Способ получения производных салициланилида

 

ОП ИСАНИ Е д1) 7287 1 3

Союз Советскнх

Соцналнстнчесинх

Республнк

ИЗОБРЕТЕЦ gg (61) Дополнитель»»ый к патенту (22) Заявлено 180376 (21) 2338051/23-04 (23) ПриоритЕт — - (32) 180375; 130176 (31) 559616» 648681 (33) СШд (51) М. Кл.

С 07 С 103/26

С 07 С 103/30

А 01 N 9/24

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий Опубликовано 150480. Бюллетень №14 (53) УДК!547. 587 ° . 11.07 (088. »») Дата опубликования описания 150480 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Маркель A.Ñ.Æàíñåí и Виктор К.Сипидо (Бельгия) Иностранная фирма Жансен Фармасетика Н.В. (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ САЛИЦИЛ»»НИЛИДА

Изобретение относится к способу

»толучения новых производных салициланилидов, которые обладают паразитоцидной активностью.

Предлагаемые салициланилиды отличаются от известных (1) тем, что (наряду с другими отличиями) у них имеется сс-цианоарилметильная группа в положении 4 анилинового фрагмента молекулы.

Предлагаемые производные салициланилида представляют собой соединение общей формулы (I)

+3 RQ å

О

Н

R C- NH или его фармацевтически приемлимые соли, где R — водород, галоид, низший алкил или нитрогруппа;

R — водород или хлср; — водород, галоид или нитрогруппа;

R4 — водород, оксигруппа ил»» метил при условии, что, когда R+ означает оксигруппу или метил, то R означает водород; водород, хлор HAH низший алкил;

Вб — водород, хлор, циано- или трифторметильная группа; б Ar — фенил, замещенный фенил, тиенил, галоидтиенил или нафтил, при этом замещенный фенил означает фенил, имеющий 1-3 заместителя, незави1(симо выбранных из группы, состоящей иэ галоида, низшего алкила, низшего алкоксила или трифторметильной группы.

Низший алкил может иметь прямую или разветвленную цепь и содержать

1-5 атомов углерода, например метил, пропил, иэопропил, бутил, трет.-бутил, пентил и т.п.; галоид обозначает бром, фтор, хлор и йод. Предпочтительные замешенные фенилы Ar— галоидфенил, дигалоидфенил, тригало1»дфенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, трифторметилфенил и

25 галоидтрифторметилфенил. Предпочтительным тиенилом является 2-тиенил, а предпочтительным галоидтиенилом—

5-хлор-2-тиенил, Изобретение также относится к фар30 мацевтически приемлемым солям эаме7287l3 3 4

3 C — оояоиУ

50

Нз Bg

6 6N то тyan 1

8 6

t»3

АГ-CH g — СМ + Эалаид (1v3

Примерами таких солей являются соли металлов, например натриевая, калиевая, кальциевая, медная или железная,и соли аминов, например пиперидина, пиперазина, триэтиламина„

N-метилглюкамина, метиламина, с(.-метилбензиламина или этаноламина.

Соединения общей формулы (!) получают, используя известный способ получения салициланилидов, путем взаимодействия соответственно замещенной салициловой кислоты или ее реакционноспособного функционального производного с соответственно замещенным анилином или его реакционноспособным производным (!).

Способ получения соединений общей Формулы (I) состоит в конденсации галоидангидрида салициловой кислоты общей формулы (П ), предпочтительно хлорангидрида с замещенным амином общей Формулы (Й) в которых R -R6 и Ar имеют указанные значения.

Процесс проводят в среде инертного органического растворителя, из которого целевые продукты общей формулы (I) выделяют обычными методами, например выпариванием растворителя и перекристаллизацией остатка. Для увеличения скорости реакции можно повышать температуру, предпочтительной является температура кипения с обратным холодильником. Для связывания кислоты, выделяющейся во время реакции, можно добавлять подходящее основание, например N,N-диэтилэтанамин, пиридин.

В качестве инертного органического растворителя можно испольэовать любой растворитель, который не взаимодействует в процессе реакции с реагентами общих Формул (9) и (Й ) например простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ароматические углеводороды„ такие как бенэол, толуол, ксилол„ и хлорированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид.

ЗО

Салициловые кислоты„ а также их галоидангидриды общей формулы (l) и сложные эфиры, включая фенилоные сложные эфиры общей формулы,известны и могут быть получены известными способами.

Анилины общей формулы (Э ) могут быть получены несколькими путями.

Например, они могут быть получены: а) при в= àèìîäействии соответствующего арилацетонитрила. общей формулы (В ) с соответствующим замещенным 4-галоиднитробензолом общей формулы (V ) в присутствии подходящего сильного основания в подходящем инертном органическом растворителе, или б) последовательным восстановлением нитрогруппы в полученном -.àêèì образом соединении (ô ) с помощью стандартных методик восстановления нитрогрупп, например металлическим циником в уксусной кислоте, мет"".ëëèческим железом и хлористым аммонием, дитионитом натрия или каталитическим гидрированием„ используя, например, катализатор палладий на угле, Подходящими основаниями для проведения реакции соединения (П ) с соединением (ч ) являю=ся, например, амиды и гидриды щелочных металлов, такие как амид натрия н гидрид натрия, / алкоголяты щелочных металлов, такие как этилат натрия; гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия. Подходящими растворителями для этой реакции являются инертные органические растворители, например такие ароматические углеводороды„ как бензол, толуол, ксилол, и такие простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир. Хороип е результаты получают при использовании гидроокиси калия в пиридине..

Традиционным и наиболее предпочтительным способом проведения реак-. ции соединения (1Ч ) с соединением (Я ) является известный способ (2).

Типичным в реакциях такого типа является использование концентрированной водной щелочи, например 40603-ной гидроокиси натрия, и подходящего не смешивающегося с водой инертного органического растворителя, например бензола, толуола, ксилола, тетрагидрофурана, метиленхло-рида, в присутствии подходящего четвертично-аммонийного катализатора, предпочтительно N,N,N-триэтилбензолметанаммонийхлорида (ТЭБИАХ).

Приведенные реакции протекают по схем

728713 ОН

»о, н e nathan (1v) (V11) В то же время амины общей формулы (1 ) могут быть получены конденсацией арилацетонитрила общей формулы

{ p Y) с нитробенэолом общей формулы (%i) для получения фенилцианометиленхиноноксима общей формулы (Ym). Восстановление соединения ()щ) для получения соединения (Ю ) можно проводить с подходящим восстанавливающим агенИсходные соединения общих формул (П ), (Ч ) и (ЧЗ) известны и могут быть получены по известным методикам, При желании соединения общей формулы (I) могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль при взаимодействии с подходящим основанием, а из таких солей свободные салилицанилиды в свою очередь могут быть выделены при обработке кислотой.

Предлагаемые соединения общей формулы (I) обладают паразитоцидными свойствами.

Они являются очень мощными антигельминтиками, очень активны против печеночной двуустки, а именно FascioIa hepatica, и против нематод, таких как HaImonchus contortus, у овец и крупного рогатого скота.

Кроме того, они обладают высокой активностью против ряда артроподных паразитов, таких как Oestrum oris, Hypoderma bovis, Dermatobia hominis, LuciIIia и т.п.

Ввиду широкого спектра антипаразитической активности соединения изобретения являются ценными средствами для лечения многих теплокровныхживотных, страдающих от таких паразитов.

Способ борьбы с паразитами состоит в обработке зараженных объектов эффективным антипаразитическим количеством предлагаемых соединений.

Для этой цели полезно применять 1200 мг/кг веса тела.

Предлагаемые соединения могут быть использованы, например, в виде фармацевтических и ветеринарных рецептур, содержащих антипаразитическое количество соединения и подходящий органический или неорганический, твердый или жидкий носитель, такой как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камедь, полиалкиленгликоли и т.п.

Составы могут быть приготовлены по обычным методикам и могут выпускаться в любой из общепринятых фармацевтических форм, например, для том, например таким как порошок цинка в уксусной кислоте, порошок железа с хлористым аммонием, или каталитическим восстановлением водородом, например, в присутствии палладия на угле в качестве катализатора.

Приведенные реакции протекают по схеме: 5

/ \, F8 порошок(КН 1 {6 (тяп) систематического введения оральным или парентеральным путем или для внешнего нанесения непосредственно на кожу. Они могут быть стерилизованы, например, для парентерального введения и/или содержать добавки, такие как обычные носители лекарства,консерванты,стабилизаторы,смачивающие, диспергирующие, деэинтегрирующие или эмульгирующие агенты, наполнители, буферные агенты, бактериостаты, бактерицидные агенты, спороцидальные агенты, уплотняющие агенты, красители и т.п.

Они также могут содержать вещества, полезные в ветеринарии или терапии, включая, например, другие известные антигельминты, такие как тетрамизол, левамизол, мебендазол, тиабендаэол, пирвинийпамоат, пипе35 разинцитрат, 2-(3-метоксиэтилпиридин) и т.п, Предлагаемые соединения также могут быть использованы в качестве добавок и предварительных смесей для питания животных, добавок к

4р питьевой воде и,т. д.

