Способ получения производных бензодиазепинона или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

«i>772484 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 300578 (21) 2619956/23-04 (23) Приоритет — (32) 31, 05. 77 (51)М К„3

С 07 0 471/04//

А 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) Р 2724434. 4 (33) ФРГ

P 2724501.8

Опубликовано 15.10.80.Бюллетень М 38 (53) УДК 547.892 . 07 (088. 8) Дата опубликования описания 1510.80

Иностранцы

Гюнтер Шмидт и Матиас Лейтольд (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Bg1 с 438330È,т щ

Иностранная фирма

"Др.Карл Томз ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНОНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 ферентном растворителе (спирты, ди.— оксан, толуол и другие) в присутст-. вии связывающего галоидводород средства при температуре от комнатной

5 до температуры кипения растворителя.

В качестве связывающего галоидводород средства применяют избыток вторичного амина или карбонат или бикарбонат щелочного металла.

10 Предлагается спосОб получения производных бензодиазепинона общей формулы I

C0 — A — N N — Rz

/ 7 неразветвленная или разветвленная С -С -алкильП ная группа, 3 -С -углево- 25 дородный радикал с 1-3 двойными связями и/или трехкратной связью, фенилалкильная группа с 2-4 атомами углерода в алкиль-30 где R<

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепинона, обладающих ценными фар-. макологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции аминирования галоидалкилов вторичными аминами )1).

Реакцию обычно осуществляют в индифном радикале, метилендиоксибензильная группа, хлорбензильная группа, индан-5- (или-3) -илметильная группа, фенилалкенильная группа с 2-.4 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-7 атомами

772484 углерода, циклоалкилметильная группа с 3-10 атомами углерода в циклоалкильном кольце,неэамещенном или эамещенном метилом, морфолино-, пирролидино-, пиперидино- или 4-метилпиперазиноалкильная группа с 2 или 3 атомами углерода в алкильном радикале, или циннамилрадикал, R< — атом водорода, метил, 10 этилрадикал, R>a R4- одинаковы или различны, атом водорода, метил, этилрадикал;

A нераэветвленный или раэвет-15 вленный С -С -алкиленовый

1 5 радикал, причем если А означает неразветвленную или разветвленную С -С -алкиленовую групп р то R мо щ жет также означать атом водорода, метил, этил или бенэил и, если R> и/или

R< означают метил или этил, то R может также означать метил или этилрадикал, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы li (p :, где К и А имеют указ анйые э начения и 35

На 1 — атом галогена, подвергают взаимодействию с соедине нием общей формулы В

Н-И М вЂ” К, / +

3 4 где R, R и R4 имеют указанные значения. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли. Я реакцию предпочтительно проводят в среде индифферентного растворителя при температуре от комнатной до точки кипения растворителя. В качестве растворителя пригодны спирты, такие как этанол, Н-пропанол, изопропанол, кетоны, такие как ацетон, или простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол. Целесообразно проводить реакцию в присутствии связывающего галоидводород агента, в качестве которого можно применять, например, карбонат или бикарбонат щелочного металла, третичный органический амин, такой 40 как, например,триэталамин, пиридин или диметиланилин, или же избыток соединения формулы ф.

Соли получают взаимодействием соединения общей формулы I с неорганической или органическои кислотой, такой как, например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, винная, фумаровая, лимонная, малеиновая, янтарная или щавелевая.

Пример 1. 5,11-Дигидро-11-)(4-(2-метилаллил)-1-пиперазинил)—

-ацетил -бН-пиридо(2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-он.

8,62 r 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4)бенэодиазепин-б-она, 3,5 г карбоната натрия и 4,6 г 1- (Z-метилаллил)-пиперазина в 100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Отсасывают в горячем состоянии, фильтрат упаривают примерно до 40 мл и охлаждают. Получаемые кристаллы перекристаллиэовывают из этанола, добавляя активированный уголь; т.пл. 205 207ОС; выход 75% от теоретического.

Пример 2. Дигидрохлорид

5,11-дигидро-11- (4-(3-метил-бут-2-енил)-1-пипераэинил)-ацетил (-6Н-пиридо(2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-она.

