Способ получения таблеток

 

(72) Авторы изобеетеиия

Иностранцы

Карл-Вольфганг Книч, Александер Хаген, Эберхард Мунц и Хельмут Детерманн (ФРГ) Иностранная фирма Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности.

Известен способ получения таблеток путем смещения активных веществ, грануляции, прессования и высушйвания (1}.

Однако такие таблетки плохо раств орины.

Целью изобретения является увели- 1 чение скорости растворения таблеток.

Для этого смещение веществ, таких как хлорида натрия, маннита, альбумина, глютамата-оксальацетата, трансаминазы, фосфатазы или уреазы с инерт-З ным растворителем — водой, циклогексаном или со смесью цйклогексан-этанол проводят при соотношении растворителя и смеси 5-80 вес.Ъ, гранулируют в жидком азоте и полученные гранулы © прессуют при температуре ниже температуры замерзания инертного растворителя, преимущественно (-20) (-25) о C.

Способ получения таблеток заключается в следующем.

Подлежащие таблетированню вещества с применением достаточного для порообразования количества растворигеля перерабатывают в густую кашу ©

I или при более значительных количествах растворителя или же прй более высокой растворимости веществ .- в раствор. Эту смесь измельчают на мелкие частицы и вводят в инертную охлажденную смесь, в результате чего растворитель н активные вещества разделяются на кристаллические фазы. Если растворитель присутствует лишь в незначительной концентрации, то густая каша продавлнвается через сито с соответствующим диаметром отверстий и образующиеся гранулы направляются в охлаждающую смесь. Для случая, когда смесь является жидкотекучей, она может распыляться через форсунки или распылительные устройства и в форме мелких капель подаваться в охлаждающую смесь. В обоих случаях после отделения от охлаждающего средства получают сыпучие грануляты,которые обычным способом моГут быть спрессованы на таблеточных прессах в таблетки желаемой формы и величины. Процесс прессования должен быть осуществлен при температурах ниже температуры плавления электрической смеси веществ, составляющих содержимое таблетки с растворителем. Из готовых таблеток

719480 растворитель удаляют либо путем лиофилиэации, либо, если полученные таблетки даже после оттаивания растворителя являются достаточно формоустойчивыми; путем воздушной сушки.

Скорость растворения полученных таблеток регулируют в широких пределах за счет количества р1обэвйен ного растворителя и размеров и числа пор, остающихся после испарения его. Твердость таблеток тем больше, чем меньше было добавлено растворителя, и тем меньше число и размеры пор. На твердость, кроме того, оказывает значительное влияние давление прессования, причем таблетки становятся тверже, чем сильнее компоненты будут сжаты и спрессованы друг с другом. Давление прессования от

500 до 5000 кг/см

Можно выбирать растэорители, в которых растворимо одно из подлежащих таблетированию веществ, так что в результате локальных нагревов, возникающих при прессовании, это вещество растворяется и после этого при снятии давления прессования или при сушке склеивает частицы смеси друг с другом и таким образом повышает твердбсть образующейся таблетки.

Особо пористые таблетки могут быть получены при незначительных: давлениях прессования и удалении растворителя путем лиофилизации при низких температурах, а также посредством добавления более значительных количеств растворителя, который повышает число и размеры пор.

Могут, быть таблетированы также соли, которые полностью растворимы в растворителе, в частности эти смеси можно таблетировать без добавления смазочных средств, не опасаясь прилипания их к пресс-форме.

В качестве растворителей используют те, которые при комнатной тем:пературе не оказывают отрицательного влияния на вещества, составляющие содержимое таблетки, замерзают при охлаждении до технологически приемлемых температур, т. е. до температур примерно -3 0 С, да- же в присутствии веществ, составляющих содержимое таблетки, предпочтительно с разделением фаз и могут быть легко испарены или сублимированы. Наиболее приемлемы вода, циклогексан, бензол, а также смеси низших спиртов с водой или циклогексаном.

Колич ство растворителя выбирают в соответствии с необходимой твер" достык таблетки и временем распада в пределах от 5 до 8ОЪ. Для получения сравнительно твеРдых формоустойчивых и высушиваемых при комнатной температуре таблеток применяют кашу активного вещества с со=

2,42

14,34

2,00 держанием растворителя от 5 до 25Ъ, для получения очень мягких быстрорастворимых таблеток применяют раствор активных веществ с содержанием растворителя примерно от 30 до 80Ъ, целесообразно от 30 до 50Ъ.

Пример 1. Получение таблеТок хлористого натрия. 99,5 ч. хлористого натрия тонко измельчают и тщательно перемешивают с 0,5 ч1пбливинилпирролидона. Смесь растворяют с

20 вес.Ъ деминерализованной воды и гранулируют в жидком азоте путем, продавли ания через сито с диаметром

"ячей 0,6 мм. Замороженный сыпучий гранулят спрессовывают в таблетки $ при температуре от -20 С до -25 С на предварительно охлажденном таблеточном прессе при давлении

3000 кг/см . Полученные таблетки сушат при комнатной температуре над

20 сиккативом.

Размеры таблетки. "диаметр 6 мм, высота 2,5 мм; вес. — 88-89 мг; твердость — ниже 0,5 кг твердости по Стоку; Растворимость в 1 мл во 5 ды - 17 с °

I1 р и м e р 2. Таблетки альбумина.