В таких составах и рецептурах концентрация предлагаемого соединения должна составлять по крайней мере 0,01%, а предпочтительно по крайней мере 0,05% по весу. Концентрация соединения может меняться в очень широких пределах в зависимости от взятой формы состава, в некоторых случаях может достигать примерно 95%.

Например, сос т авы, при годные дл я орального введения,. могут быть жидкими или твердыми. Подходящие жидкие составы включают, например, водные концентрированные растворы активных ингредиентов, эти растворы могу содержать один или несколько буферов и/или стабилизирующих агентов, например бисульфит натрия, гидроксиламин или его соли присоединения кислоты, например солянокислую соль. бО жидкие составы включают также растворы в растительном масле, например в арахисовом, в диметилацетамиде, полиалкиленгликолях. Твердые составы включают таблетки, пилюли или кап65 сулы, которые могут быть сделаны на

728713

1 5 г I

О М 0Н вЂ” Аr

3,g

Т а б л и ц а 1 (Т: пл., C

3,4 С1-С Н

105, 8

63,9

Н СЕ

4-ВГ-С Н

4-CI-С Н

4-СХ-С Н

3 S 3

3-СР -С

3 — СР -4-CX — С Н

Ъ 6

Сб "s

4 СХ С,,Н4

Н CN

41

Н СГ

126,2

88,4

110,2

70, 4

60,2

122,1

Н, CF

Н С1

Н CF

Н СР

Н CF

2,6-СТ,,-С Н

2 р 4-CI -C Н

4-ОСН -С6Н

4 СН -С Н

3к 4-С1, -< Н

2,6-СЮ -С Н

Н CF>

6О

Н CF

87„4

Н CF

Н СХ

139, б основе обычных носителей лекарств.

Твердые составы могут представлять собой диспергирующиеся составы, содержащие по крайней мере один твердый адсорбент, например фуллерову землю или кизельгур. Твердые составы можно выпускать в виде предварительных смесей, пригодных для добавки в пищу животным, или в виде медикаментированных пищевых составов для животных, например составы включают активные ингредиенты и пищу для животных. Составы, пригодные для парентерального введения, включают, например, стерильные водные растворы для инъекций и неводные растворы или суспензии.

-В приводимых примерах, если нет других указаний, все части являются весовыми.

Пример 1. К перемешиваемой и охлажденной до -5 С смеси 325 ч. азотной кислоты и 975 ч. концентрированной серной кислоты прибавляют по каплям 220 ч. 1,2-дихлор-4-(1,1-диметилэтил) -бензола, После окончания прибавления перемешивание продолжают 30 мин при 5 С. Реакционную смесь выливают в воду, продукт осаждается в виде масла. Всплывший верхний слой декантируют, а оставшееся масло экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола, получая 34,5 ч. 1,2-дихлор-4-(1,1-диметилэтил) -5-нитробензола, т.пл. 80 С.

Пример 2. По методике примера 1, используя эквивалентное ксличество 1,2-дихлор-4-(1-метилэтил)—

-бензола вместо 1,2-дихлор-4-(1,1-диметилэтил) -бензола, получают

1,2-дихлор-4-(1-метилэтил) -5-нитробензол, т.пл. ниже 50 С.

Пример 3. К раствору 39 ч. гидроокиси калия в 39 ч. пиридина прибавляют раствор 17 ч. 1-хлор-4-нитробензола в 46 ч. пиридина. Смесь охлаждают до -5 С и прибавляют к ней по каплям раствор ?2 ч. 2,4-дихлорбензолацетонитрила в пиридине при охлаждении до -5 С. После окончания прибавления продолжают перемешивание 10 ч.при О С. После прибавления 90 ч. бензола продукт осаждается. Его отфильтровывают, промывают на фильтре бензолом и переносят в воду. Водную смесь обрабатывают уксусной кислотой, в результате чего продукт отделяется в виде масла.

Последнее экстрагируют толуолом.

Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метанола, 2,2-оксибиспропана, с петролейного эфира и хлороформа. Получают 2, 4-дихлор-с(- (4-нитрофенил)—

-бензолацетонитрнл, т.пл. 81-82,5ОС

Пример 4. К перемешанной и нагретой до 30 С смеси 105 ч.

1-хлор-4-нитро-2-(трифторметил} -бензола, 10 ч. N,N,N-триэтилбензолметанаминийхлорида, 900 ч. 50%-ного раствора гидроокиси натрия и 135 ч. тетрагидрофурана прибавляют по каплям смесь 67,5 ч, 4-фторбензогацетонитрила и 450 ч. тетрагидрофурана (реакция экзотермическая,. температура поднимается до 50 C). После завершения прибавления продолжают пере— мешивание при 60 С 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают на раздробленный лед v. смесь подкисляют раствором концентрированной соляной кислоты при охлаждении. Продукт экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток суспендируют в

I смеси 2, 2-оксибиспропана и петролей20 ного эфира. Продукт отфильтровывают, получая К- (4-фторфенил) -4-нитро-2— (трифторметил) -бензолацетонитрила, т. пл. 68 С

Пример 5. Работают по мето75 дике примера 4, используя эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают нитрилы, приведенные в табл. 1, со следующей общей формулой

72871 3

CI 3-CI-С Н б 4

Н CI

87,5

Н

Н CF

CI 3 F3 6Í4

123

114

CF)3,4(0ÑÍ ) -С Н

CI 2-Нафтил

78,3

96-103

171,7 0 Н CN

101,9

120

93,5

CF 2-Нафтил

CI 2-Тиенил

Н CI

123,7

125,2

Н CI

Н CF

CH CI 5-С1-2-тиенил

CI 5-СХ-2-тиенил

20 CF3

Н СГ3.

Н CF>

Н CF

Н CF

Н 3

162

АуО -С Н CI 4-CI Ñ Н

Э 7 б Ф

124

Пример 6. 20 ч. железного 25 порошка прибавляют к 190 ч. 0,78 н. хлористого аммония при температуре кипения с обратным холодильником.

Затем прибавляют по каплям раствор.

20 ч. 2,4-дихлор-d.-(4-нитрофенил)—

-бензолацетонитрила в 180 ч. толуола.

После окончания прибавления продолжают в течение ночи перемешивание при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до 60 C и фильтруют. Остаток на фильтре про мывают тетрагидрофуцаном. Фильтрат сушат, фильтруют и выпаривают. Остато». превращают в солянокислую соль в 2,2-оксибиспропане, метаноле и изопропаноле. Соль отфильт-40 ровывают и сушат, получая солянокислый с(-(4-аминофенил) -2,4-дихлорбензацетонитрил, т.пл. 207,2 С.

Пример 7. Работают по методике примера 6, используя эквивалент- 45 ные количества соответствующих исходных материалов, получают 4-амино- e(.—

-арилбензолацетонитрилы или их солянокислые соли, приведенные в табл. 2, со следующей общей формулой 50

114, 3

100,4

130,4

150,3 н сказ 4-» н3-сь. Н3

4-С1-С, Н4

2,4-CI -С Н

2 б 3

CI CI

"I CI

Н CF<

Н CFj

Н CI

3, 4-(OCH ) -С Н и

2-Нафтил

3(168

2-Нафтил

H CI 2-Тиенил

147

5-С6-2-тиенил

СН CI

Н CI

С Н CI

С Н I

130

5 — С1-2-ти енил

4-С1- Сб Н4

4-CI — С Н б 4

Вз

Ин СН- Лг 6

Пример 8. К перемешиваемому раствору 75 ч. гидроокиси калия в 240 ч. метанола прибавляют 27 ч.

2,4-дихлорбензолацетонитрила. Затем прибавляют раствор 26,5 ч. 1-хлор-460 -метил-3-нитробензола в 40 ч. метанола (реакция экзотермическая, температура повышается до 40 С). Продолжают перемешивание 2 ч, за это время смесь остывает до 20-25 C. При35 бавляют 1000 ч. воды. После прибавлеТаблица2

Н СХ 2,4-С?2 С6Н3

220-227

Продолжение таблицы 1.

TP8l -С Н CI 4-С?-Сб Н4

Н С Х 3-C I-C6 Н4. 103, 5

Н CI 3-СР Р-4-С1 — Сб Н 68, 1

Продолжение таблицы 2.

3 6 4

3-CF -4-С?-С Н

3 6 3

3 CF3 -Сб Н4

4-С -СЬ Н4

4-Вг-С Н4

Ь

2,6-CI -С Н

Ь 3

3,4 — CI

4-Р;Сб Н4

4-С1-С Н

2,6-CI -С Н

6 Ъ

Сбн . °

4-ОСН -С 6 Н4

2,4-CI -С НЗ

3, 4-СХ2. Сбнз

М

Соль соляной кислоты.

11 ния смеси уксусной кислоты и воды (1: 1 по объему) осаждается масло, Всплывший верхний водный слой декантируют и переносят масло в толуол.

