Способ получения 7-азабензимидазо-лов или их солей

 

О П И С А H--,É,,Å

ИЗОБРЕТЕНИЯ <й>7954 78 р ° -,rк, Я

Союз Советских

Социалистических республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.э (22) Заявлено 19.09.78 (21) 2664732/23-0

С 07 0 471/04//

А 61 К 31/415

1 (23) Приоритет - (32) 26. 09. 77 (31) 39919/77. (33) Вели кобрит ан и

Опубликовано 070181. Бюллетень HP 1

Дата опубликования описания 07.01.81

Государственный комитет

СССР по делам нюбретений и открытий (5З> УДК 547. 781. 785. .07(088.8) Иностранцы

Вальтер фон Бебенбург (ФРГ), Иштван Сцеленьи (беэ гражданства) и Клаус Тимер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Дегусса" (ФРГ ) Р1) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АЗАБЕНЗИИИДАЭОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Г ! С-ОН

R3

А- в

NHg !

3 -1Н Г 2

Изобретение относится к способу получения новых 7-аэабенэимидаэолов формулы

1 2 где R †. атом водорода; !

О

R — алканоильный остаток с 2-4 атомами углерода, или группа NR Rg представляет собой диалкиламиногруппу с алкильными радикалами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или 15 морфолиновый остаток;

КЗ обозначает атом хлора, мойбаЛ,киламиногруппу с алкильными радикалами,содержащим от 1 до 4 атомов углерода,диалкиламиногруппу с алкильными, 20 радикалами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, алкилмеркаптогруппу с 1-4 атомами углерода или алкоксильный остаток с 1-6 атомами углерода;

A представляет собой алкиленовый остаток с 2-4 атомами углерода или их солей.

Известно образование имидаэольного цикла взаимодействием диаминов с производными кислот f1). 30

Цель изобретения — сийтез новых ,соединений, обладающих биологическоЖ активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы (1), основанным на известной реакции и заключающимся в том, что соединение формулы где R< ° R К Ъ и A имеют в еуказан ные значения, вводят в реакцию кон-! денсации с соединением формулы

ХУС = о, (щ) где Х вЂ” атом галогена;

Y представляет собой алкоксиль-, ный остаток с 1-4 атомами углерода, или Х и У совместно означают имидаэольный остаток.

При применении исходного соединения формулы (III), в которой Х обозначает атом галогена, а У представляет собой алкоксильный остаток с 1-4 ато795478 мами углерода, сначала выделяют промежуточное соединение формулы

У11-Щ -аикоксипьный acme «

Я МН-А.-МИЛ

1 (IVI

5 в которой алкоксильный остаток содержит от 1 до 4 атомов углерода, и полученное соединение подвергают циклизации нагреванием при температуре от 150 до 250 С с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сали.

Пример 1. 1- (2-Диэтиламино" этил) -2-окси-б-хлор-7-азабензимидазол.

Раствор 80 г 2-(2-диэтиламиноэтил амино)3-амина-6-хлорпиридина в 900 мп циоксана при перемешинании смешивают с 32 мл пиридина и 36,6 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 1 ч. Выделяющийся при этом продукт промынают водой и высушивают 2-(2-диэтиламиноэтиламино)

-3-карбэтоксиамино-б-хлорпиридин (т.пл. 205-206 С ) и затем при периодическом перемешивании расплавляют 25 и ныдерживают 3 ч при 190-210 С;После охлаждения застывший расплав перекристаллизовывают из метанола при добавке активированного угля и изопропанольного раствора ÍÑ1. Т.пл. щ гидрохлорида 252-254 С, выход 52,8 r.

Прлучение исходного продукта.

К смеси 250 г 2,6-дихлор-З-нитропиридина, 100 r карбоната калия и

1,5 л этанола при перемешивании при комнатной тем ературе прикапывают

180 г N,N-диэтилэтилендиамина. При этом температура временно повышается до 40 С. Перемешивают н целом 2 ч, затем выпавший в осадок желтого цвета 2-(2-диэтиламиноэтиламино)-3-нит- 40 ро-б-хлорпиридин отсасывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Т.пл.

