Способ получения циклоалкилтри-азолов или их солей

 

ОПИСАНИЕ 852174

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социаектических, Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 170479 (21) 2753553/23-04 (51) М. КЛ.

3 (32) 18 ° 04. 78

С 07 0 487/04//

А б 1 К 31/495 (23) Приоритет

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 22421 A/7о (33) Италия.(53) УДК 547. 792. .9.07(088.8) Опубликовано 3((0781Бюллетемь 14о 28

Дата опубликования описания 3007,81

Иностранцы

Бруно Сильвестрини и Леандро Байок и (Италия) «,.

t (72) Авторы изобретения

g c

Иностранная фирма

"Ациенде Кимнке Риуните Анджелини чт аес

A.Ñ.Ð. А.Ф. С.п.A" (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОАЛКИЛТРИАЗОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ l0

Изобретение относится к синтезу производных циклоалкилтриазолов и может найти применение в медицине.

Известен способ получения триазолов взаимодействием гидразинов с

5 лактамами )1).

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных циклоалкилтриаэолов.

Поставленная цель достигается способом получения циклоалкилтриазолов общей формулы (ск, „

R ! z

< / Ъ-(сн, .- -ф

R — 1 — / где n = 2 или 3, а = 4 или 5, и каждый иэ йи R 20 выбран из группы, включающей водород, метил, хлор, или их солей, который заключается в том, что гндраэид арилпиперазинилалкановой кислоты формулы

> М Ъ- сн, „-ссссиис, с

30 где R, R и и имеют укаэанные выше значения, нагревают с соединением формулы (i - (i, „

Целевые продукты выделяют в.виде основания или соли известными методами.

Нетокснчными и фармацевтически приемлемыми солями предлагаемого способа являются все соли, которые обычно используются для образования солей с основными веществами, используемыми в качестве фармацевтических веществ, например соли С одноосновными или многоосновными минеральными кислотами (соляной, серной, фосфорной и др.) и соли с многокарбоновыми или поликарбоновыми органическими кислотами (малеиновой, молочной, метансульфокислотой, уксусной, гликоновой, памовой кислотой и др.), Эти соли приготавливаются с помощью общепринятых приемов исходя из фармацевтически приемлемой кислоты и выбранного активного основания. Некоторые из этих солей могут быть про852174 дуктами, образованными одной или двумя молекулами кислоты, некоторые закристаллизованы либо в безводной, либо в гидратированной форме и в некоторых случаях могут сохранять одну или более молекул кристаллизированного растворителя.

Нагревание гидразина формулы II u лактама можно проводить в присутствии или в отсутствии растворителя, В некоторых случаях присутствие основного кристаллизатора, такого как метилат 0 натрия, ускоряет течение реакции. Во время нагревания сначала происходит выделение спирта и образование амидразона, который не выделяется, а впоследствии — выделение воды с замы- I5 канием триазольного кольца. Реация может осуществляться или при удалении спирта и воды, которые образуются при реакции, или путем ведения реакции в условиях дефлегмации. 2Î

Пример 1. Приготовление

3-13-(4 †(2-толил) -1-пиперазинил) пропил -5,6,7,8-тетрагидро-S-триазолвЂ(4,3-а)пиридина (формула I, n = 3, m = 4, R = 2-СН ; R = Н) .

Смесь 27 г (0,14 7 моль) 1- (2-толил) -пипера зина, 23 r (О, 154 моль) этил-4-хлорбутирата. 11 г (0,104 моль) безводного карбоната натрия и 130 мл абсолютного этанола нагревают в усло виях дефлегмации при перемешивании в течение 24 ч.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и образующийся хлористый натрий удаляют с помощью фильтрования. Из фильтра удаляют

35 спирт с помощью нагревания при пониженном давлении и маслянистый остаток перегоняют. Получают 20 r (47Ъ) сложного этилового эфира 4 †(2-толил)-пиперазинилмасляной кислоты с т. кип. 4Ц

185о (0,6 мм рт,ст.), которые растворяют в 50 мл абсолютного этанола. К раствору добавляют 15 г гидразингид-. рата (99Ъ) и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в тече- 4 ние. 4 ч. Спирт затем удаляют при пони>кеннт>м давлении и остаток растворяют в 50 мл раствора 50Ъ-ного карбоната калия.