8,62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро— 6Н-пиридо(2,3-b)(1,4)бенэодиазепин-б-она, 3,5 г карбоната натрия и

5,07 г 1-(3-метилбут-2-енил)-пиперазина (R< = -СН -СН=С (СНЭ) ) в 100 мл изопропанола йагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Отсасывают в горячем состоянии, фильтрат упаривают до 40 мл и охлаждают. Получаемые кристаллы растворяют в

100 мл абсолютного этанола при нагревании и добавляют рассчитанное количество концентрированной соляной кислоты. При охлаждении выкристаллизовывается дигидрохлорид; т.пл. 208211О С a 70% от теоретического.

Пример 3. 5,11-Дигидро-11†1-(2,2-диметилпропил) -1-пиперизинил)-ацетил -6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4)бенэодиазепин-б-он.

7,15 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-.бН-пиридо(2,3-Ь)(1,4)бенэодиазе пин-б-она, 2,9 г карбоната калия и

4,5 г 1-{2,2-диметилпропил)-пиперазина в 100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Отсасывают в горячем состоянии. Получаемые из фильтрата кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола, применяя активированный уголь; т.пл. 232-234 С; выход

40о от теоретического.

Пример 4. 11- ((4-Аллил-1-пиперазинил)-ацетил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо f2,3-Ь) f1,4) бензодиазепин†-он.

8,62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-она и 8,3 г 11-аллилпиперазина в 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают, кристаллический остаток перекристаллиэовы772484 вают из 30 мл изопропанола и затем из 94Ъ-ного этанола, применяя активированный уголь; т.пл. 230-233 C, выход 47Ъ от теоретического.

Пример 5. Дигидрохлорид-дигидрат 11 в /(4-(н — бут-2-енил)-1-пиперазинил)-ацетилен †5,11-дигидро— 6Н-пиридо(2,3- Ь) (1,4)бензодиазепин.-б-она.

B 62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3-Ь)(1,4)бензодиазепин-6-она и 8,7. r 1-(Н-бут-2-енил)—

-пиперазина (R = -СН СН=СН-СН ) в э

100 мл диоксана нагрева1от с обратным холодильником в течение 3 ч и затем в вакууме упаривают. Остаток очищают на колонне с силикагелем и маслянистое основание в горячем состоянии растворяют в 70 мл изопропанола. Подкисляют соляной кислотой, причем выкристаллизовывается дигидрохлорид.

Перекристаллизовывают из 94о-ного этанола. Получаемые кристаллы содер>кат 2 моля кристаллизационной воды и плавятся при 207-210 С. Выход 35-. от теоретического.

Пример 6. Дигидрохлорид

5,11-дигидро-11- ((4-нерил-1-пиперазинил)-ацетилJ†- 6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4)— бензодиазепин-б-она.

Получа>от из 5,8 г 11-хлорацетил— 5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-Ь)(1,4)— бензодиазепин-б-она, 2,4 г карбоната натрия и 5,3 г 1-нерилпиперазина в 100 мл абсолютного этанола по описанному в примере 1 методу. Получаемый сырой продукт очища>от на колонне с силикагелем и в абсолютном этаноле, концентрированной соляной кислотой переводят в дигидрохлорид. Перекристаллизовывают из абсол|отногo этанола; т.пл. 188-191 С; выход 65Ъ от теоретического. I р и м е р 7. 5,11-Дигидро-11— (4-.(g-метилбензил)-1-пиперазинил)-ацетил-бН-пиридо 12,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-он.

5,8 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4) бензодиазепин†-она, 3 .мл триэтиламина и 4,2 г

1-(о(.-метилбензил)-пиперазина (Н = — СН

1 ) Размешивают в 40 мл

CH диоксана при 80 С в течение 2 ч.Темный раствор упаривают в вакууме и остаток поглощают в хлороформе/воде и экстрагируют путем встряхивания.

Органическую фазу очищают активным углем, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовыва:от из смеси уксусного

Эфира и циклогексана; т.пл. 204206 С; выход 62, от теоретического.

Пример 8. 5,11-Дигидро-11- (4-(2-морфолиноэтил)-1-пиперази-, нил)-ацетил -бН-пиридо. 2,3-Ь)(1,4)— бензодиазеп::н- б-он.

Получают из 8,62 г 111-хлора. етил— 5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-QHp. 3,5 г карбоната натрия и 6,1 г -(2-морфолиноэтил)-пиперазина в 100 мл абсолютного этанола по описанному в примере 1 способу, т.пл. 227-229 С (из и -пропанола); выход 63Ъ от теоретического.