Раствор выпаривают. Маслянистый остаток растирают в порошок со смесью

2,2-оксибиспропана и петролейного эфира, получают 2,4-дихлор-сС-(2-хлор.

-4-(оксиимино) -5-метил-2,5-циклогексадиен-l-илиден)-бензолацетонитрил.

Перемешивают и нагревают до кипения 370 ч. 0,78 н. раствора хлористого аммония. Затем прибавляют 37 ч. железного порошка, после чего по каплям прибавляют раствор 37 ч. 2,4-дихлор-d, — (2-хлор-4-(оксиимино) -5-метил-?,5-циклогексадиен-1-илиден)-бенэолацетонитрила в 333 ч. точуола.

После окончания прибавления перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную о смесь охлаждают до 60 С, фильтруют и промывают остаток на фильтре тетрагидрофураном. Фильтруют сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток переводят в солянокислую соль в 2,2-ок" сибиспропане и иэопропаноле, получают 4-амино-,2-хлор-с(.-(2,4-дихлорфенил)-5-метилбензолацетонитрила в виде солянокислой соли.

Пример 9. Смесь 40 ч. 4-хлор-d-(2-хлор-4-(оксиимино)-5-метил-2,5-циклогексадиен-l-илиден)—

-бензолацетонитрила, 50 ч. порошка железа, 1500 ч. 0,78 н. раствора хлористого аммония и 270 ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают и промывают осадок на фильтре 4-метил-2-пентаноном. Фильтрат сушат, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток кристаллизуют из толуола. Продукт отфильтровывают и перекристаллиэовывают из толуола, получают 4-амино-2-хлор-Ы.-(4-хлорфенил) -5-метилбенэолацетонитрил, т.пл. 152,6 С.

Пример 10. Смесь 4 ч. 2 окси-3,5-дийодбенэоилхлорида, 2,9 ч.

4-амино-2-хлор-с(-(4-хлорфенил) -5-метилбензолацетонитрила и 75 ч„

1,4-диоксана перемешивают и кипятят с обратным холодильником 10 мин„

Реакционную смесь выпаривают и маслянистый остаток кристаллиэуют из метанола.. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 5,3 ч. N-(5-хлор-4-(а(. †(4-хлорфенил)-с(=цианометил)—

-2-метилфенил -?-окси-3,5-дийодбенэамида, т.пл. 217,8 С.

Пример 1.1. Работают по метоцике примера 10, используя эквивалентные количества соответствующих подходящих замещенных хлорангидридов салициловых кислот и соответсч венно замешенных 4-амино-с(.-арилбензолацетонитрилов или их солянокислых солей, получают соединения

223-225

238,2

244,9

205,4

240,6

245,3

205-206

238,7

XI

Х1, XI<

Х1

199,1

249

247,8

259,1

231,6

244-245

249-250

254,2

227,6

Х1, Х1„

Х1.(Ь

216

ХХ

297

248,2

22

207,2

244,1

242-247

244, 1

219,6-221,2

XIgg

232

206, 3

194, 8 общей формулы (7.) температуры план ления которых даны в табл. 3.

Т а бп и ц а 3

14

728713

207,1

213,3

173,5

XI65

X 133

221,7 (1/2H О) Х16, 210

184, 4

219-221

208,2

199,5

226-228

232,3

205, 4

180-183

263,8

249,2

249,3

165,5

194,6

207,1

Х136

XI6g

Х?69

XI38

ХХ 39

ХХ4о

229

Х1

Х1

XI

Х14

XI4>

Х?

ХI46

47 хх<

ХХ, XI о

XI«

247

243,3

240-242

19. -197

202-203

Х? .

Х1

Х1

Х1

222

202,5-203

198-200

233,6

229,9

209-211

180, 3

Х162

XIь, XI6,, Продолжение таблицы 3

203,3

241,2

252,1

208,5

109,9

219-220

247,8

146,5

142,8

250-252

233,1

Продолжение таблицы 3

П р и м е ч а н и е. В этой и последующих таблицах римские цифры соответствуют номеру примера описания.

Пример 12. Смесь 12 ч. хлорангидрида 3,5-дийодсалициловой кислоты, 8,3 ч. 2-(4-амино-2-хлор)-2-(п-хлорфенил)-ацетонитрила и

150 ч. диоксана перемешивают .и

15 мин кипятят с обратным холодильником. Растворитель концентрируют примерно до 50 ч. от его объема.

Прибавляют 160 ч. метанола и 5 ч.

4О воды и после окс нчания кристаллизации отфильтровывают твердый продукт.

Его промывают метанолом и сушат в о 1 вакууме при 100 С, получают 3-хлор- (- (и-хлорфенил) -d.— öèàíî-3, 5-дийодо

-п-салицилотолуидид, т ° пл. 229 С.

Пример 13. Смесь 3,1 ч.

2-оксибензоилхлорида, 4,2 ч. 4-амино-d.-фенилбензолацетонитрила и 100 ч. диоксана перемешивают и 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем туда прибавляют 0,7 ч. N,N-диэтилэтаноламина и смесь выпаривают. Маслянистый остаток растирают в порошок с толуолом. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из толуола, получа55 ют 2,3 ч. N-f4-(оС-циано-с(-фенилметил)-фенил)-2-оксибензамида, т.пл. 176,(fC.

П р и и е р 14. Смесь 3,1 ч.

2-оксибензоилхлорида, 4,4 ч. 4-амино-d.-(4-метилфенил) -бензолацетонитрищо ла и 100 ч. 1,4-диоксана перемешивают и кипятят с обратным холодильником 1 ч, во время этого кипячения прибавляют 0,7 ч. N,N-диэтилэтанамина. Реакционную смесь выпаривают.

Остаток перемешивают в этаноле. Про15

16

728713 дукт отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата. Его отфильтровывают и растворяют в изопропаноле. Раствор фильтруют и фильтрат выпаривают,. получают 0,9 ч. N-(4-(d. — циано-Ы. †(4-метилфенил) -метил) фенил )-2-оксибензамида, т.пл. 157,4 Ñ

Пример 15. Смесь 6,5 ч.

3,5-дийод-2-оксибензоилхлорида, 5,3 ч. 4-амино-2-хлор-d. †(4-хлорфенил) -5-(1, 1-диметилэтил) -бензолацетонитрила и 60 ч. 1,4-диоксана перемешивают и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь

I выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силик"гелем, используя хлороформ в качестве растворителя. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 2,2 ч.

N-(5-хлор-4-(с .-(4-хлорфенил) -K-цианометил) -2-(1, 1-диметилэтил) -фенил1-2-окси-3,5-дийодбензамида, т.пл.

149,1 С °

Пример 16. Смесь 2,9 ч.

3,4,5-трихлор-2-оксибензоилхлорида, 3,3 ч. 4-амино-2-хлор-(. †(4-хлорфенил-5-(1,1-диметилэтил)-бензолаце.— тонитрила и 60 ч. 1,4-диоксана перемешивают и кипятят с обратным холодильником 20 мин. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуI ют из 2,2-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 100 С/10 мм рт.ст. Получают

3,5 ч. 3,4,5-трихлор-N-)5-хлор-4— (d.-(4-хлорфенил) -c(-цианометил) -2†(1,1-диметилэтил)) -2-оксибензамида, т.пл. 231,9 С.

При мер 17. Смесь 4,8 ч °

2-окси-3 5-дийодбензоилхлорида, 6,5 ч. 4-амино-2-хлор- ;, (4-хлорфенил) -5-(1-метилэтил) -бензолацетонитрила, солянокислой соли и 60 ч, 1,4-диоксана перемешивают и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь выпаривают и оста.— ток очищают хроматографией на колонке с силикагелем„ используя смесь хлороформа, гексана и метанола (50:50:5) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и выпаривают элкент. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 4,2 ч. N-(5-хлор-4-(с -(4-хлорфенил)-Д=цианометил) -2-(1-метилэтил) -фенил )-2-окси-3,5-дийодбензамида, т.пл. 200,6 С.

Пример 18. Теплый раствор

1 ч. N-(5-хлор-4-(д=(4-хлорфенил)—

-d=цианометил) -2-метилфенил3-2-окси-3,5-дийодбензамида, 0,3 ч. 10 н. раствора гидроокиси натрия, 8 ч. метанола и 10 ч. воды оставляют для кристаллизации. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают О, ч. (67,5%) N-)5-хлор- †(.— †(4-хлорфенил) -с -цианометил) -2-метилфенил -2-окси-3,5-дийодбензамида в виде гидрата натриевой соли, т.пл. 270 †3 С.

П р и и е р 19. 0,65 ч. N- 5-хлор-4-(g-(4-хлорфенил) -д -цианометил)-2-метилфенил -2-окси — 3,5 †дийодбензамида и 0,1 ч. пиперидина растворяют в 4 ч. метанола и в 5 ч.

,4-диоксана. Отгоняют растворитель в вакууме. Остаток отверждают, растирая в порошок с 2,2 -оксибиспропаном.