Клейкий осадок при стоянии становится фильтруемым твердым веществом с низкой точкой плавления, которое собирают и промывают водой и эфиром (14 r — 74Ъ). Небольшую часть его превращают в гидрохлоридную соль с т. пл. 202 С после кристаллизации из абсолютного этанола.14 r (0,05 моль указанного выше гидразина смешивают с б r (0,05 моль) о-метилвалериолактама, добавляют 0,4 r сухого метилата натрия и, перемешивая, нагревают при @)

120-130 С в течение 45-50 мин. Смесь охлаждают и растворяют в абсолютном этаноле. Нерастворимые примеси удаляют фильтрованием и фильтрат обрабатывают избытком раствора соляной д кислоты в этаноле. Осадок, который образуется, удаляют фильтрованием, и перекристаллизовывают из этанола при 95оС, т.пл. 266 С, выход 16 г (73Ъ).

C2OH2gNg 2HI I ° Н О.

Пример 2. Получение 3- 2-(4— (2-толил) -1-пиперазинил) этил -Ф, 7,-8, 9-тетрагидро-5Н-S-триазол (4, 3-а)азепина (n 2; m 5; R 2-СН, и = Н). а) Гидразид 4-(2-толил)-пиперазинил-пропионовой кислоты.

Раствор 28,4 r (0,103 моль) сложного этилового эфира 4 -(2-толил)-пиперазинил-пропионовой кислоты и 27 г (0,5 моль) гидразингидрата (99Ъ) в

50 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем раствор охлаждают, разбавляют его тремя объемами воды и твердое вещество, которое отделяется, удаляют фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 13,8 r (51Ъ), т.пл.

13.8 139оС б) Смесь, полученную смешением

4,3 г (0,034 моль) о-метилкапролактама, 9 r (0,034 моль) описанного выше гидразида и 0,9 r метилата натрия нагревают при энергичном перемешивании с помощью масляной бани при 160170 С в течение 1 ч 15 мин. После

О охлаждения из остатка экстрагируют порцию, растворимую в кипящем гексане, с помощью трех последовательных промывок и декантаций. Гексановые экстракты объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в простом эфире и добавляют к нему двойное эквивалентное количество раствора соляной кислоты в эфире. Дигидрохло- . рид, который осаждается, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 252ОС, выход

11 г (77,5Ъ).

С Н 29й5 ° 2НС I

Пример 3. Получение 3- 2-(4— (2-толил)-1-пиперазинил) -этил)-5, б, 7, 8-тетрагидро-S-триазол- (4, 3-а)пиридина (n 2; m 4; R 2-СН, Rt Н), Смесь 23,1 г (0,22 моль) о-метилвалеролактама, 52,4 r (0,19 моль) гидразида 4- (2-толил ) -пиперазиннл-пропионовой кислоты и 200 мл ксилола нагревают в условиях дефлегмации при удалении спирта и воды, которые образуются при азеотропной.перегонке.llocле прекращения образования воды (при-, близительно через 8 ч) полученному раствору д>зют охладиться и образующееся твердое вещество удаляют фильтрованием, промывают гексаном и.сушат воздухом. Выход 41,5 r (67Ъ), т,пл .

157-160бС

С < Н27 и 5.

Монохлоргидрат.

K раствору 3,25 г упомянутого выше основания в 20 мл абсолютного

852174 этанола добавляют 2 мл 5 н.раствора К раствору добавляют избыток этаHCl в этаноле. Раствор разбавляют нольного раствора соляной кислоты и равным объемом этилацетата, твердое твердое вещество, которое выпадает вещество, которое отделяется, уда- в осадок, собирают фильтрованием и ляют фильтрованием и перекристалли- перекристаллизовывают из абсолютного зовывают из абсолютного спирта. Вы- этанола. Выход 6 г (75%), т. пл. 211 С. ход составляет 3, 1 г, т.пл. 206-207 С С в Hz>C1N5 2НС!