Пример 9. 11-((4-(1-Адамантилметил)-1-пиперазинил)-ацетил>— 5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-Ь) (1,4 )бензодиазепин-б-он.

Получают из 4,4 r 11-хлорацетил— 5,11-дигидро-бН-пиридо (2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-она, 1,8 г карбоната натрия и 3,75 г 1-(1-адамантилметил)—

-пиперазина в 80 мл абсолютного этанола аналогично примеру 1.

Перекристаллизовывают из смеси

Н -пропанола и диметилформамида, т.пл.

284- 287 С при разло>кении, выход 64Ъ

Щ0 от теоретического. tI р и м е р 10. 5,11-Дигидро-11†<-(3,4-метилендиоксибензил)-1-пиперазинил1-ацетил 3-6Н-пиридо(2,3-b).(1,4)бензодиазепин-б-он.

25 8 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-она и 14 г 1-(3,4-метилендиоксибензил)-пиперазина в 400 мл абсолютного бензола нагревают с обратным

35

65 холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь смешивают с этанолом, подщелачивают аммиаком и в вакууме упаривают. Остаток перекристаллизовывают из водного изопропанола и затем из изопропанола, т.пл. 192-193оС; выход 51Ъ от теоретического.

Пример 11. Гидрохлорид

5,11-дигидро-11- ((2,4-диметил-1-пилеразинил)-ацетил) — 6Н-пиридо(2,3- Ь((1,4|бензодиазепин-б-она.

8,6 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро— 6H-пиридо (2,3-b) (1,4|бензодиазепин-б-она, 3,1 г карбоната натрия и

4,5 r 1,3-диметилпиперазина в

100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение

3,5 ч. После отсасывания фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают на колонне с силикагелем. К получаемому основанию добавляют этанол и соляную кислоту. После перекристаллизации из этанола получают гидрохлорид с т.пл. 301-303 С; выход 20Ъ от теоретического.

Пример 12. 5,11-Дигидро-5-MOTH>I-11- )(4 †(3,4-метилендиоксибензил)-1-пиперазинил )-ацетил -6Н-пиридо(2,3-Ь)(1,4)бензодиазепин-б-он.

Получают из 4,4 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-5-метил-бН-пиридо12,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-она, 3,8. г карбоната натрия и 8 r 1- ((3,4-метилендиокси)-бензил1-пиперазина в 200 мл абсолютного этанола аналогично примеру 1; т.пл. 200-202ОС

772484

65 (из этанол="); выход >2% от теоретиЧЕСКОГО.

П p:и м е р 13. 5,11-Дигидро-11— (3-(4-пренил-1-пиперазинил)-пропионил)-6Н-пиридо(2,3-Ь) (1,41бензодиазе пин-б-он.

6,6 г 11-(3-хлорпропионил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-она, 2,56 г карбоната натрия и 4,0 r 1-пренилпиперазина в

90 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение

2 ч. Отсасывают в горячем состоянии и фильтрат упаривают до 20 мл. Кристаллический осадок отсасывают и перекристаллизовывают из изопропанола, т.пл. 199-201 С; выход 62% от теоретиче ского .

Пример 14. 11- (3- (4-Бензил-1-пиперазинил)-пропионил)-5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-Ь)(1,41бензодиазегин-б-он.

8,0 г 11-(3-хлорпропионил)-5,11—,т игидро-6Н-пирицо (2, 3- Ь) (1, 4)бензодиазепин-6-она и 30 мл 1-бензилпиперазина в 100 мл изопропанола нагрева«.>т с Обратным холодильником в течение 1 ч. В вакууме упаривают досуха, к oñTàTêó добавляют раствор едКОГО На Pc« И ОСНОВаНИЕ ЭКСТРаГИРУ«От хлороформом. Хлороформ отгоня««>т и остаток перекристаллизовывают из ксилола„ т.гл. 205-207 С; т.пл. ди0 гидрохлорида ? 12-214 С (метанол >; выход 78з От теоретического. и м е р 15. 5,11-Дигидро-,1- k 3 — (1-«и перазинил) -пропионил j-.6Н- «1 р:..„««о k!2, 3-Ь) ",1, 4 )бензодиазепин— > — он. г