Продукт отфильтровывают и промывают

2,2(-оксибиспропаном. После сушки получают соединение N- 5-хлор-4 — (а = †(4-хлорфенил) -А-цианометил, -2-метилфенил)-2-окси-3,5-дийодбензамида с пиперидином, т.пл. 140,3 C (разложение) .

П р и и е р 20. 0,494 ч. N-)52Q -хлор-4-(с -(4-хлорфенил)-o(.-цианоме тил) -2-метилфенил (-2-окси-3, 5-дийодбейзамида и О, 1 ч. d.-метилбензолметанамина растворяют в 4 ч. метанола и 5 ч. 1, 4-диоксана. Отгоняют в вад кууме растворитель. Остаток отверждают растиранием в порошок с 2,2-окг сибиспропаном. Продукт отфильтровыФ вают и промывают ?,2-оксибиспропаном.

IToqqe сушки получают соединение N30 — 15-хлор-4-(<-(4-хлорфенил)-Ы;цианометил) -2-метилфенил) -2-окси-3,5-бензамида с 4=метилбензолметанамином, т.пл. 116,7 С (с разложением).

Аналогично получают соединения, температуры плавления которых приведены в табл. 4.

Т а б л и ц а 4

Соединение

4 хх„

211,4

229,5

229,3

199,6

220,9

ХХ

ХХ6

240, 5

246,6

197

ХХ9

181,5

199„5

186 1

728713

ХХ43

206,4

224,7

187, 7

189,7

212,5

XXI I4

XXIlХХ11, 44

146,7

211,8

ХХ хх„

XXII 211,5

XXII

ХХ17

141,9

188,8

ХХ4В

201

XXII

XXI I40

ХХТт,н

ХХ? 1 2

ХХ„

200,7

206,4

233,5

ХХ

213, 4

206,2

300

ХХ21

2О

162,8

190,6

XX2z

Х?: ? 1 ) ?

205,3

ХХ

Т а б л и ц а 5

118,6

175 9

1 85

ХХ? 1„

XXI I

ХХ11 >

Продолжение таблицы 4

Пример 21. К перемешиваемой смеси 4 ч. 3-(1,1-диметилэтил) -2-окси-6-метил-5-нитробензойной кислоты, 6,9 ч, 4-амино-2-хлор-с(-(4-хлорфенил)-5-метилбензацетонитрила и 55 ч. хлорбензола прибавляют по каплям раствор 1,5 ч. хлорокиси фосфора в ll ч. хлорбензола при 60 С, После окончания прибавления перемешивают еще 3 ч. Реакционную месь охлаждают и выливают в 450 ч. петролейного эфира. Последний декантируют и ?оставшийся осадок кипятят в

350 ч. 1,1-оксибксэтана. Раствор

HàcüùàþT газообразным хлористым водородом и фильтруют. Фильтрат дважды 40 промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток крксталлиэуют иэ толуола, получают 4 ч. (47%) N— (5-хлор-4-(с(-(4-хлорфенил)-d.-цианометил) -2-метклфенил7-3-(l,l-диметилэтил)-2-окси-б-метил-5-нитробензамид, т.пл. 133,4 С.

Пример 22. Работают по методике примера 23, используя эквимолекулярные количества соответствующих исходных материалов.

В табл. 5 приведены температуры плавления полученных соединений, Продолжение таблицы 5 р и м е р 23 К перемшкваема гу раствору 5 ч. 3 †(l,l-дкметклэтил)—

-2-окси- -йод-6-метилбензойной кислоты и 5 ч. 4-амкно- .-(4-хлорфенкл)—

-2-(трифторметил) -бензолацетонитрила в 55 ч. хлорбензола прибавляют по каплям раствор 1,25 ч. хлорокиси фосфора в 11 ч. хлорбензола, нагревая при 60 С. После окончанкя пркбав—

0 ления перемешивание продолжают 2 ч при 120 С. После охлаждения до 60 С (? д прибавляют вторую порцию 2, 5 ч.

-амино-с(-(4-хлорфенкл) -2-(трнфтормет-ил) -бензо,aLleTQHHTppJIa к смесь перемешивают 2 ч при 120"С. Реакционную месь охлаждают и ?рнбавляют 300 ч, (лороформа. Раствор фи;ьтруют к

},кльтрат промывают 5 =1 --:ным раствором карбоната натрия, сушат,. фильтруют и выпаривают. Остаток очи ?,ают хрома.тографией на колонке с склккагелем, используя смесь хлороформа, 50% гек".àíà и 5Ъ метанола в качестве элюента.

Собирают чистые фракции и выпаривают элюент, Остаток кристаллизуют из циклогексана, получают 2,5 ч. N-(4— (а(-(4-хлорфенил) -K-циакометил) -3†(трифторметкл) -фенкл j--3 -(1,1-диме— тилэтил)-2-окск-5 йод-6-метилбензами O да, т.пл. 154,3 С, Пример 24. Работают по методике примера 10 и кс.-,ользуют эк— вквалентные количест:.à ссответствуюших исходных материалов„ ; этом получают следующие соедкненкя общей формулы (1):

3,5-дибром-N-I 5-хлор-4-(((-(4-хлорфенил} -4-цианометил1 — 2-метклфенил -2-окскбензамид..

3 5-дибром-N-15 хлор-4 — (с(-(4(-хлорфенил) -((.-ци анометкл! -фенил ) -2-оксибензамид;

N-(2-хлор-4-(д -(4-хлорфенкл)-d-цканометил1 -фенкл1-2-окси-3,5-дкйодбензамид;

19

728713

3, 4, 5-трихлор-N- (2-хлор-4- (с6- (4-хлорфенил) -d.-цианометил) -фенил ) -2-оксибенэамид;

4-хлор-N-)5-хлор-4-((.-(4-хлорфенил) -d.-цианометил)-2-метилфенил1-2-окси-3,5-дийодбензамид;

4-хлор-N-)5-хлор-4-(g-(4-хлорфенил) -cC-цианометил) -фенил3-2-окси-3,5-дийодбенэамид;

З-бром-4,5-дихлор-й- 5-хлор-4— (d.-(4-хлорфенил) -д.-цианометил) -2-метилфенил«-2-оксибензамид и 3«брс м-4, 5-дихлор-N- )5-хлор-4- (d.—

-(4-хлорфенил) -d-.цианометил) -фенил1—

-2-оксибензамид.

Пример 25. Смесь 8,75 ч.

4-амико-2-хлор-с(.-(4-хлорфенил) -5-метилбенэолацетонитрила, 2,10 ч. треххлористого фосфора и 17б ч. хлорбензола перемешивают и 2 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до 60 С прибавляют 11,7 ч.

2-окси-3,5-дийодбензойной кислоты и всю смесь нагревают до 115 C. Продолжают перемешивание в течение 2 ч при 115 С.

Реакционную смесь фильтруют горячей. Продукт кристаллизуется из фильтрата при комнатной температуре.

Его отфильтровывают и сушат, получая 10,5 ч. (52,8%) N-(5-хлор-4-(с(.-(,хлорфенил)-uL-иианометил) -2-метилфенил)-2-окси-3 5-дийодбензамида, т.пл. 217 С.

Данные анализа соединений, полученных согласно примерам 10-25, представлены в табл. б.

21 о

С4

РЪ

ct

МР л»

Г Ъ

»3

1О л

Ю г

1О

РЪ

СГЪ

\О л

Ul

РЪ

Ю л

ГЧ

СЧ

Ю

Г Ъ . СЧ

СЧ

C)

СГЪ

СЧ

СЧ

Ю

РЪ

Р4

СЧ

CI

РЪ

СЧ

СЧ

Ю 3

СЧ

С 4

1 1 ь

Ю с3» м "Л:

%Ъ

Ю ю

Г Ъ

Ю

Г Ъ

Г Ъ

Ю Й

РЪ

РЪ

C)

CI

»3

РЪ

Ю

Ю сР м

CO О с

СЧ

CO

1 с л

C) 1О с

» »Г л» с

СЧ

СЧ с

С Ъ

Ю с

РЪ

СО

Ch с

Ю

РЪ

РЪ

CI с

Ю сГ

CO с

Ю

Р Ъ

СЧ с

CtI

Р Ъ

Ю л

1О

1 (Ч с л

»3

СС3 с

ОЪ

1

Ct с

СО

РЪ о х

Ф

CI

4С

td х

C) с 3

»У л с

»Ф

СГЪ

Ю с

1О

О\

C) с сГ

CO

C)

»Ф

1 I

Р Ъ л с

СЧ

СО

»,О с

СЧ Ф

1 СО с

СЧ л»

1 (Ч

РЪ л»

<Ч

»3

Ю с

РЪ

lA

СО с

ОЪ м

»3

Ю с

Л3 Т

CO

СО с

С»Ъ

Ю

ОЪ с О

Р"1

Сс с

»3

C) с

РЪ с3

Ю

С3 с

ГО

РЪ LD

CO с

CO

РЪ

Ю

ОЪ с

Ю

РЪ

ОЪ

Ю с

1О

СГЪ о

Ф

Ц о ж

Р Ъ

С 4 с

1О

СЧ

РЪ с сР

C) л с

»3

C) (с

»Ф

C) с

1О

СЧ

Ю с

»3 ! 1! I

Ц

Оа

v

Ф

133

Ц о

РЪ

I с л»

Ю

c3

Ю

1,О Л» с с

CP и л3 О\

\О lA л1

lA с

Р Ъ

СО

\О

Ю

ГГЪ с

Г Ъ

СО

\О

Ю

Ю с

»3 (1О

Ю

Ъ-» м тГ

Ct с

РЪ и

8 х и

v

elk x

v v

I 1 х

I м и и

I х х и х и х х и х и х х х х х х х х

»» с н х

» н

Х н н х .х

S о и

Ж

ФЦ

ЮНЗ

Х

Р Ю с а !

