Способ получения плевромутилиновых гликозидных производных

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flkTEHfg

Союз Советских

Социалистииеских

Рестгублик (Ä)902666 (61)Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 07. 12. 78 (21) 2696955/23-04 (23) Приоритет (32) 08.12.77 (5I) и. KJi.

С 07 Н 15/18

А 61 К 31/70

Гооудеротееииы5 иоиитет

СССР ео делеи иэобретеии11 и отерытий (З1) 85850 7 (331 сад

Опубликовано 30.01.82.Бтоллетень № 4 (53) УД1 547. 455..07(088.8).

Дата опубликования описания 30.01 82. Иностранец

Рамакрпшнан Нагарайан (Ийдия) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Н !1

Эли Лилли Энд Компани (71) Заявитель (C1m) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛЕВРОИУТИЛИНОВЫХ

ГЛИКОЗИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

0Я

И

О-С вЂ” СН вЂ” a.

ОК

3,0 0R еН 0R

-0 н,с

ОН

Изобретение относится к способу получения-новых производных плевромутилина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается пу- 10 тем синтеза, основанного на извест-. ной реакции 1.13, гликозидных производных общей формулы где R — группа формулы

11.

-8 () К где R - (С вЂ” С„) алканоил, R - OR, где R имеет приведенные а г ь выше значения или NR R, где R u R независимо представляют собой Н или (Сл Се )

R" - H ипи группа CHADOR; R - OR или группа формулы где R - имеет приведенные выше значения, при условии, что R не является Р -,àíîìåðîì 0 — ксилопирано3 90 33а, который заключается во взаимс3 действии гликозила формулы HR, где

К имеет приведенные выше значения, с плевромутилином формулы в присутствии карбоната калия в аце то33е.

Целевой продукт выделяют известными приемами.

Предпочтительным вариантом осуществления способа является добавлен3ле раствора иодплевромутилина в ацетоне к раствору производного пер-0-ацилмеркаптосахара. Карбонат калия добавляют к смеси при перемешивании и перемешивание продолжают.

Реакционную смесь экстрагируют метилендихлоридом и экстрагирующий растворитель удаляют путем выпаривания.

Пример 1....Получение 14-деокси-14- (2,3,4,6., — тетра-О-ацетил— 0 — глюкопиранозил) тиоацетокси) мутилнна, Раствор иодплевромутилина в количестве 577,3 кг в ацетоне (2 мл) добавляют к раствору, состоящему из

2,3,4,6-тетра-0-ацетил- (- D — глюкопиранозил меркаптана (428,8 мг) в

2 мл ацетона. Раствор К СО в количестве 168,4 мг в 1 мл воды добавляют к перемешиваемой реакционной смеси и полученный в результате раствор подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение

30 мин.

Полученную реакционную смесь далее выливают в деионизированную воду (25 мл) и водный раствор экстрагируют хлористым метиленом. Полученный экстракт сушат безводным сульфатом натрия,, фильтруют и выпаривают под вакуумом до получения сухого про дукта. Остаток подвергают сушке в глубоком вакууме в течение 1,5 ч с получением 989,7 мг 14 — деокси-14 ((2(3,4,6 - тетра-О-ацетил- P -D глюкопиразонил) — тиоацетокси) мутилина„ И - 724, 2666 4

ЯМР: 4 СН> при 0,71(g), 088 (g), 1, 17 (с), 1,94 (c) .

Пример 2. А. Получение гидробромида 2,3,4-три-О-ацетил-1-тиоуроний- P — О-ксилопиранозы.

2,3,4-Три-О-ацетил- о(.- D-ксилопиранозил бромид в количестве 1,3 г (,3,83 ммоль), растворяют в 3 мл ацетона. К этому раствору добавляют тиомочевину в количестве 330 мг (4,33 ммоль). После добавления дополнительного количества ацетона (около 3 мл) полученный раствор нагревают при дефлегмации (на масляной бане при

70 С в течение примерно 20 мин) .

Р

Продукт кристаллизуют при охлаждении реакционной смеси на ледяной бане.

Кристаллы отделяют фильтрацией, промывают минимальным количеством ацето- на и сушат с получением 849 мг гидробромида, 2,3,4-три-О-ацетил-1-тиоурочий- (1 — 0-ксилопиранозы; т.пл. 174175 С.

В. Получение 2,3,4 †т-О-ацетил-1-тио- P — D-ксилопиранозы.

