулы II следующим образом.

В раствор 87,5 мл тиофена (1,1 моль) в 100 мл тетрагидрофурана при 35»39 С вводят раствор 64 г бутиллития (1 моль) в 1 л гексаиа. Смесь охлаждают до 10С и вводят в нее раствор 48 мл окиси ати» лена (1,08 моль) в 50 мл тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы температу ра не превышала 25 С.

Затем реакционную среду охлаждают до -20 С и вводят в нее раствор 190,50г (1 моль) хлорида п-толуолсульфонила и

250 мл тетрагидрофурана, поддерживая о при этом температуру примерно»20 С.

Затем доводят температуру смеси до 0 и вводят в нее 282 r (2 моль) о-хлор» бен зила мина.

После нагревания с обратным холодиль ником в течение 18 ч ату реакционную смесь охлаждают и добавляют 600 мл во ды. Водную фазу экстрагируют диизощро» ниловым эфиром и объединенные вместе

640665 органические фазы упаривают. Остаточный маслянистый продукт снова подвергают воздействию диизопропилового афира и

4 н. соляной кислоты, В осадке получают хлоргидрат целевого продукта, после про- 5 мывки его ацетоном получают 112 г этого нродукта (общий выход, рассчитанный из бутиллития, составлял 39%) о

IV . Хлоргидрат 5-(2-хлорбензил)-4,5, 6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридина, 15 r 10 (0,052 моль) соединения, полученного в п. 1П,100 мл воды и 5 мл водного раст вора формальдегида концентрацией 35% (0,058 моль) нагревают цри 90 С в течение 15 мин, после чего добавляют 15

100 мл соляной кислоты (2 н.) и нагрео воют при 90 С еще в течение 1 ч 30мин.

После охлаждения образующийся легкий осадок отфильтровывают. Водную фазу подщелачивают 2 н. раствором гидрата

20 окиси натрия, после чего акстрагируют

350 мл диизопропилового эфира. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают, в результате получают 11,32 г прозрачного масла оранжевого цвета.

Это масло растворяют в изопропиловом эфире, после добавления сухого хлористо го водорода осаждается 10 г хлоргидрата, который перекристаллизовывают из

ЗО абсолютного кипящего этанола (выход

64%)

Пример 2. 5-(2-Хлорбенэил)-6-метил 4,5,6,7 гетрагидротиено (3,2-с)пгридин.

1. Тоэилат 1-(2гиенил)-пропанола-2.

К охлажденному до 0 С,раствору 135 r (0,71 моль) хлорида тозила в 360 мл обезвоженного пиридина добавляют по каплям раствор 98,1 r (0,69 моль) 1-(2тиенил) пропанола-2 в 360 мл обеэво женного пиридина.

Смесь выдерживают в холодильнике в течение 65 ч,выливают в 2,5 л холодной

45 воды. Образующийся осадок отфильтровы вают, промывают водой и затем высушивают. Выход продукта 182,8 г; 89%; т. пл. 680С, П. Хлоргидрат Й -(о-хлорбензил)-150

-метил-2-(2тиенил)-этиламина. Смесь

18,2 г (0,0615 моль) тозилата, полу ченного ранее, 17,4 r (0,123 моль) охлорбеиэиламина и 50 мл толуола нагре вают с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения добавляют

50 мл воды и 35 мл 2 н. раствора едкого патра и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт подвергают обработке 6 н. водным раствором соляной кислоты прн интенсивном перомешивании. Образующий ся при этом осадок фильтруют, промывают эфиром, высушивают. Выход продукта

11,6 г (66%); т. пл. 166 С, П1. 5-(о-Хлорбепзил)-б-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено j3,2-с) пиридина. Смесь

1 r хлоргидрата амина, полученного в и. Il, 20 мл воды, 3 мл формалина в водном растворе концентрацией 35%, и

0,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. После охлаждения подшелачивают 2 н. раствором едкого натра и акстрагируют афиром. Эфирный экстракт высушивают и упаривают досуха.

Полученный осадок очищают на хроматографической колонке, наполненной двуокисью кремния (элюент - смесь бенэола с атил ацетатом в соотношении 7:3).