»

4С

Ф

И о

Х

72871 3 г л с

Ю

» О х

I х

v о

»Р н и й н

Х Х Х Ъ4 х и

1 „

1

РЪ х и

1ч и

I с

СЧ

C) с

Y

I

Ю

lA с

РЪ

СО

»О х

О и

1с4

1

»Ф

СЧ х 33 и и

I Р с

СЧ

РЪ

lA с

С

О\

1О

v и

»3» с

СЧ

728733

Г1! у

Л СО

:ф \»

iD сО

o o

СО Ln (О СО о (O

1.О л с

j л (О

L l т Г

1.(1

М п1 1П

UG СО (О

\ л л .О л о (Г ( и(о с>

Г 4 Г 4

Г}

o o м с3

П(Г 1 (4 Г} о м г4

С СО

1»1 (! о

Г=}

1»4 п} с !

Г .I л о с} л л

П(Г}

1 1 Г} (1

С1

Г 1 л (.

o in г гГ} Г}

М Г}

C.) (1

Г \

1 1 } ю Ln

Ю Е

: м м м о

CO и}

r«}. . 1 СО г,!

Г

Г о о

1.! 1 м (.М ««1 (rn

СО

О1

Г}

Г 1

СО . 1"

rn м

1,Г

Г}

Г 1

1 г} ("} (W <О ("Я () о г

О} со

1-1 л б

СО

Г( (-!

G - <У;

С} СО CO!

» -О Г!

ОО ï }О! 1

L1 }

lr: (а

1,, м rn (Ч Г1 с о м (Л lr1 !Л м о

Г 4 СЭ ( г г»ф.л с г1О

П} СО С

Г \

Г ГЧ Г«} г .-! и}

СО (ГГ

1. Г } Ф л и 1 сО (1 О О

1Л Я -Ф сг

Г Г; г:1 О м

О } Г 1

Г (Г» М л л л о

j гЧ

L }

СО О (} а} а (О Л

С ) л 1

Г!

СО (О

G} О} П} (О О (1 . П} (O CO

ОО сО

Cr} ln

Г 1 л Ln (1 (»4 i»i}

Г } .-Г O О l .-!» re nI

СО I» О 1 М г- r- г-1 и} СО о

:Г М, .О О1 (О П(Cl} (О

Г }

CO

rn o о

ln (л !л }1»У () 1, г г

»r 3

Г (Ч

О}

Ln м

СО (ч

С}

G}

О Г С} (}

1-1 Г} Л О}

ln Л Р»1

Ю Ф

1О О (Р л,О in

""4ò (1 л (%1

СО г а

Г- ГЛ

U3 (1

U1 Г(} Г (О Г»

ln rn о о

О} ln (} .Г} Л (Π— о .О О} (О П} .О Г

О}

О Г» л

М 01

ОО (.О Л (1

О Ln о (О1 мъ ln сО О

}.(э

1.О

» ln

Г» ОО

О (1 1

17" (.

I с(О

Г С.}

Г,}

1 сэ („}

1 г} Ф

С} U

» 1

ГГ(Г И Д

СЭ U

u u u u

1»1 х х х

1 1"1

1}» 1"!» х у х х х

СЬ (Ы (Ъ> 1Ы 1»> С и u U u u u u -} (-}

Я11

Г} Х Х Х Х Х .1;: о »э ь

»

U (.1 (} U (» М Г

Г} (}

1 .\.э и

QtJ !» 1 э 1 (ьз

u u }

С} н х

О (- .А О. С}; ((Ф(С(С(С <»1 11, .1 С»

1-1 -! H H .-1 1- }-(1-1

Х. Х:= Х

CT 0 %" С(1(Ъ ъ- С(С(1(.( н н н н н н х и х }с >с

Г

ГО

1 х и

1 х +

»г х

Г} (} о (1}

Х 1Ъ} и

1 х

О(О

Г} U

Г} ! c (D Г} ь 1 (}

СЯ}

1 11

О

Г х

1(1

Г с„} сл

1 (.!,1

Г) !

1 х

LJ

i!

I с" д:, 1

О с} !

1«, !

}Г (и

1 Г

Г l

«(1

1 з U !

Г--1

1 1

2б

728713 ь

Ю

lA л

1 1 о е

Ю

«}ю

ГЧ (Ч

Ю

«3 (Ч

Ю

«}ю

ГЧ

Г«4

Ю

«Зю

ГЧ («3

D м (Ч

ГЧ

С}

}О м м о

0l м} м

Ю

«}ю

Г 1

M

Г 1 м о

lA м м

Ю

Ю

«3

С}

CQ м

Гю1

1 }31 м

Ю

° 3 м

Ю

1 м м

1 1

CO ю CO с с

3«3 л м

СО 1 с л

}31 1 л м с с

ГЧ ГЧ м

Ch с л

° «

LA с ю-ю

1 ° м с

ГЧ л

1 с с л

С}

Гс

CO с

-«

D с

ГЧ

Ch

CO с

}О м

ГЧ

01

° Ф

Г 1

Ch с ю-} ю Г}

01

СЧ с

Г м

1 юО с

}О м л

}31 с юО

«3

ГЧ О }

О, СО с с ю-} ГЧ

}A lA о

01 Ch с с

СО LA

«3 «Зю

Гс Гс

ГЧ с с

СО юО

М «Зю

1 }31 с

}С}

CO с м

01 с м

}О

CQ с

Гю}

Ю ю,О с

«Зю н1 Ю

M 1 с с

}Л }Л

Г 1 Ch

Ю LA с с

«3 «3 л

01 с м ю-4 О\

ГЧ С0 с с

СЧ

«Зю

lA с л

«Зю ГЧ ю-4 «3 с

ГЧ ГЧ

}Г}

Ch с л

Гс Гс

}О с с л л

-1 CO

CQ с с

CO LA м

«Зю СО

О }31 с с ю} ГЧ

}31 lA

Ln

CO с

}О м

CQ Л

Г 1 М с с о

LA «Зю

«Зю

ГЧ

«Зю

CQ с

}О

Ю

CO с юО

Г 1 м

1 с м

1 }}1 с

}О л

Ch с м ю Ln л

I с

«Зю «Зю л л

«}ю LO с с

LA lA м

О\ с

«3 м (Ч с

° }ю

lA с

«}ю

О}

« м

ГЧ с

LA м

Ц ,я ою

СС} Х

О\

}Л LO с в о м

}Л LO

CO

}О

1 ю «

lA

С} с

Г л

0} ГЧ

ln с с

ГЧ ГЧ

СО

}.О Ю

LA о с

Гс л

О

}О с

CO

1О

}}1

Ю

}О с

CO

}A

ГЧ } с

Ch

СЧ

\О

Ю с м (Ч

1О

Ch кй с о

}Г}

Ch

Ю с

0}

О\

«Зю

lA

Ю с

Гс л

Ch

LA с

CO

\О

М х

l

Ью

С } }ю

v v х х х х

Сю} аа

u u и

«,ю Сю,ю

u u

Х Х О

}«

«ъю а>

u u

o u

}«

«3 }}} 3} г

Гю1 }ю} юю}

-л н н н х х

}3 }

«Зю

H х

}юъ

«Ф

W х е х о э

Сю« н х а О н н х х

1

Ц о а

v

Е о

Ж

Ц о g р

1 и

1

} х и

1 и м 1

1 х v

С}

1 1 юю Сюю ю«ю ъх

V О о

I O м м х

«Г и

М" и ! х

33

33}

О

1

} х

v o

АУ х

y u

С.Г юс}

L О р. Х 1 () ю «3ю

Г} ГСЧ о

Y с м х и

1 х

С«ю х ю0 и

1 с4

I с

ГЧ Ф х

I

L и о

I х о

N и

I iO с (Ч х

О и х с3 м О и

1 аэ

«3 V с (Ч «Зю

728713

С3

9 (»