52-53 С, выход 234 г. 90 г этого нитросоединения затем при добавке 45

40 г никеля Ренея и 100 г сульфата магния в 900 мл диаксана гидрируют при давлении 80 бар и температуре

50 С. По окончании восстановления о раствор после гидриравания в атмосфе- 5р ре азота отделяют от катализатора.

Таким образом полученный фильтрат можно испольэовать непосредственно для введения во взаимодействие. с образованием бензимидазольного кольца.

Пример 2. 1-(2-Ацетиламиноэтил )-2-окси-б-хлор-7-азабензимидазол.

Получают аналогично примеру 1 путем взаимсдействия 9,9 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты с раствором после гидрирования из 25,8 r 60

2-.(2-ацетиламинаэтиламино)-3-нитро-б-хлорпиридина. Выделившийся продукт. циклизуют путем плавления при

200-220 С и продукт реакции перекристаллизуют из метанола при добав- 65 ке активного угля. Выход 5,5 r, т.пл. 221-222 С.

Пример 3. 1- (2-Дизтиламиноэтил)-2-окси-б-метиламино-7-азабензимидазол.

27 г 2-(Диэтиламиноэтиламино)-3-нитро-6-метиламинопиридина аналогично примеру 1 гидрируют в диоксане и гидрированный раствор вводят во взаимодействие с 9,9 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, причем добавляют 13,8 мл триэтиламина. От реакционной смеси спустя 2 ч отсасывают триэтиламин-гидрохлорид, промывают диоксаном и фильтрат выпаривают .в вакууме. Остаток нагревают в атмосфере азота при 180 С. Спустя 8 ч циклизуют 90% вещества (тонкослойная хроматограмма). Таким образом полученный продукт реакции хроматографируют на силикагеле (элюирующее средство: 95% хлороформа, 4Ъ метанола, 1% водного аммиака). Зона колонны, которая содержит целевое вещество, вырезается, элюируется метанолом и элюат сгущается. Из остатка путем настаивания с этилацетатом получают

4 г чистого кристаллического вещества. Т.пл. 116-118 С.

Пример 4. 1-2-Диэтиламиноэтил (-2-гидрокси-б-изопропокси-7-азабензимидазол.

42,5 r (0,144 моль) 2-(диэтиламиноэтил) -3-нитро-б-изопропоксипиридина в 450 мл диоксана гидрируют с

20 г скелетного никелевого катализатора как в примере 1. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и сироповидный остаток при перемешивании порциями смешинают с

30,4 r 1,1-карбонилдиимидазола. При этом температура постепенно поднимается от 38 до 74 С. После этого нагревают еще 20 мин на водяной бане.

Смесь разбавляют водой и извлекают один раз 400 мл и один раз 200 мл хлороформа, органический слой промывают водой и высушивают. Хлороформенный раствор затем выпаривают н вакууме, остаток растворяют в 250 мл эфира, добавляют избыток этанольнай

НС1 и затем 250 эфира. Выпадающее масло постепенно кристаллизуется. Перекристаллизовынают из 100 мл изопропанола. Выход 16 г, т.пл. 206-207 С.

Пример 5. 1- (2-Диэтиламиноэтил -2-окси-6-метокси-7-азабензимидазол.

В фильтрован;;ый гидрированный раствор, состоящий из 28 г 2-(диэтиламиноэтиламино)-3-нитро-6-метоксипиридина в 450 мл диоксана, 10 r скелетного никеля, при.давлении 50 бар и температуре 65 С добавляют при перемешивао нии 11,25 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После 3 ч перемешивания полученное соединение отсасывают, нагревают при перемешивании до 180 С и выдерживают 1 ч при этой

795478 температуре. Охлажденный плав перекристаллизовывают из пропанола. Выход

7,6 г, т.пл. 216-217 С.

Пример 6. 1- (2-Диэтиламиноэтил)-2-окси-б-этокси-7-азабензимидазол.

Соединейие получают аналогично > примеру 5, исходя из 20 г 2-(диэтиламиноэтиламино)-3-нитро-6-этоксипиридина и 8 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Основание растворяют в ацетоне и путем добавки 30%-ного раствора НС1 в этаноле получают гид-. хлорид, который выкристаллизовыватся чистым. Выход 10 г, т.пл. гидро хлорида 184-186 С.