С 9 Н 7 й5 НС1. П р и™м е р 5. Получение 3- (2Дихлоргидрат. -С4 (2-толил) - 1-пиперазинил) -этил) -5, 6К раствору 3, 25 г описанного выше 7, 8-тетрагидро-S-триазол (4, 3-а) -пириоснования, растворенного в 20 мл дина (и = 2; m 4; R 2-CH>, R - Н) абсолютного этанола, добавляют 4 мп а) Гидразид 4-(2-толил)-пйперази5 н.этанольного спирта соляной кис- нил-пропионовой кислоты с 3,4,5,6лоты. Твердое вещество, которое от- -тетрагидро-2-гидразино-пиридином. деляется, отфильтровывают и пере- К раствору 8 г (0,07 моль) о-мекристаллизовывают из абсолютного эта- . тилвалеролактама в 120 мл бензола иола. Выход составляет 3,2 г, т.пл. >5 добавляют 17,5 r (0,067 моль) гид253-254 С.

О разида 4- (2-толил) -пиперазинил-пропиС,19 Н N 5 2 Н С 1 оновой кислоты. Суспензию энергично

Если тот же самый хлоргидрат пере- перемешивают в течение 3 ч при комкристаллизовывают из спирта при 95 С, натной температуре. то получают 3,0 г продукта, т.пл. 20 Полученное твердое вещество соби214-2" 5 С рают фильтрованием и промывают бенС,О На7 М5 2НС l H O эолом. Выход 20 г (87%), т.пл. 110 С с разложением (предварительно нагреРаствор, полученный путем Раство- тая баня). рения 3,25 г упомянутого выше основа- р5 Cqg HggN60 ния в 20 мл абсолютного этанола, сме- б) 18 r (0,053 моль) укаэанного шивают с раствором 1,16 г малеиновой выше гидразида суспендируют в 200 мл кислоты в 10 мл абсолютного этанола бензола. Смесь нагревают с обратным и разбавляют 30 мл этилацетата. Твер-, холодильником в течение 3 ч,азетропно дое вещество собирают фильтрованием ЗО удаляют образующуюся воду. По окони перекристаллизовывают из абсолютно. чании нагревания смесь охлаждают я

154 С.

ro спирта. Выход 2,5 г, т.пл. 153- твердое вещество которое образу

I разуется, удаляют фильтрованием и перекристалС„ Нгу М5 С4Н404 лизовывают из бензола. Выход 15 г

Пример 4. Получение 3-1(2-L4- З (88%), т.пл. 161-162 С.

- (3-хлорфенил) — 1-пиперазинил) -этил - С Н й<9 97 Б

-5, 6, 7, 8-тетрагидро-5-триазол (4, 3-а)- Пример 6. Соединения полу-пиридина (n = 2; m = 4; R = 3-С1; чают по одному из способов, описан

R Н). ных в примерах 1-4.

3- 12-1 4-(2,5-Дихлорфенил)-1-пипеа) Гидразид 4 †(3-хлорфенил)-пипе- 4О разинил) -этил -6,7,9-тетрагидро-5Нразинил-пропионовой кислоты.

РаствоР 14 г (0,048 моль) сложно- и = 2-Cl 5 Cl) го этилового эфира 4-(3-хлорфенил)-пиперазинил-пропионовой кислоты и (из спирта при 95оС).

12,5 r (0,25 моль) гидразингидрата . -- Гидразид 4-(2 5- ф (99Ъ) в 20

) в мл этанола нагревают с разинил-пропионовой кислоты, необобратным холодильником в течение 4 ч. ходимой для синтеза указанного проИз голученного раствора удаляют спиРт. дукта, приготавливают по ранее опипри пониженном давлении, остаток от- санной методике, т.пл. 135-137 С (из деляют водой и масло, которое отделя- о этилацетата). ется, экстрагируют хлороФормом. Ос- С Н Cl N 0 таток, который получается после уда1 <В и 4 ления хлороформа, перекристаллизо- хлорфе нил ) -пиперазинил-пропионовой вывают из гексан-этилацетатной смеси. кислоты, необходимый для синтеза

Выход 13 r (98%), т.пл. 110-112оC. (Ъ <0 4 ляют с помощью описанного метода, б1 Смесь 2,5 г (0,022 моль) 2-тио- т.пл. 198-200оС (1 мм рт.ст.) . пиперидона,5,4 г (0,019 моль) указан- С Н С l N 0