in 3 (>(3 CO

iA г 1 (О (in

»3 (О (n (О

lA

<> (ч

Р4 о (<3

Г 4 о ((3

Ю

Р1

С 4 (4

С>

N (4

Ю (О

N1

Р4

С>

<Г

<4 ((1 Ю

Р1 Л

<4 (4

Г 4 Г> х о со г 1

Ю гР > о ю

<л <"> г1 М

Р1

LC>

Р >

Р1

Р> о

С> <Г м

Ю

LA г»>

Р1

Ю Ю

>О Г,«>

СЧ <Ч с с

Г 4 <Ч с Г (О с3 <Л с с (Ч

<О (О

CO (а гЧ (О

< 4 (4

«О <Ч

L0 СО гч о

СО (Ч с г°:У Ч

01 01

L0 CO с

СЛ Г 1 3(LA

<33 31

1» (4 с с (1

Г1 (Г>

LA (Г> Р \ г> LO

СУ> (33

СО

Г«>

\О

Р >

CO сГ л

Ю с

С

Рl (» <л

СО Ю (.«> 131

«3 т о х

Ц

CC

ГД

М СО (О с с (A СО

С 1 LA л с (<1

ГЧ

СЧ с ((1

СЧ Г3

<1 СО с с

С(3 Г 1 «> CO

< > Ch с

;Г (а (() 3

О <

1. о

":3 (<3

СО (3>

33 Ф

3: in "1 Л CO (Ч (Г>

4 »3 LA

СО (О о <Ч с с

СЧ <Ч г 1 CO сУ ОЭ с с

Г 3

Ю с

С 4

<(3 (A

Г (Г> с

СЧ л (Г>

СО С 1 г»> (сл г» гГ 4 (л гсг <О

<Л Г«> (A г сй Л4 с

С»> Г с3«с3«

Г LA

Г CO с с ("> <О ((1 г>

Г ">

Г с

С3 <Г (!

L0 м!

Г»

Г«\

Р> г 1

СО

«3 о <л

Ch »3 (Г> Р1

<»> <О (л

CO o

L 1

LA 3 LA L0

ГЧ LA с с lA CO

Г«1 3«

03 (4 с3 LA

LA 4

<л с с

LA Г»>

Ю л!

«:3

Р1

Ю (<3

LA Li

LA о :3 Г с

I Ц

Я О (>О

СЛ Л (О О

Г СО 1 CO

Г 3 О

Г <<3 Г>

\ и

I3I

03!

-4 0> (Г>;0

»3 сй

4 л

Р1 <31

lA (3« и

4 с с " м

СЧ

rс

Г1

«-! (A

LA Г4 л

О LA

СО Р >

LA Ll1

CO с

СО г,L0

lA О >

C3 LA

Г- ГЧ ! CO (О

LA

4 с

Г4 (»3 сР .О

С>

Г 4 (<3

<л (:: сл

\О (О

LA \О

СЧ Г

Г СО

<Л in ц3

О СО .О Ю О LC>

О (1

LA <О!. 1

<О

«Ф

<0

L0 (3, .С>, х (г(! г

1 с3 > (« («> «

>4 >34

С.> U U л с(, И U

««>

«»> Г(« и 6

U Ы

«с> «-«

u U х х

«U и

«>

«с и х х х х х х х г

3и U

М <> и

Ь х л и U г>

«э «> х и г;

I х 6 ц х

<13 Х ое их

Р3 <Г <(3

L< <Р н н н

Х 3С Х щ 0 (гь (г< (<ъ н н н

Х с й

1-(3< (13

И о.

1 4 х х х

Э

X (1>

3»

<г> о

Ц и х

3 Ф х х и и

<Р 1

Ь(<э

u u

I 1

<»> с3«.U

С4 .Т ,<> с

U с3U

I и

»1« Ф и ! (

I чг х

U Г

1 Х

С4 и и

<»

3 U

<3 х и

1 (<> х

U о

1 с Г

1 х

Я х

1-(1

1 и !

o o ю (Г 3 3 (О (0 (3 (0 л (г> (О Ю (Г> 4 <Г

ГЧ <Ч Гч С 4

<с, СЧ <Ч ю о o o

<О ((43 г > гл г»; г> г м

Г (<3 <Ч <с>

CO N с

<ч ГЧ Г> г»> (г> N 3:

О СО сг (С> (С>

iA <«

»3 Г г > Г (n ГЧ Г»

ГЧ N СЧ

< 1 Г» Г ГЧ

СО (Г Ф Ln co ((3 сг

СО (4 С«>

<Ч гч Г ю с

>» (Г\

Р\ СЛ Г CO 03 L»>

СО LA (.О .0 (0

И, х х

ljj х (-(1 (>

1 щ сэ и о (г>

1з 1 ) I — з «

И И U

В 43 «- <О

3> <> с3 (> 3 «н н н н . н н

3С 3С 3С 3С 3С Х

728713

Рl

«(б (С3 (Ю Ю Ю

lA lA «3 (О (С3 (О (1 1 I

Ю Ю ОЪ

«3б Р 3 lA (с3 (Ч (Ч

Р3 (Ч (Ч

lA

Рl (Ч

ГЧ

Ю

Ю

РЪ м

Ю

Р 3

Р 3

Ю Ю

РЪ

РЪ (бЪ

М Г 3

Ю

РЪ (l

lA (1 м м

LA (О м м

СО с

«3

\О (Ч C(3 с с

LA (Ч б(1» с

Рl (О (О Ю

Ю ОЪ с с с

Г 1 lA РЪ л (3O с

«((б

lA л с

Г Ъ м

ГЧ с

Г 1 (О м с (О

Р4 (Ч л(с с (О «Г «3

СО

Г Ъ с (» м

° 3б

С3 с

«(б

«3«

ГЧ (Ч с с L0 РЪ (О l

СО

I 1

01 ((Ъ

Ul (Ч с

Ю л

lA СО

Г 1 с с

Г 1 СО

Ul РЪ х

Ц

C х (6

«(б

Ю с (O

CO л с (О

«(б («3

lA ( ( с с г- м ((Ъ

1 1 с л

СО с

РЪ (Ч

Ю с

«Г л г» L0

«:3

Ю с

«Ф

° 3б с

Г 1. (О, С(Ъ (О

Ю С(Ъ Ю с с с (1 «Э л

Рl с

РЪ (бЪ

СО

« л

СО ((Ъ с

«3б ((Ъ б-(с (Ч

Ю (О

РЪ CO с с ((Ъ (Ч (О л с

Р1 л

ОЪ с

«Ф

lO б(с

Г Ъ

Ю (Ч с

«(б L0 (О с

РЪ

° 3б с

ОЪ

lA (с

1 1 (ч с (О ф б-(lA с с (Ч

«(б

CO л О с с

СО РЪ

РЪ ((Ъ с

CO ((Ъ (31 W t (О («3б СО а РЪ Ю

Г 1 б-((Ч (0

3 (33 л (Ч СО (Ч Рl б с ф СО

«3 LA (1

CO tA

РЪ Л с с

ГЧ ((Ъ

«3

Г 1 1

+ хГ х о и

1 («б и о

i 1

«г х и

1 и

«(б

1 и

1 (аб (б« х х б(3 бо

u u х и

Рч Гч

u u х v х х и (Р х х х

v x х х о о х х х х о хб о н

333 х х о о х о х о х х н х х х х

С(СЧ о о

R к х

Ф

;К 33( бК,О х х х х х х г х х х х х х и н н н к х

Х 3((:1 с3 С Р Г н х х х х х о.

1-б

Х

Э

3» о

v (!3

С3 б

Ц о

1 (L3 ц х в х о е

u о

Ф

Ц х (:3 х

Ц и

g б

СО .

РЪ с г(О

РЪ

CO

СО

Р 3 с

Ю

«3(«Г и

I х и

1 х н х щ Ъ л(РЪ (О

° Ф

4 с бО

«(б с (О

«(б

С( х и о (Г

3 Х .и м х н х

ГЧ лч

Г \

LA (О б(х ббЪ и

I о

X и

«г н х (Р

СО

0О (Ч

Р1 с

«(б

С3 бс

О1

«(б ((3

3« н н х ((Ъ

РЪ с ф (Ч

Г 1

«г х и

1 х и

«г х и

1 и

Г l

ОЪ с м

LA

Рl

Ю с

«Ф х и

1 и

1 б-« л с л

«й ((Ъ

Ю с

«3 (Ч л с

3-«

Ch (О 1х и

1 и

r» х и

1 и ь н н

> х

СО ((Ъ с (с

Г Ъ

CO (31

\, м л

Ю с

Р3

C) л х и

Y (э и

Р1 с

РЪ

«(б (Ч (Об

1 с

ОЪ с

Р ) л

1 (1 с с (с.