K кипя;-:,ему раствору 8,6 г пиперазичл В 30 мл этанола, pc«ÇìeøèÂая, и каплям „..О.«.вляют теплый раствор

6,0 г 1-,3-хлорпропионил -5,11-дигидро — 6 kk IIp««äî l 2, 3- Ь) ) 1, 4) бе н з одиазеп..: -б-она в 12 мл диметилацетами1-:а и -16 : †.. =.танола. Затем нагревают с ОбраT .:;:. холодильником в течение

1.ч. З вакууме упаривают досуха и

Остаток а- ишают на колонне с силикагеле.".1. Зл..г.т упариэают досуха и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила,, т.пл. 280-282 С (разло>хение ;; вы>,од 70Ъ от теоретического.

Пример 16. 5,11-Дигидро-11— 3- 4-(2-фенилэтил)-1-пиперазинил11.

-гропионил — 6Н-пиридо (2, 3- Ь) (1, 4)бензодиазегин-б-он.

5,4 г 11-("-хлорпропионил)-5-11-дигидро-6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-6-Она и 3,8 r 11- (7-фенилэтил) -гиперазина размешивают в 25 мл диоксана э течение 2,5 ч при 80 С.

Окрашенный в красный цвет раствор упарива«>т досуха, остаток растворяют в смеси хлороформа и раствора бикарбонаTd. натрия и хлороформенную фазу упаривают н вакууме. Остаток два раза .перекристаллизовывают из Н-про5

45 панола; т.пл. 192-194 С; выход 65% от теоретического.

Пример 17. 5,11-Дигидро-5-метил-11- 12-(4-метил-1-пиперазинил)-пропионил)-6Н-пиридо(2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-он.

9,5 r 5-метил-11-(2-хлорпропионил) — 5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-она, 3,2 г карбоната натрия и 4 мл 1-метилпиперазина в 120 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Отсасывают в горячем состоянии, фильтрат концентрируют до:

50 мл и отделяют кристаллический осадок. Фильтрат упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают иэ изопропанола; т.пл. 206-208 С; выход

36% от теоретического.

Пример 18. Дигидратфумарат

5,11-дигидро-11-(4-(4-метил-1-пиперазинил)-бутирил) — бН-пиридо (2,3-bj(.1 4«бензодиазепин-б-она. б г 11-(4-хлорбутирил)-5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-он и. б r 1-метилпиперазина в 200 мл абсолютного диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, отсасывают в горячем состоянии, фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток промывают водой и очищают на колонне с силикагелем.

Получаемое основание с рассчитанным количеством фумаровой кислоты кипятят в течение 3 ч в 60 мп этанола. После охлаждения выделяется дигидрогенфумарат. Перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 199-201 С (при разложении); восход 31% от теоретического.

Пример 19. 5,11-Дигидро-11- . — (5-(4-метил-1-пиперазинил)-валерил)-6Н-пиридо(2,3-Ь)(1,4)бензодиазепин†-он.

5,0 г 11-(5-хлорвалерил)-5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-Ь)(1,4)бензодиазепин-б-она, 1,6 r карбоната натрия и 3 мл 1-метилпиперазина в 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Отсасывают в горячем состоянии, фильтрат

«упаривают досуха и остаток очищают на колонне с силикагелем, т.пл. 151153 С (после перекристаллизации из уксусного эфира); выход 37% от теоретического.

Указанную в примерах 5,6,11,15, 18,19 очистку сырого продукта на ко- лонне с силикагелем проводят с при-. менением смеси хлороформа, метанола, циклогексана и концентрированного аммиака в соотношении 68:15:15:2 в качестве растворителя и элюента..

Аналогично примерам 1-19 получают соединения, приведенные в. табл.1.

Новые соединения:

А = 5,11-дигидро-11- )(4-(2-метилаллил) — 1-пиперазинил1-ацетил -6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-он;

7 /? 484

) 0

T а б л и ц а 1

В! )хQд

1 от теоре) тиwескогс.).л. р» ье екристалли=:аич из) 20

Дигидрохлорид

252-254, разл. (во ный изопропанол)

Ди гч РОХЛ ОQ fl,:

239-241, разл. (абсолютный этаi:O ll )

Дигидрохлорид

240--4-, разл.

