1,2,3,4-тетрагидропирроло/1,2-а/пиразин b качестве промежуточногопродукта для синтеза физиологи-чески активных веществ и способего получения

 

(»>798104

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Сояетскнх

Соцнапнстнческнх

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 14.03.77 (2! ) 2460807/23-04 с присоединением заявки ¹â€” (23) Приоритет—

Опубликовано 23.01.81. Бюллетень № 3

Дата опубликования описания 25.01.81 (51)M. Кл.

С 07 О 487/04

Гооударствеииый комитет по делам иаобретеиий и открытий (53) УДК 547.863. .07(088.8) (72). Авторы изобретения

А. П. Сколаинов, А. М. Ликошерстов и В. П. Пересада

Научно-исслеаовательский институт фармакологии

Академии медицинских наук СССР (7I ) Заявитель (54) 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО (1,2 а) ПИРАЗИН

В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

ДЛЯ СИНТЕЗА ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ВЕЩЕСТВ И. СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к синтезу

1,2,3,4-тетрагидропирроло(1,2-а) пира» зина, который может найти применение в качестве промежуточного продукта аля синтеза физиологически активных веществ, например нейролептика аэабутйрона, коро- нарорасширяющего препарата нонахлаэина и др. (1> и 2).

Для синтеза азабутирона и нонаклазина в иэвестнык способах используют октагиаропирроло-(1,2«а) пиразин, который полую чают каталитической аегидратацией фурановых диаминов в кварцевой трубке при

ЗОО-315 С над окисью алюминия, активированной двуокисью углерода (выход

15 целевого продукта около 30%), а также восстановлением гексагиаропирроло (1, 2-а) пираэин-1-она алюмогиаридом лития в среде эфира. Гексагидропирроло (1,2-а) пиразин-1-он получают многостадийным синтезом из труднодоступной

С> -хлорвалериановой кислоты, включаю щим бромирова Ъ -хлорвалериановой кислоты бромом в присутствии РССу

2 этирификацию полученного продукта и последующую конаенсацию с этиленаиами идм P3J и >4).

Недостатками способов являются труаность осуществления их в промышленных масштаба к, многостадийность процесса, низкий выход и необходимость испольэова ния труднодоступного искоаного сырья.

Бель изобретения - синтез 1,2,3,4

-тетрагидропирроло(1,2-а) пираэина, ис пользование которого в качестве промежуточного продукта позволяет получать более простым и удобным способом ука занные препараты, а также ик аналоги.

° Поставленная цель достигается

1,2,3,4-тетрагидропирроло -(1,2-а) пара» энном формулы ин

Способ получения 1,2,3,4-тетрагид» ропирропо (1,2-а) пиразина заключается

798 у. ттон/вь а СНО И Iso .

Д 2

Г

CH, 40 О oR

ОЦ

Н (кат

2 Р 3

Н H в том, что подвергают восстановлению

3,4-дигидропирроло (1, 2-а) пиразин фор мулы

Восстановление предпочтительно проводят путем каталитического гидрирования над катализаторами из благородных металлов при комнатной температуре и атмосферном давлении или восстановление проводят кОмнлексными гидридами металлов.!

В качестве катализаторов из благородных металлов могут быть использованы платиновые или палладиевые катализаторы, в качестве комплексных гидридов металлов — боргидрид калия или алюмогидрид лития. В случае применения боргидрида калия восстановление проводят в водно-спиртовой среде. В случае применения алюмогидрида лития восстановление проводят в эфирном растворе.

Для выделения 1,2,3,4-тетрагидропирроло (1,2-а) пиразина из реакционных смесей после восстановления используют известные методьп в случае применения метода каталитического восстановления водородом катаИспользование 1,2,3,4-тетрагидропирроло (1,2-a) пиразина позволяет получать с высоким выходом октагидропирроло (1,2-а)-пиразин более простым и удобным способом, который может быть осуществлен в промышленных условиях с использованием в качестве исходного продукта доступного фурфурола.

Примеры получения 1,2,3,4-тетрагидропирроло (1, 2-a) пиразина.

Пример 1. 1,2,3,4-тетрагидропирроло(1,2-а) пиразина.

36 г 3,4-дигидропирроло(1,2-а) пиразима в 250 мл абсолютного метанола ., гидрируют над 1 г 1.0%-ного PggBagg

Теоретическое количество водорода пог104 4 лизатор отфильтровывают, растворитель отгоняют и остаток перегоняют в вакууме; при восстановлении боргидридом калия продукт реакции экстрагируют бензолом, бензол отгоняют и остаток перегоняют в вакууме; при восстановлении алюмогидридом лития реакционную массу разлагают водой и водными растворами щелочей для разрушения избытка алюмогидрида лития, затем продукт реакции экстрагируют, рас« творитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме.