РЪ ( с

Рl

ГЧ

СО с г

СО «3

lA (Ч с с

РЪ (О 1

° (б л с с ф л ((Ъ

СО М с с

СО «(б

«3

М РЪ (О

LA с

Ю

CO

«(б (СО

РЪ с

«3

1 с

РЪ х и

I х

LA СО (Ч РЪ с (О 1. (Ч CO

lA lA х х

v и

««Э (б« и х ! Ы

C)

СО с (О

° 1

«(б

«г х и

I ч

l

Г Ъ

Ul л с ((Ъ ь (О и

С(и

«(б б (Ч

728713

lA . >

< о () <О 1

<О

<О

Ю О

LA lA

<О <О

« (:1

Г»

<О

< о

Р)

СЧ

) Ф (Ч

< g

С>

С ) (Ч

ГЧ о

LA (Ч

СЧ о

СЧ

ÑO

Р>

СЧ

< 4

Ю м м

IA

СЧ м

Р ) <Э Ф

<)

Р) С ) Ю

ГЧ

Р )

Р ) о о

СЧ Г

Р ) Р1

Р ) Р) о м

Р\ о (СЧ

Lf j

СЧ

Р ) (С) с

Р) гО; с (Р) о <Г

О) г< 4

|л с

СО

С>

Оэ

СЧ

<Л

<О

< (Ч

О\

Р ) с 3 (Г) м ( с

Ю

<О

CO ч) с

Г с)

О)

<с)

Ю (л

CO

Ю

IA

lA! 1

Г ) 3 с

<О

О) с

<л м

О) с г

СЧ

O l с (»

СЧ с

<О (Ч (» с (и

СО м

Г» (< 4 с

< о л

CO (Ч :Г г<

Г (Г»

CO м

СО (Ч с

Р) Ю м с

СЧ ар

a) с

Ч (Ч ГЧ г- о с

СЧ

<л <Г

1,0 о 4 (4

<Л j)

I I л (Ч с

С>

Ю

cF с ч

<О (\ф

< с

Г"+1 Ф л< с

С()

<л

С)

О) с )1

О \ м

Р) с

<О с) (()

rСЧ Г Г

Г M У и) и) CO сп с

<с) и Ъ

CO

< \

СЧ

I и м

Cj\

lA <3 и

LA Ю v с

Р Э <

01

4 Г LC) )1

С") с о

С" ) <)1

IA

СЧ с л

СО Г

О)

CO с>

<0 (ГЭ о

М Г с

СЧ Ю (» <Г lA

СЧ

CO

Р )

< 4

СО

СЧ (л

Ф х

I

I и

c

Р< Р< и

Р1 х х х .) х х

Г> х х х о о и х о о х о х х

o o х г х и ()>

U х

СЧ о ю-г о о

К R

Ф т

)Ф

Р4 Ф х

I х

U о

) Ф х и ! и х и

Г)<

I; ф\ х

«4

jM („) 1 I с

СЧ х ф U

1 а с<

О ы и

<)э I

И Г

II 3 Р ) (. х и

I х и

С> ж и

Р ) 1) с

LA

<О <2

Ю Ф х и

U

o o

<л (Ч Г>

СЧ Г Xl

М Г 4

Г» ct

G) LA с

<О <П

LA Ф

LO <О (О <Л) -< Г сс CO

Р> СЧ () CO г< м

L0 lA со о

Г Г

LO LA

4 ф х

О 4) и и

Н

Ш

) Р)

> (>< и и о

<О

<О

CO

Оэ г

Ф х (I

<с1 г ) I и

j а)

Х

Х о :)

О)

LA

С> г

Г х а

i

<41

Г<<

< )

l Г

О< о 0

jD

СЧ

«) х

С <

С >

Y йС< х х

СЧ

<л с Ф )1

LA

Ю .0 Г

СГ.

Ю

LO

Ю

СЧ

CO (> () I й

"<Г

О) < с3

Л с

<Л (:1

< ()Г) .

G)

\О

j<» 1 х

C.)! и

) Г

34

728713 о

С3

Ю аА

aD л

Ю ((Ъ

СЧ

Г 3 к ,I> о.

C) и (Ч

СЧ

Ю (}Ъ

СЧ

СЧ

ЮСЧ

СЧ

Р(Ю

РЪ

СЧ (Ч

Ю

Ch (Ч м

Ю

Рl

РЪ м

C)

Ю

Г }

Г Ъ

Ю

Ю м

Р}

С} 3

ГЧ

РЪ

Ю

CO

СЧ м

I л

» тГ

С«

» (} 3 (О

Р«

» аА л

ГЧ аА (Г»

»

Г Ъ

Г л

»

Ч:} ((Ъ (Ч л

C)

}С}

Ch

\A

»

M (С}

Q х

Ц

Ф ф х

-(Ю

» (»

3n: сч

1-(. Р1

» » (Ю

» с( л .}Ч с3 л(РЪ

» 3 (Ч

» м

Ю аА

» аА

Ю (РЪ о

Ж

Э

Ц о

Р}

Р с (СО .

В

РЪ

Р(Ch

» 3

Ю 3

»

10

СЧ

ГЧ

»

CO

Ю ((Ъ Й л

» л

СО

CO }Г

СЧ

»

Ch С 1

» (Ц

О ю х

1-} о

Ц о

Ch

РЪ

Ю

Ch (Г} аА

CO

»

Ю (О

II» (Г}

О\

»

СЧ

C) аА

Х о

3. х

+ х и

3-} х

I Ф х и

1 и

Ф х и

I и

° О

I с3

СЧ

Ф х и

I и

I хж

1 и

I х и

g о х

Ф о о

Ю } х и х и х и

° » в(3

3 о

М х

v х и

c( о

И и

Ь н

Н (a} о

g х

Ц о

Ц о а

Х о а

+ ж и

Р и

Р Ъ х

«Р) к

C) 3

» (ЪЪ

Ю

3 ("Ф (3 х и

4 х х х (3

3.

«4 х х х и а3 . ««н н х х

3 »

СЧ

РЪ

}3:}

Ch л

CO х

I (н н х х (О аА

»

»Ф (С} л( л

» л

» (Ь

РЪ

»

C)

CO

0Ъ х" с9 и

1 с4 и

° Ф

» (Ч х и Ф

Ь

«3 7 н х х

О х Ф и (l

F х и х

Ц

Ь

Р н н х х х х и х Г и

D.

}«-} н х х х и

35

728713

Пример 26. Иллюстрирует фасциолицидную активность соединений общей формулы (Х) . Предлагаемые сседи нения обладают высокой активностью по отношению к FascioIa hepatico y овец, как это следует из результатов, полученных в следующем тесте.

Взрослых овец весом от 21-51 кг заражают 300 metacercaria и через

l3 недель после этого вводят им единичную оральную дозу 5 мг/кг испытуемого соединения. через 8 дней после лечения животных забивают, изымают печень и желчный пузырь и подсчиты— вают количество взрослых трематоц, имеющихся в обоих органах. В груйпе из 22 контрольных животных, получавших только растворитель, укаэанное число взрослых трематод в печени и желчном пузыре составляет 116.

В табл. 7 приведена структура ряда соединений формулы (I) и их эффективность при единичной оральной дозе 5 мг/кг.. Эффективность выраже; на в процентах уменьшения количества трематод по сравнению с контролем (n = 22, число трематод = 116).

Все соеДинения были растворены в полиэтиленгликоле 200, контрольные животные получали один полиэтиленгликоль. 7 а б д и ц сх

Н Л

5 .Н

Н

;Н CF

СГ

Н (5

Н I

Н CF

Н СГ

Н CF

СН "-Х

CI СХ СХ Н Н

CI СХСХ Н Н

25 СХ CI CI Н Н

СХ СХСХ

CI CI CI

ЗО

CI CI CI

Н Н

Н Н

CI CI CI

3 CI CICI

Н CI ктив ь, %

100

CI CICI Н СХ

СЕ CI -Е H СХ

100 40 СХ CI CI Н

СХ СХ

СХ СХ СХН

СХ СХ CI

CI CI

CF

СГ

Н, Г

Н CF

СГ;

44 55G GCI СЕ СЕ

CI CI

CI CI CI

100. > СЕ СХ CI

СЕ СЕ

СХ

ЬО

CI CI

CH3 CI

CI CI в, он В6

Н У,ЗНН <Н, Н Х Х Н Н 4-F-С6Н4

Н Х Х Н Н 4-СХ-С6Н4

Н Л У Н Н 2, 4-СХ -Сбнэ н Л Я н н 3-сн- с н4

Н Х Х Н Н 4 СНЗ С6Н4

Н З Х Н Си 4-CI.-С6Н4

Н Z I Н CI С6Н

Н Z Х Í СХ 3-СХ-С Н„

Н 3 Х Н СХ 4 — СХ-С,Н4

Н 3 Л Н СХ 2,4-СХ2 Сбнэ

Н Х Х Н СХ 3,4-СХ2 С6НЗ

Н Х У Н СХ 3-СГэ-С6Н4

Н J Х Н CI 3-СГ -4-CI — С Н

6 3

Н З Х НСГ СН

90 65 Х CI С CHq

4-F H

6 4

4-С1-С Н г °

4-Вг — С Н

6 4

C Ið Сь

100

100

2,6 †СЕ вЂ,Н

4 † -С Н

3-CFß вЂ” С6 Н4

3 — СГ -4 — СŠ— С- Н

100

4-СХ вЂ” С Н

С6Н6

4 вЂ Ñ Н

6 44 † Ñ Н

6 4

47

4-СХ вЂ” С Н

3 — СН„ 6Н4

4 — CH. -C. Н

8 6 4

С Н

3 — CI — C Н

4--CI-Сбн

2.4 — CI C H, 3.4 1

3-С 9 - 6 Н4

60

100

3 — CF — 4 — СХ вЂ” (H

3 6

4 — Г-С6 Н

4-С Х-С6 Н4

100

4 — Вг-Сбн

2, 4 — Сń— СВН

4-СН 3 — С6 Н4

4-;ЗСН вЂ” С H

3-C= -С Н

3-Сà — 4 — CI — С Н

6 Я

4-CI — C Н

6 Ф

2 с 4 С- - -Я -6 Н

Продолжение табл

38

728713

Пример 27. Показывает активность соединений общей формулы (1 ) против Oestrus ovis u Hacmanchus

contortus у овец.