,ýтанол) Н

-CH

СН -СН -СН

2 2 5 - 7 3 — бн

Сн

-СН

Н Н

-СН -СН -СН -СН а а ъ

Ен3

) —

-CH

В = дигидрохлорид 5,17.-дигидро-11- 1(4-(3-метил-бут-2-енил)-1-пиперазинил)-ацетил)-6Н-пиридо (2,3-b)(1,4)бензодиазепин-б-он, В = 5,11-дигидро-11- )(4-(2,2-диметилпропил)-1-пиперазинил)-ацетил7-бН-пиридо (2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин5

-б-он;

Г = 11- (4-(1-адамантилметил)-пипераэинил)-ацетил -5,11-дигидро-бН-пиридо (2,3-Ь)(1,4)бензодиазепин†-он, 10

Д = 5,11-дигидро-11- )(4-(3,4-метилендиоксибензил)-1-пиперазинил)-ацетил -бН-пиридо(2,3-Ь)(1,4) бензодиаэепин-б-он;

E = гидрохлорид 5,11-дигидро-11— ((2,4-диметил-1-пипераэинил)-ацетил)-6Н-пиридо (2,3-Ь)(1,4) бензодиазепин-б-он, Ж = 5,11-дигидро-5-метил-11- ((4-(3,4-метилендиоксибензил)-1-пипера- () зинилj-ацетил)-бН-пиридо (2,3-Ь7 (1,4 7бензодиазепин-б-он, 3 = 11- ((4-оловоамил-1-пиперазинил)-ацетил)-5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-Ь) (1,4)бензодиазепин-б-он, д5

И = 11- (3-(4-бензил-1-пиперазинил)-пропионил)-5,11-дигидро-бН-пиридо (2, 3 — Ь) (1, 4 )бензодиазепин-б-он, К = 5,11-дигидро-11- 3- (4-(2-фенилэтил)-1-пиперазинил)-пропионил)—

-бН-пиридо(2,3-bg (1,4)бензодиазепинЗО

-б-он были исследованы на действие,тормозящее образование язвы, вызванной стре=сом у крыс, и с".àçìîëèòè÷åñêîå действие, в отношении атропина, принимая во внимание острую токсичность.

Испытание действия, тормозящего образование язвы. Накормленных крыссамок с весом тела между 220 и 260 r сажают по одиночке в маленькие про- 46 волочные клетки и затем в вертикальном положении помещают в водяную ванну, имеющую постоянную температуру 23 С, на 16 ч, таким образом, чтоэ 0 бы только голова и грудина находились на поверхности воды.

Активные вещества перорально давали крысам за 5-10 мин до погружения в воду.

Для каждой субстанции брали 5 животных, Контрольные животные одинаковым образом получали 1 мл 0,9о. †но физиологического раствора поваренной соли или 1 мл 1Ъ-ного раствора тилозы. По истечении 18 ч крыс умертвили повышенной дозой хлорэтила, вынули желудок, вскрыли его вдоль большой кривизны и растягивали на пробковой пластине.

Спаэмолитическое действие определяли в пробирке на толстой кишке морской свинки. Для создания спасти ческого состояния использовали ацетилхолин, а для сравнения — атропин— сульфат. Спастическое средство давали 1 баян до дачи спазмолитического средства, время воздействия сгазмолитического средства составляло

1 мин. Иожно было наблюдать и у крыс, что атропиноподобные побочные действия, например торможение секреции слюны, при даче веществ А-Д -.:o..lêñcтью отсутствуют или в значительнои степени уменьшены.

Острую токсичность определ;=,.ë l после пероральной дачи активных веществ на некормленных белых мышах весом тела 18-20 г. Время наблю -.,е-.

14 дней. На кажд; ю >Q3» ба ltlil группу из б мышей.

Результаты опытов приведе -ь. в табл. 2.

Спазмолитическое Т1 !!.ñтвл s .- -х : „"т

А-К по cpctBHBHi". с сульфатом атрс пина значительно -слабее, вме -..;е с этим и слабее свойстве-:нь .е атропи:iу побочные эффекты.