Полученный 5-(о-хлорбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридин растворяют в афире и обрабатывают аквивалентным количеством хлористого водорода, растворенного в эфире. Образующийся хлоргидрат перекристаллиэовывают из смеси диизопропилового эфира с изопропиловым спиртом. Выход продукта 300 мг, 28%> т.пл. 178 182 С.

Пример 3. Хлоргидрат 5-(2-хлорбензил) 4,5, 6,7-тетрагидротиено (3, 2-с) пиридина.

1. К 2515 r (10 моль) И -(2-хлор бенэоил)-2-(2-тиенил)-этиламина добав ляют при перемешивании 946 г 35%-ного раствора формальдегида (11 моль) в воде. Реакция протекает быстро и слегка экзотермично. Водную фазу декатируют, промывают водой и органическую фазу азеотропно высушивают. Получают 2780 r промежуточных продуктов этапа I.

TI. Смесь полученных таким образом промежуточных продуктов вводят в 5 л

5 и. раствора хлористого водорода в диметилформамиде. Протекает экзотермическая реакция и температура повышается до о

45-50 С, которую поддерживают за счет внешнего охлаждения. Введение продукта в раствор хлористого водорода,продолжают в течение примерно 30 мин. Через

10 мин начинает выпадать в осадок хлоргидрат 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с1пиридина. Его охлаждают до комнатной температуры, и когда выпадение осадка прекращено, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 1920 г. Фильтрат содержит еще

640665

Продолжение табл. 1

182 (иодометилат) 48

200 (хлоргидрат) 240 .(хлоргидрат) 200 (хлоргидрат) -CH

210 (хлоргидрат) 32

240 (хлоргидрат) 49

-СН ОСОСНз 86

200 (хлоргидрат) ОснЗ

215 (хлоргидрат) 48

ОСН, Cl .

-М, CI

-СН, ОН

1ОО (иодометилат) 210 (хлоргидрат

640665

ОСН3 аСН3

ОЕН3

О НЗ

ОСН3

Оснз

О БЗ

88

Н3 0 3

0СН3

ОСН3 ор — CH» < жО, — CH — СК=СН

Г! одолжений табл. 1

2 3

195 (хл оргидра т) 196-l98 (хлоргидрат) 205 (хлоргидрат) 195 иодометилат) 230-235 (хлоргидрат) 3.80 (хлоргидрат) 226 (хл оргидрат) 176 29 (хлоргидрат) 200 хлоргидрат ) 640665

Продолжеиие табл. 1

124 к,со ов, — СН g — СН ((Щ) y / ОСИ3 206-208 42 (хлоргидрат) 106

НЗ О

-сн, — сн(он) -сн, -сн(сн)-Q ) - сн, — сн(он)

3 с

СН2- Сн(ОН) - > — сн(он) - ) F

-онz — сн(он)

-«, — сн(он) L 64-1 66 42 (хлоргидрат) 230 51 (хлоргидрат) 210 (хлоргидрат) 55

185 41 (хлоргидрат) 21 6-218 (хл оргидрат) 224 37 (хлоргидрат) 170 38 (хл оргидра т) 150 48 (фумарат) 19

640665

Приоритет по признакам:

07.02.75 по пп. 1-5.

30.07.75 по пп. 6-8.

Составитель В Ковтун

Р, д Герасимова Гехред 3. Фанта оРРектоР

Заказ 7842/60 тираж 517 Подписное

ЫНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, уп. Проектная, 4 ной среде с выделением образующегося продукта, который циклизуют при действии сухого хлористого водорода в полярном апротонном растворителе.

7. Способ по пп. 1 и 6, о т л и ч аю шийся тем, что полярный апротонный растворитель представляет собой дим етилформа мид.

8, .Способ по пп. 1 и 6, о т и и ч аю ш и и с я тем, что полярный апротон- >О ный растворитель представляет собой диметилсульфоксид, К -метилпирролидон или

l4, N-диметилацетамид.

Источники информации, принятые во внимание при акспертизе

1 Заявка ФРГ М 2404308 кл. 12р 1/01 1974

2.6.6 опо и Л. опйЬвгд,TSio р Нейе isoste s о1 Йо о оБпе,4 %1y. Яг

Мбт1,1971,Т. 3 2,С. 217-2 2 7.