Отбирают 24 овцы по клиническим признакам заражения Oestrus ovic.

Перед началом опыта 15 овцам из этой группы орально вводят мебендазол дозой 15 мг/кг для искусственного заражения Haemonchus contortus. 9 овец не обрабатывают, как описано выше.

Затем группу из 15 овец искусственно заражают дневной дозой около

300 L4 личинок Haemonchus contortus на следующие 9 дней (день — 11 до дня — 3). На день 0 всех 24 овец взвешивают и произвольно делят на

3 группы. Группа 1 остается необработанной в качестве контроля. Группы и lh обрабатывают соответственно соединением A — N- (5-хлор-4-(d.—

†(4-хлорфенил) -с{-цианометил)-2-ме- 20 тилфенил -2-оксидийодбензамид, и соединением  — 3-хлор-d; — (и-хлорфеt нил) -d.— öè àíî — 3 5-дийод-п-салицил- . толидид.

Испытуемые соединения вводят внутримышечной инъекцией в виде 5Ъ-ного раствора для инъекций при дозе

2,5 мг/кг живого веса. Раствор для иньекцийк использованный в этом тесте, имеет следующий состав, r:

Активный интегратор 5

N-Метил глюк ами н 5

Полиэтиленгликоль

400 15 мл

Этилендиаминтетра- 3S ацетат, динатриевая соль

Вода

Продолжение табл 8

290

733 0

428 0

432 1

129 7

427 0

400

197

410

230

Соединение A

445 0

444 0

442 0

405 0

435 0

430 0

436 0

437

0.1

До 100 мл

Соединение В

446 0

443 0

450 0

412 0

718 0

410 0

420 0

431 0

Восемь контрольных животных умерщвляют в день +10, а 16 обработанных 40 животных — в день +11.

В день забоя глистоь Haemonchus

contortus собирают в сычуге и тонких кишках. Головы всех овец раскалывают продольно и исследуют под микроско- 45 пом на заражение Oestrus ovis во всех стадиях. Число глистов (червей)

Haemonchus contortus Oectrus ovic, найденное в каждой овце, приведено в табл. 8.

50 таблица 8

Пример 28. Фасциолициднув активность ряда соединений общей формулы (Х) на овцах исследуют по той же методике, что описана в примере 27 но лекарство вводят внутримышечно дозой 2,5 мг/кг живого веса. Раство65 ры для инъекций испытуемых соединений

Контроль

447 0

448 0

449 0

19

55 П р и м е ч а н и е. Доза соединен я A или В 2„5 мг/кг.

728713

Т а б л и ц а 9

Н5 Rg

0 $N

В,- С-Хн Сн-Аг

В1 OH фективности

МО2 Он

7?

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

МО ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

71

ОН

100

ОН

CI 2-Нафтил

CI

CI

CF

CI

CI 5-Сб-2-тиенил

СН3

СЕ

СХ

СН

CI CI

CI

СХ 4-СХ-С Н4

СХ 4-С1-С6 М4

2 Э тРЕ -С4 "9 тРЕт- С4Н9

100

NOg СНЭ Сну имеют тот же состав, что описан в примере 27.

В табл. 9 приведены структура ряда предлагаемых соединений и их эффективность при одной внутримь= ечной дозе 2,5 мг/кг живого веса. Эффективность выражена в процентах уменьшения трематод по сравнению с контролем.

СРЭ 2, 4- (СЕ) -Сб Н 9

CF 4 — СŠ— Сб Н

CF 4 (СН )-C Н

CF 4-(OCH ) -Сь Н, CF 4-F-С Н

Э б 4CF3 2, 4- (СХ ) — Сб Н Э

CF 2) 4-(CI) СЬНЭ си 4-С8-сбн

CF 4-Br-C Н, СГ 4-Г-С Н, 4-(СН )-С Н

Э б 4

СбН5

СЕ (Н

С Н

4- (СОН ) -С Н

Э б 4

С Х 3- (СГ Э ) -Сб Н4

4- (СН 3) -Сб Н4

728713

ПРодолжение табл. 9

5 б

100

CI 4-CI-С Н б 4

СГ 3-(CF )-С Н, 3

CF 4-CI-С Н

5 6 4CF 4-Вг-СбН4

СХ 2,4-(CI)2-С6Н5

СГ 2, 4- (CI) -Сб Н

С1 4-С1-Сб Н4

CI 3-(CF 1 С Н

ИО СН CI трет — С4н

4 9 трет — С4 Н9 трет — С4 Нр трет- C H трет С4 Н9 трет- С4 Н9

СН

СН

СН 3

NO2

92

NOR

СН СН

СН

NO2

NO2

100

70.

СН

3 тРет- С4 Н9 тРеr -C4H9 CI 4-CI-Сб Н4

100

CI

Е1

100

СХ 4 — С1-Сб Н4

ИО СН3 трЕт- С+Н9 трет -C4H9 трет- С4 Н9

2, 4-(CI)2-С6 Н

НО CH н о — С Н CI 4-CI-С, Н

9 т 4 изо-С Н CI 4-CI-С Н

3 7 6 4

CI

CI

100

51 трет — С4Ню

NOg СН з иьо — С 5Н т СХ 4-CI-С6 Н4

Пример 29. Показывает эффективность соединений изобретения ЗО против Hypoderma bovis у крупного рогатого скота.

Тест проводят со скотом с естественным заражением, у.которого имеются видимые личинки каждого овода, 35 вызванные Нуройеггпа Ьоч1з. Животным бреют спину, чтобы сделать хорошо видимыми мраморные пятна (для подсчета) . Лекарство вводят внутримышечной инъекцией 5Ъ-ного раствора 4О для инъекций N- 15-хлор-4-(Ы.-(4-хлорфенил) -р(.-IJHанометил) -2-метилфенилj—

-2-окси-3,5-дийодбензамида, имеющего тот же состав, что в примере 28.

Через 10 дней после введения лекарства личинок выжимают из желваков 45 и проверяют< живые они или мертвые.

Такое исследование дает возможность прямого наблюдения дальнейшего развития личинок в искусственном окружении от,стадии куколок до окон- 50 чательного вида.

Полученные экспериментальные данные приведены в табл. 10.

Таблица10

1/3 3 220

4 291

4/7 мг/кг

5/5

Доза соединения 5

5 244 б 190

7 456

8 364

5/5

5/5

3/3

Формула изобретени я

1. Способ получения производных салициланилида обшей формулы ъ R÷

R5

Сю

В с — ын Сн-А

Я, 0Н 6 или его фармацевтически приемлемых солей, где R водород, галоид, низший алкил или нитрогруппа;

Rg — Водород или xJIop

R5 — водород, галоид или нитрогруппа;

R4 — водород, оксигруппа или метил при условии, что, когда R4 означает оксигруппу или метил, тогда R „является водородом;

5/б

2 191

Доза соединения 2,5 мг/кг

1 285 12/15

Продолжение таблицы 10

728713 формулы

Составитель В.Жестков

Техред Э. Чужик Корректор И.Муска

Редактор Е.Корина

Заказ 1170f54 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Ф:.лиал ППП Патент,, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

R — водород, хлор, или низшии алкил;

R — водород, хлор, цианом- или трифторметильная группа;

Ar — фенил, замещенный фенил, тиенил, галоидтиенил или нафтил, при этом замещенный фенил означает фенил, имеющий 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из галоида, низшего алкила, низшего алкоксила и трифторметильной группы, отличающийся тем, что замещенную салициловую кислоту общей подвергают взаимодействию с анилином 2О общей формулы в которых заместители имеют ук=зан— ные эначения, в среде инертного органического растворителя.

2. Способ по п,1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют 1,4-диоксан.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс ведут при температуре кипения реакционной массы с обратным холодильником.

Приоритет по признакам

13.01.7б при всех значениях радикалов, кроме R„— галоид, R — галоид, R4 — водород, Ar — фенил или замещенныйй фенил.

18.03.Ä5 — при указанных выше значениях радикалов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент англии 91183641, кл. С 2 С, опублик. 1970 (прототип).

2. Yiokosza М. е1. aI., Reactions

of organic anions Tei.rahedron, 1974, v. 30, 9 20, р. 3723-3735.