Пример 7. 1- (2-Диэтиламиноэтил)-2-окси-б-н-пропокси-7-азабенэимидазол.

Соединение получают аналогично примеру 5 или 6, исходя из 36 г

2-(диэтиламиноэтиламино)-3-нитро-6- 2Р

-н-пропоксипиридина и 13,5 r этилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Выход 24 г, т.пл. гидрохлорида 210212 С.

Пример 8. 1- (3-Диэтиламино- р пропил)-2-окси-б-хлор-7-азабензимидаэол.

Получают аналогично -нримеру 1 из 20 r 2- (3-диэтиламинопропиламино),-3-амино-б-хлорпиридина и 9 мл этило- Зр вого эфира хлормуравьиной кислоты.

Т.пл. гидрохлорида 203-205 С, выход

14 г.

Пример 9. 1-(2-Диэтиламино,этил -2-гидрокси-б-диметиламино-7-азабензимидазол.

В раствор 59 г 2- (2-диэтиламиноэтиламино)-3-амино-б-диметиламинопири. дина в 900 мл диоксана добавляют при перемешивании 22 мл пиридина и 27 мл этилового эфира хлормуравьиной кис- 40 доты, перемешивают 1 ч, упаривают в вакууме и остаток нагревают 2 ч при

190 С. После охлаждения перекристало лизовывают из изопропанола с добавкой активированного угля. Получают продукт реакции в виде гидрохлорида с т.пл. 166-169 С. Выход 10,5 r.

Получение исходного продукта.

В раствор 70 r 2-(2-диэтиламиноэтиламино)-3-нитро-б-хлорпиридина в 350 мл н-пропанола пропускают 67 г газообразного диметиламина. Через

2 ч раствор сгущают в вакууме и остаток от выпаривания восстанавливают в присутствии скелетного никеля, как описано в примере 1. $5

Пример 10. 1- (2-Диэтиламиноэтил)-2-гидрокси-б-метилмеркапто-7аэабензимидазол.

29 r 2- (2-диэтиламиноэтиламино)-3-амино-б-метилмеркапто-7-азабензимид- @р азола (неочищенный продукт) смешивают с 25 г 1,1-карбонилдиимидаэола и смесь при перемешивании нагревают до 130 С. Через 15 мин охлаждают и теплый плав смешивают с водой. 45

Выкристаллизовывающееся основание отсасывают. Из раствора основания в изопропаноле основание осаждают до- . бавкой 30%-ной изопропанольной НС1.

Гидрохлорид перекристаллизовывают из ,этанола. Выход 12 г, т.пл. гидрохлорида 206-208"С. Получение исходного продукта.

К 30 r 2-(2-диэтиламиноэтиламино)3-нитро-б-метилмеркаптопиридина л 300 мл тетрагидрофурана добавляют при перемешиванни 23 r активированной алюминиевой стружки, причем темпера)тура поднимается до 60 С. После охлаждения перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре, гидрооклсь алюминия отсасывают и фильтрат упаривают досуха в вакууме..Полученный продукт может прямо перерабатываться далее.

Пример 11. 1- (2-Морфолиноэтил) -2-гидрокси-б-метокси-7-азабензимидазол.

18 г 2-морфолиноэтиламино-3-нитро-б-метоксипиридина гидрируют и перерабатывают .далее по примеру 11. Основание кристаллиэуют и перекристаллизовывают из зтанола. Из раствора основания в ацетоне добавлением 20%ной этанольной НС1. получают гидрохлорид. Выход 5 r, т.пл. 242-244 С, Пример 12. 1-(2-Диэтиламиноэтил)-2,б-дигидрокси-7-азабензимидазол.

10 г 1- (2-диэтиламинозтил)-2-гидрокси-б-метокси-7-азабензимидазола в 100 мл 48%аной бромистоводородной кислоты кипятят 5 ч с обратным холодильником и раствор упаривают в вакууме. Остаток смешивают с изопропанолом, отсасывают и упаривают в вакууме и затем еще два раза перекристаллизовывают из этанола с добавкой активированного угля. Выход 5 г, т.пл. 208-210 С.