15 ного выше гидразина и 0,1 r сухого 3- (2-Г4-(2 5-дихлорфенил)-2-пипеметилата натрия нагреаают при переме- разинилД-атилл- 5,б,т,е-тетрагидрошивании при 120-130 С в течение 4 ч. ф,1 -S-триазол-(4,3-а)пиридин (и еа 2;

По окончании нагревания остаток раст- m 4 R - 2-С1 R - 5-C l)

) ° воряют в воде. Твердое вещество, по- Дихлоргидрат. Н О т.пл. 218ОС лученное таким образом, отфильтровы- (из спирта при 95бС). вают и после сушки на воздухе раст- 3- (2-t. 4- (3-Хлорфенил )- 1-пипераз иворяют в абсолютном спирте. ф5 нил $-этил -6, 7, 8, 9-тетрагидро-5Н-5852174

-триазол(4,3-а)азепин (n - 2; m 5; . и ° 3-C1; R Н) .

Хлоргидрат, т. л. 234ОС (из абсолютного этанола) .

3- (3- (4- (2-Толил) -1-пипераэинил1—

-пропил7)-б, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-S-триаэол (4, 3-а) азепин (n 3; m 5; и 2-CH>,«к" Н) .

Ионохлоргидрат, т.пл. 271ОС (из абсолютного этанола).

3- 2-(4-(2-Иетоксифенил)-1-пипераэинид) -этил -6,7,8,9-тетрагидро-5Н(О

-5-триаэол (4, 3-а) азепин (и 2; rn

5; a - -г-ОСН ; и = И).

Ионохлоргйдрат, т.пл. 230ОС (иэ абсолютного этанола).

Соединения; получаемые по предлагаемому способу при введении (назначении) в определенных количествах эффективны для лечения состояния повышенного глазного давления, включая глаукому, при местном или системном . 2О применении, психопатологических симптомов психоза шизофренического типа, в частности галлюцинаций и бреда, при оральном или парентеральном применении, синдромов воздержания у паци- 25 ентов с состояниями психофизической .склонности или зависимости от алкоголя, курения или фармацевтических препаратов, путем орального или парентерального применения.

ЗО

В последних случаях не производится замена лечением таким образом других форм лечения, используем..х в настоящее время, а устраняется синдром воздержания действием на физиологические механизмы, которые вызывают его. Предлагаемые соединения, следовательно, могут рассматриваться как вспомогательные или дополнительные агенты, которые могут использоваться в сочетании с другими формами тера- 40 пии, такими как психопатия, для ускорения устранения процесса заболевания.

Терапевтическая ценность предлагаемых соединений для каждого иэ описан- @5 ных случаев определяется путем испольэованйк экспериментальных моделей для демонстрации эффекта на каждый иэ различных симптомов, укаэанных выше. Способность снижать окулярное давление изучалось на нормальных кроликах при исгользоваиии уже известных экспериментальных состояний 2 и 3).

Примером повышенного окулярного давлечия, используемого в опытах, является давление, вызываемое повторным введением в один или оба глаза кролика суспензии бетаметазона. Таким образом можно получить стабильное повышенное глазное давление, которое 66 невозможно отличить от человеческой глаукома.

Испытываемые продукты снйжают давление у нормальных кроликов и у ккрояиков с повьзаенным глазным давле- 45 н нем, как при местном приме не нии в форме глазных капель при концентрации 0,25-0,5%, так и при парентеральном применении в дозах между 0,11 мг/кг живого веса.

При лечении повьзаенного глазного давления предлагаемые соединения сравнивают с пилокарпином в форме глазных капель с концентрацией 0,5-1% и оказывается, что они в равной степени активны. Однако предлагаемые соединения не вызывают миоэ и другие раздражения. Кроме того, они проявляют активность, сходную с актиВностью нейролептических веществ при обычных лабораторных испытаниях, используемых для изучения данного класса фармацевтических препаратов. Продукты сравнивают с хлорпромазином и обнаруживают активность, сходную с активностью последнего. По сравнению с последним и другими традиционными нейролептическими агентами предлагаемые соединения отличаются более низкой токсичностью и с отсутствием кататонии, на основании чего они могут рассматриваться как свободные от побочных эффектов экстрапиримидального типа, которые, с другой стороны, являются общим характерным признаком других нейролептических агентов. Наконец, опыты, которые привели к использованию предлагаемых соединений для лечения склонности или привычки к алкоголю, курению и к некоторым фармацевтическим веществам, потребление которых входит в привычку, про водились с использованием совершенно новой методики.