Н Дигидрохлоридгидрат 210-213+ (абсолютный -.ò=àèoë) 772484! 2

Нродолг<ение табл. 1

5 6

Н Н

-СН

-СН

-CH

Сн, l — CH-Снг-Снг СН3

ZCH3 — CHz-Сн,-CH

Сн3

СН

-CH

72

-СН

Н Дигидрохлорид

239-241; разл. (этанол ) -СН

29 — (СН ) -СН

СН

-CH

-СН

-СН

-СН

Дигидрохлорид

235-237 (метанол) 34 — (СН2 )6 -СН 3

35 — (CH, ) -CH

Дигидрохлорид

195-198, разл. (этанол) -СН

36 -CH

Н 3-СН

3 — СН

37 -СН

-СН

-СН

70

Дигидрохлорид

233-235 (этанол) -СН

СН Н вЂ” СН

CHz

41 -Сн

Снг

-СН

42 — Снг Снг

-СН

24 — CH — СН

25 — (СН2)4 -СН 3

Сн3

26 — CH Снг-CHz CH

Сн3 — Снг — С вЂ” Сн3 Сн, Н3 — (снг) - Сн

Сн3

С гн3

32 — Снг- Сн

Сгн3

Сн3

33 — Сн -Сн — С вЂ” Сн

Сн3

-СН

Э Снг — Снг- Сн - Снг

CHz — Снг-Сн

Снг

Сн

Снг

Сн, Н Дигидрохлорид

235-237 (метанол) Н Дигидрохлорид

242-245 (метанол) Н Ди гидрохлориддигидрат 226 229 (метанол) Н 130-131 (циклогек- 82 сан) Н Дигидрохлорид

243-245 (изопропанол) H 1 36-1 38 (циклогек- 24 сан) Н Дигидрохлорид-гид- 73 рат 246-248, разл (метанол) Н Дигидрохлорид 232- 41

234 (этанол) Дигидрохлорид-ли- 56 гидрат 228-230, разл.(метанол) Дигидрохлорид 257- 62

259 (метанол) Н 3-СН 5-CH Дигидрохлорид

3 3

253-255 (метанол) Н 3-СН . 6-СН Гидрохлорид 275- 33

Ъ

276 (изопропанол) .135-136 (циклогек- 43 сан) Н Н 218-220 (уксусный 20 эфир) Н 248-250 (этанол) 34

772484

1 f 2

43 — CH -CH=СН

3 t 4 Г

-C СН

Н

44 -СН -СБСН

-CH

С!3» 3

45 — Сн,— С= Сн

СН Н

-CH

Сн3 !

4 6 — Сн — С!.1 Сн !

Н Н

Н Н

CH Н

-CH а

49 — (CH ) -CH=CH г 4-CH г

CH Н

Н Н дигидрохлорид 180, разл..(абс. этанол) С вЂ” g„-Q

С1

-CH 2

Н Н

56 — Сн!

-CH

Н Н

58 Сн1 Сн2

-CH — СН H я. 3

Н Н

47 — (CH ) -CH=CH — СН

Сн3

48 — СН! — СН= С о 3

СН3 Сн, 50 -СН

-CR d-CKpdHg-Сн С-Сн3 г (гераиил) Снф С 3 !

51 -Сн., Ся;Сн--Сн;Сн;СЯ-С-СН, -СН,—

I цитроне лл ил)

СН3 СН3

I — Сн <-Сн=С-Сн Снр-Сн=С

52

2 Н2-ÑÍ н C-С=С -Сн, 1 фарнезип) и 3

Сн3 Сн3 Сн3 ! !

;СН!-С =С (СН!)3 Сн (С! 2)3

53 3 (фитпил) CH (СН2)3

Н-3

/ 1

54 — (Сн ) 1 1!.— Сн

3, / г

57 — СНг-СНг -СН2,9 — (СН2) 3

-CH

П1ждолжение табл 1 (в

Н 64-Гб 6 Гаието- 73 нитрил ) 1

Н " Н 248-250 (H-пропанол) Н 135-140 гидрохлорид 250-252, разл. (днметилформамид) Н 140-142 (уксусный 51 эфир/циклогексан) Н Дигидрохлорид- гид- 6 2 рат 216-218 (абс. этанол !