0,5 ч. альбумина, 0,5 ч. поливинилпиролидона, 5,0 ч. хлористого натрия и 94,0 ч. маннита тщательно перемешивают между собой, растворяют с 40 вес.Ъ циклогексана и гранулируют в жидкий азот продавливанием через сито с диаметром отверстий

0,8 мм. Замороженный сыпучий грану" лят таблетируют при температуре от

-20 С до -25 C на предварительно охлажденном таблеточном прессе согласно примеру 1. Полученные таблетки сушат на воздухе при комнатной температуре с вытяжкой.

4(). Размеры таблетки:днаметр 6 мм,высота 4 мм;вес. — 98-99 мг;твердость — ни. же 0,5 кг твердости по Стоку;растворимость в 1 мл воды — 14 с.

Пример 3. Таблетки глутамата-оксальцетата-трансаминазы.

Берут состав, содержащий, ч.:

Этилендиаминтетрацетат 1,86

Трис-(оксиметил).-амино -метан

А-аспарагиновая кислота 26,62

Карбонат натрия (безводный)

Никотин-амид"аденин-динуклеотид (восстановленный — динатриевая соль (Вга3Н-Xа ) 0,15

Я Лактатдегидро" геназа (лиофилизат)

Иалеатдегидрогеназа (лиофи6 лиэат)- 2РОО

719480

Формула изобретения у Способ получения таблеток путем смещения активных веществ, грануляции, прессования и высушивания, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью увеличения скорости растворения таблеток, смешение веществ, таких как хлорида натрия, маниита, альбумина, глютамата-оксальацетата, трансаминазы, фосфатаэы или уреазы с инертным растворителем — водой, циклогексаном или со смесью циклогексан — зтанол проводят при соотношении растворителя и смеси 5:80вес: гранулируют в жидком азоте и полу,ченные гранулы прессуют при температуре ниже температуры замерзания инертного растворителя, преимущественно (-20) — (-25) С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Заявка ФРГ 9 2246013, у кл. 30 П, 2/02, 1973.

Составитель В. Головин

Редактор Н. хубларова Техред Э.Чужик Корректор М. Демчик.Заказ 10005/9 Тираж 673 . Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Поливинилпирролидон 0,25

Продукт поливакс 5/6000 1,50

Маннит 48,86 тщательно перемешивают, растирают с 50 вес.Ъ смеси циклогексан -зтанол (85:15) и гранулируют непосредственно в жидкий азот продавливанием через сито с диаметром отверстий 0,8 мм. Замороженный сыпучий ,гранулят таблетируют согласно примеру 1. Полученные таблетки, сушат посредством лиофилизации.

Размеры таблетки: диаметр 5 мм, высота 2,5 мм; вес. - 34-35 мг; твер дость - ниже 0,5 кг твердости по

Стоку; растворимость в 1 мп воды -.

10 с.

Пример 4. Таблетки хлористого натрия/маннита. 10,0 ч. хлористого натрия, .7,5 ч. маннита, 8,0 ч. продукта поливакс 5/6000, 2,5 ч. продукта колЛидон BA 64 и

2,0 ч. альгината натрия растворяют в теплой воде в виде ЗОЪ-ного раствора, распыляют давлением порядка

3 ати в жидкий азот через инжекционную иглу (9 12) . Замороженный сыпучий гранулят с содержанием воды м 70% в виде льда таблетируют при температуре (-20) — (-25).. С на предварительно охлажденном таблеточном прессе. Гранулят может быть спрессован без оттаивания или без склеивания. Полученные таблетки сушат в зксикаторе над сиккативом или путем лиофилизации.

Размеры таблетки: диаметр 12 мм, высота 5,5 мм; вес — 25-27 мг; твердость — ниже 0,5 кг твердости по

Стоку; время распада в 1 мл.воды— б с; растворимость в 1 мл воды — 25c.

Пример 5.. Таблетки щелочной фосфатазы. 5,75 ч. ди-трис-соли пара-нитрофенилфосфата, 50,00 ч. хлористого натрия, 2,70 ч продукта поливакс 4000, 0,27 ч. продукта коллидон BA 64, 28 ч. маннита тщательно перемешивают, растирают с

40 вес.Ъ циклогексана и гранулируют непосредственно в жидкий азот продавливанием через сито с диаметром от-: верстий 8 мм. Замороженный сыпучий гранулят таблетируют согласно примеру l. Полученные таблетки сушат под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом, при комнатной температуре..

Размеры таблетки: диаметр 6 мм, высота 2,5 мм; вес — 90 мг; твердость — ниже 0,5 кг твердости по

Стоку; растворимость в 1 мл воды12 с.

Пример б. Таблетки уреаэы.

5,20 ч. лиофилизата уреазы, 3,00 ч ° хлористого натрия, 60,00 ч. сорбита, 1,50 ч. продукта поливакс 4000, 0,30 ч. продукта коллидон BA 64 тщательно перемешивают, растирают с

30 вес.Ъ циклогексана и гранулируют: непосредственно в жидкий азот продав" лением через гранулирукщее .сито с диаметром отверстий б мм..

Замороженный сыпучий гранулят таблетируют согласно примеру 1. Iloлученные таблетки сушат под вакуумом примерно 80 торр.

Размеры таблетки; диаметр 6 мм, высота 2,3 мм; вес - 70 мг; тверЩ дость — ниже 0,5 кг твердости по

Стоку; растворимость в 1 мл воды—

14 с.

Полученные в соответствии с изобретением таблетки распадаются в течение нескольких секунд на мелкие частицы, которые могут быть растворены менее чем за одну минуту.

По своей скорости растворения зти продукты превосходят таблетки, описанные в прототипе.