Известно, что склонность или зависимость от алкоголя или других веществ считается проявлением психологических адаптаций, которые организм вырабатывает для компенсирования депрессирующего действия названных агентов. Когда введение последних прекращается, адаптации, проявляемые организмом, больше не уравновешиваются противоположными эффектами указанных агентов, и впоследствии появляются симптомы реакции отторжения. Как известно, реакция отторжения сама по себе сопровождается фактически симптомами чреэмерной возбудимости, мышечного напряжения и тряски, возбуждения, бессоницы и, в более серьезных случаях, конвульсией. Для этих опытов используют рабочую теорию о том, что на основании явления склонности или зависимости, и, .следовательно, синдрома воздержания, имеется общий физиологический механизм, который.организм использует для того, чтобы приспособиться к различным агентам, таким как курение, алкоголь, наркотические обезболивающие агенты и пр.

Для проверки этой теории у .хивотных вырабатывают синдром склонности

852174

Формула изобретения (Мр „

-(н, -ф

Составитель В. Навина

Техред A Савка Корре ктор Н. Швыдкая редактор И. Михеева

Заказ 6402/90 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретениЯ и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 или зависимости от спирта, никотина, . морфина и клонидина. Полученные результаты показывают, что синдромы . воздержания, которые после обработки, могут лечиться не только альтернативными методами лечения, которые меняют от случая к случаю (поскольку лобелин активен только в случае никотина, тогда как метадон активен только в случае морфина), но также веществами, которые действуют неспецифично во всех упомянутых выше типах синдромов воздержания. Последними являются предлагаемые вещества, причем они являются единственными в массе многочисленных исследованных продуктов, которые обладают этим свойством. Так, 3$ .они могут использоваться в качестве ,вспомогательных агентов для лечения пациентов со склонностью или зависимостью различного характера, обнаруживая при этом новый способ дейст- щ вия.

Фактически они действуют на физиологическую систему, которую организм использует для противосбалансирования деспрессирующего действия веществ, таких как спирт и морфин. Предлагаемым способом можно бороться с симптомами воздержания не методами замещающей терапии, которые часто так же опасны, как и агент, который вызывает склонность (как в случае с мета- З© доном, используемым при лечении склонности. к морфину или другим наркотикам), но путем непосредственного действия на физиологическую систему, которая ответственна эа синдром воз- И держания.

Терапевтические методы лечения предусматривают оральное введение продуктов и введение при средней дозе

25- 50 мг три раза в день. При лече- 4О нии шизофрении и других форм психоза так же, как и при лечении особенно серьезных синдромов воздержания, используемые дозы могут достигать 200 мг три раза в день. ,Пля орального введения может использоваться любой тип нетоксичных обычно используемых оральных препаратов,таких как растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, медленно действующйе препараты и т.п. для парентерального введения продукты могут применяться при средней дозе

25-50 мг 2-3 раза в день. При лечении глаукомы и других форм повышенного глазного давления продукты назначаются в форме глазных капель (концентрация 0,25-0,5Ъ) 2-4 раза в день.

Могут использоваться также водные или масляные препараты из тех, которые обычно используются в оптике.

Кроме того, предлагаемые соединения, могут вводиться одновременно с другими фармацевтическими агентами, учитывая конкретный тип заболевания, которое лечат.

Способ получения циклоалкилтриазолов общей формулы Т где n = 3;.

m =4 5, и каждыйиз R R выбран из группы, включающей водород, метил, хлор, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что гидразид арилпиперазинилалкановой кислоты формулы II

В 3 ьГ -(и, „-совнщ, 1 / где R R è п имеют укаэанные выше значения, нагревают с соединением формулы III и V (i - (, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CIIIA 9 3987052,кл.260/308 опублик. 1976.

2. BuгЬеri "Еffects of systemat!ca1ly administred drugs on intraocular pressure in rabbits", Arzneim, Forsсh.. 1970,: 20, р. 1143-1147.

3. Burberi, "ЕГfects of topi cai Iy

inst i l led drugs on i nt raocul ar pressure in rabbi ts", Arzneim, Forsch., 1975, 25, р. 806-809.