Н Дигидрохлорид 229- 58

233, разл.(абс. этанол) Н Ди гидрохлорид — гид — 40 рат 231-234, разл (метанол) H Дигидрохлорид 188- 71

190, разл. (абс. этанол) Н H Дигидрохлорид 200 — 68

204, разл. (этанол) Н Дигидрохлорид. 208-„ 61

210 (изопропанол) Н 194-197 (уксусный 36 эфир) Н 238-240 (и-пропа 61 нол) о

Н Дигидрохлорид-гидрат 209 †2 (этанол)47

Н Гидрохлорид 263- 68

264 (Н-пропанол) Н 173-175 (Н-пропа- 67 нол) Н 210-212 (H-пропа- 64 нол) 772484

16

-сыI сн, Н Н

60 -СН

-(СН ) — Н

61 -CH

3 — (СН ) — Н вЂ” CH - ! сн — (CH ) — H

2 5 Та блиц а 2

1/330

1/200

90 52

84 63

1/70

39

1/86

47

1/78

95 д

1/130

1/290

1/700

95

59

69

95

62 -СН -CH=CH

2 2

Сн

63 1. — (СН ) — Н

-Сн - с= Сн 2 2

Э

Сн

1 I

-Сну-СИ=С-Сн р-Снр-он С

64 HC з — (СН ) - Н

2 2

C Сн-Сн -Сн

НЗС (фарнезе un)

65 — СН

Н

С 3

1 — Снг-Сн=С-(Снр); Ск-(Сн )

66 НуС С

СН -(СН ) — Н

Сн (Сн 2) СНЗ

1 3 С (ф um vie)

67 -СН

Продолжение табл. 1

Н 223-224 (этиловый 49 эфир уксусной кис- лоты) H 232-233 (уксусный 51 эфир/этанол) дигидрохлорид 2.3 5 (э т анол) H 205-207 (этанол) 39

Н 210-211 (этанол) 45

H Дигидрохлорид 207- 48

209 абс. этанол

Н Н 205-207 (изопропа- 44 нол) Н Дигидрохлорид 204- 62

210, разл. (этанол) Н Н 179-181 (уксус- 36 ный эфир) 3000"

30004

772484

Продолжение табл. 2

90

58

1/43

К

34

1/700

0-6 животных

1-6 животных

Ъ

2-6 животных

4-6 животных

1-.6 животных

-6

3-6 животных умерло. умерло. умерло. умерло. умерло. умерло.

Формула изобретения, 30

3у м

Н%З1) 50

1. Способ получения производных бенэодиазепинона общей формулы Х

R2 Фо

ы б

l. Π— 
Нц где R - неразветвленная или раз1 ветвленная C>-C -алкильная группа, C -(: -углеводородный радикал с

1-3 двойными связями и/или трехкратной связью, фенилалкильная группа с

2-4 атомами углерода в алкильном радикале, метилендиоксибензильная группа, хлорбензильная группа, индан-5- (или-3)—

-илметильная группа, фенилалкенильная группа с

2-4 атомами углерода, циклоалкильная группа с

5-7 атомами углерода, циклоалкилметильная группа с 3-10 атомами углерода в циклоалкильном кольце, незамещенном или эа-. мещенном метилом, морфо-. лино-, пирролидино-, пиперидино- или 4-метилпипераэиноалкильная группа с 2 или 3 атомами углерода в алкильном радикале, или циннамилрадикал

2 атом водорода, метил, этилрадикал, R u R — одинаковы или различны, атом водорода, метил, этилрадикал, неразветвленный или разветвленный С4-С5-алкиле25 новый радикал, причем ес» ли A означает неразветвлеиную или разветвленную

С>-С -алкиленовую группу, то R может также означать атом водорода, метил, зтил или бензил и, если Й > и/или Й4 оэнача ют метил или этил, то R может также означать ме<

35 тил или этил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей формуВ лы н где R> и А имеют указанные значения и

45 Hat — атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IH где Я, R и й„. имеют указанные зйаЧРНИЯу

55 с последующим выдвлвнивм цвлввого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т.л и ч а ю— шийся тем, что реакцию проводят

-.вО в среде индифферентного растворите ля при температуре от комнатной до точки кипения растворителя.

3. Способ по нп.1 и 2, о т л и65 ч а ю шийся тем, что реакцию про772484

Составитель Г. Коннова

Техред Н. Барадулина Корректор М.Коста

Редактор Е.Хорина

Заказ б740/75 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Х(-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 водят в присутствии связывающего галоидводород агента, 4. Способ по п.3, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестье связывающего галоидводород агента используют избыток соединения формулы Я.

5. Способ по п.3, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве связывающего галоидводород агента исполь-. зуют карбонат или бикарбонат щелочного металла или третичный органический амин. ,Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 567407, кл. С 07 0 243/38, 1974.