Пример 13. 1- (2 йминоэтил)-2-гндрокси-б-хлор-7-азабензимидазол.

11 г 1- (2-ацетиламиноэтил 2-2-гидрокси-6-хлор-7-азабензимидазола перемешивают с 40 мл концентрированной соляной кислоты при 80 С и затем оставляют стоять ночь при 0 С, Выкристаллизовавшееся вещество перекристаллизовывают из метанола.

Выход 5 г, т.пл. 310-312 С.

Пример 14. 1 — (2-И-метиламиноэтил)-2-гидрокси-б-хлор-7-азабензимидазол.

5,2 r 1-(2-М-ацетил-й-метиламиноэтил) -2-гидрокси-б-хлор-7-азабенэимидазола в 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 90 мин при о

90 С. После охлаждения выпавшее вещество отсасывают и промывают метанолом. Выход 2,4 r, т.пл. гидрохлорнда 344-346 С.

795478

Формула изобретения

%. г „Н„

A-N . 2

Составитель Г. Жукова

Редактор О. Филиппова Техред Н.Ковалева Корректор М. Ша ши

Заказ 9491/7 Тираж 5 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. д.4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 15. 1- (2-К-ацетил-М-метиламиноэтил)-2-гидрокси-б-хлор-7-азабензимидазол.

21 r 1-(2-ацетиламиноэтил) -2-гидрокси-6-хлор-7-азабензимидазола растворяют в 150 мл диэтилформамида. Затем при комнатной температуре и перемешивании добавляют порциями

2,64 г гидрида натрия (80Ъ в вазелиновом масле), перемешивают еще полчаса и по каплям добавляют 11,4 r одистого метила. Через 3 ч выпавшийгг одистый натрий отсасывают, фильтоатг сгущают в вакууме, остаток смешивают с водой. Выпавшее вещество промы-. вают водой. Выход 8 г, т. пл. 166167 С. 35

Пример 16. 1-(2-Диэтиламиноэтил )-2-:идрокси-5,б-дихлор-7-азабензимидазол.

15 r I- (2-диэтиламиноэтил) †2-гидрокси-б-хлор-7-азабензимидазола Щ растворяют в 200 мл концентрированной соляной кислоты и при перемешивании порциями добавляют 24,5 r хлорноватистокислого калия при комнатной температуре. Температура за это время.поднимается до 33 С. Перемешивают о еще 1 ч, подщелачивают едким натрием, смесь экстрагируют н-бутанолом, экстракт упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Продукт реакции перекристаллизовывают из о уксусного эфира. Т.пл. 137-139 С, выход 3 r.

1. Способ получения 7-азабензимидазолов общей формулы,в которой R< обозначает атом водорода;

R - алканоильный остаток с 2-42 1 атомами углерода, или группа NR4 R представляет собой диалкиламиногруппу Ы с алкильными радикалами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или морфолиновый остаток; R обозначает атом хлора, моноалкиламиногруппу с алкильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногруппу с алкильными радикалами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, алкилмеркаптогруппу с 1-4 атомами углерода или алкоксильный остаток с 1-6 атомами углерода, а A представляет собой алкиленовый остаток с 2-4 атомами углерода, или их солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение формулы г н ми-А-ир„я (f) ъ в которой R<, R <, R и А имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию конденсации с соединением формулы

ХУС = о, (II) в которой X обозначает атом галогена, У представляет собой алкоксильный остаток с 1-4 атомами углерода, или

Х и У совместно обозначают имидазольный остаток, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем,,что при применении исходного соединения формулы (111), в которой Х обозначает атом галогена, а У представляет собой алкоксиль гый остаток с 1-4 атомами углерода, сначала выделяют промежуточное соединение формулц в которой алкоксильный остаток содержит от 1 до 4 атомов углерода, и полученное соединение подвергают циклизации посредством нагревания о при температуре от 150 до 250 C.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. N., "Иностранная литература", 1961, т. 5, с. 219.