Выделение может быть осуществлено д и другими методами, используемыми для выделения веществ органического харак- . тера.

Строение полученного вещества подтверждается данными элементного аналищ за основания и солей, спектрами ЯМР.

1,2,3,4-тетрагидропирроло (1,2-а) пи разин может быть использован в качестве промежуточного продукта для синтеза октагидропирроло (1,2 -а)пиразина, а, д следовательно, и полученных из него физиологически активных веществ, например нонахлазина и аэабутирона.

Синтез октагидропирроло (1,2-а) пира» зина с использованием 1,2,3,4-тетрагидропирроло (1,2-а) пиразина осуществляется по схеме лощается в течение 3 ч. Катализатор от4S фильтровывают, метанол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с Т„,п100-101 С/7 мм рт. ст.

Выход 34 r (95%); <20 1,5530.

Элементный анализ:

Вычислено,%: С 68,82;. Н 8,25.

CTHIOМ

Найдено,%: С 68,40» 68,49; Н 8,158,13.

Малеат получают сливанием спиртовых

М растворов основания и малеиновой кислоты (соотношение молей 1:1,1). Г

151 152ОС (из водного спирта).

Элементный анализ.

798104 4

Формула изобретения

1О

5

Вычислено,%: С 55,46; Н 5,92;"

11,76, cqÍ4 04

Найдено,%: С 55,50-55,76;

Н 6,04-6,06; Й 11,91-11,78.

Пример 2. 1,2,3,4-тетрагидропирроло (1, 2-а). пиразин.

Получают в результате гидрирования

3,4-дигидропирроло (1,2-a) пиразина в абсолютном метаноле над окисью платины. Выделение проводят по методике, описанной в примере 1. Выход 92%.

Пример 3. 1,2,3,4-тетрагидропирроло (1, 2-а) пиразин.

Раствор 6 г 3 4-дигидропирроло (1,2-а) пираэина в 30 мл абсолютного спирта смешивают с раствором 5,4 г боргидрида калия в 30 мл воды и с

15 каплями 10%-ного едкого кали„ ..

Смесь выдерживают 2 ч при комнатной температуре, а затем нагревают 2 ч на кипящей водяной бане. Продукт акстрагируют бензолом, Растворитепь отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с Т:„100-101 С/

/7 мм рт. ст. Выход 5,2 г (85%);

tl р 1,5Р25.

Пример 4. 1,2,3,4тетрагидропирроло(1,2-а) пиразин.

К суспензии 2,28 г алюмогидрида лития в 50 мл абсолютного эфира добавляют по каплям 3,6 г 3,4-дигидропирроло(1,2-a) пиразина в 50 мл абсолютноного эфира. Смесь кипятят 2 ч, и реакционную массу разлагают послецовательным добавлением 2,3 мл воды; 1,68 мл

40%-ного едкого натра и 8 мп воды.

Смесь кипятят 15 мин, эфирный раствор отделяют декантацией. Эфир отгоняют, остаток упаривают с бензолом и перегоняют в вакууме, собирая фракцию с

T>Ип 100-101 С/7 мм рт. ст. Выход

3,2 г (87%); и 1,5522.

1. 1,2,3,4- гетрагицроцирроло (l,2-а) пиразин формулы в качестве промежуточного продукта для синтеза физиологически активных веществ.

2. Способ получения соединений по и. 1, отличающийся тем, что подвергают селективному восстановлению

3,4-дигидропирропо (1,2-а) пираэин формулы

3. Способ по п. 2, о т л и ч а ю «« шийся тем, что восстановление проводят путем каталитического гидрирования над катализаторами иэ благородных металлов при комнатной температуре и атмосферном давлении.

4.Способпоп.2, отличаюЗО шийся тем, что восстановление про-, водят комплексными гицридами металлов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

3i М 352877, кл. С 073471/04, 1972.

2. Авторское свидетельство СССР

М 459229, кл. А 62 К 27/00, 1975.

3. Пономарева А. А. и цр. Каталитический синтез 7-азаоктагидропирроколиЮ нов. ДАН, 1963, М 4, т. 148, с. 860.

4. Назарова Л. С. и др. Синтез и некоторые превращения 1,4-диазабицикло (4, rn ° 0)апканов. ХФЖ, 1976, М 1, с. 88, Составитель В. Назина

Рецактор Г. Кацалап Техрец СМягуиова Корректор И Муска

Заказ 9942/27 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., a. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4