Воду (5 мл) и четыреххлористый углерод (5 мл) добавля3эт к гидробромиду 2,3,4-три-О-ацетил-1-тиоуроний-)3-1 -ксилопиранозы в количестве

608,4 мг (1,466 ммоль), полученному на стадии А, и 218 мг (1,14 ммоль)

Na. Реакционную смесь нагревают при дефлегмации в течение 40 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Слой четыреххлористого углерода отделяют. Водный слой дважды промывают 10-милиметровыми порциями четыреххлористого углерода. Фракции объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают под вакуумом .с получением 212,9 мг

2,3,4-три-О-ацетил-1-тио-В-D-ксилопиранозы в виде желтого масла. Этот продукт подвергают дальнейшей очистке на колонке с силикагелем, получая

332,3 мг масла, которое кристаллизуют; т.пл. 117-122 С

С. Получение .14-деокси-14- ((2, 3, 4 — три-О-ацетил-$- D-ксилопиранозил) тиоацетокси) Мутилина.

2,3,4-три †-ацетил-1-тио-)3-11-ксилопиранозу в 1,46 r (5 ммоль), полученную на стадии В, растворяют в

10 мп ацетона. Добавляют раствор

2,48 r (5,08 ммоль) иодплевромутилина в 10 мл ацетона. К перемешиваемой реакционной смеси добавляют. раст вор 721 мг (5,19 ммоль) К СО в5 902 .5 мл воды. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и далее выливают в деионизированную воду (100 мл). Этот раствор экстрагируют хлористым метиленом. Полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют упаривают досуха под вакуумом, а далее сушат при ° глубоком вакууме в течение 8 ч с по- 10 лучением 3,8 r продукта в виде белой пены, которую кристаллизуют или из смеси диэтилового эфира и гексана или диэтилового эфира и этилацетата; т.пл. 91-97 С. Масс-спектр: M=652. 15

ЯМР: 4 СН при О, 74 ()), 0, 89 ())

1,18(с), 1,96

M + ) = 653; ЯИР: 4 СН при 0,74

la1, 0,89 lg), l,i6 ).c), l,46 (с). Выход 70 . ч

Пример 4. Получение 14-деокси-!4- ) 1,22,,33,4-три-О-ацетил -!.арабинопирацрзил) тиоацетокси)мутилина.

4,636 г ),0,0095 моль) иодплевромутилина подвергают взаимодействию с 2,3,4-три-О-ацетил-)-тио-L-араби- козой в количестве 2, 76 r (0,0095 моль в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с получением

6,265 r неочищенного продукта,,который очищают путем жидкостной хрома тографии с высокой разрешающей способностью, как описано в примере 3, при использовании градиентного растворителя от 4 л толуола до 4 л смеси, состоящей из этилацетата и толуола в соотношении 1:1. Получают в результате 3,53 г 14-деокси-Ц2,3,4-три-0-ацетио-f-L-арабинопиранозил}

+ тиоацетокси) мутилина. M = 652. ЯМР:4

СНз при 0,72 (g), 0,92 (g), 1,17 (c).

l,45 (с). Выход 54 .

Пример 3. Получение 14-деокси-14-)(2,3,4-три-О-ацетил-)-0- 2О

-арабинопиранозил) тиоацетокси1 мути— лина.

2,3,4-Три-О-ацетил-l-тио-Р-D †арабинозу в количестве 3,177 г (0,0109 моль), полученную как описано в примере 2 (стадии А и В),растворенную в 20 ил ацетона,и 5,3)r(0,0109 моль) иодплевромутилина, также растворенного в ацетоне (20 мл), смешивают вместе. Добавляют 1,506 г (0,0109 моль) К C0 в 10 мл воды.

Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и далее выливают в воду (100 мл).

Водный раствор экстрагируют три раза порциями по 50 мл хлористого метилена. Экстракты соединяют, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют; фильтрат упаривают под вакуумом,> получая неочищенный продукт в количестве 7,1 r. Этот продукт подвергают очистке методом жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью, элюирование осуществляют с помощью смеси, состоящей из толуола и этилацетата в соотношении 1:1; ратворяющую систему подают со скоростью 250 мл/мин; собранные фракции имеют объем 250 мл. Содержание фракции определяют с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле,используя в качестве растворителя смесь толуола и этилацетата (1:1), в качестве детектора — иод.фракции 17-22

55 содержат максимальное количество очищенного продукта. Эти фракции с образованием 4,989 г 14-деокси-14- . объединяют и упаривают под вакуумом

Пример 5. Получение 14-деокси-14-)(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Р-))-галактопиранозил) тиоацетокси)му- 1 тилина.

9,27 r (0,019 моль) иодплевромутилина подвергают взаимодействию с 2,3,— 4,6-тетра-О-ацетил-.(†!7 галактопиранозилмеркаптаном в количестве 6,96 r (0,019 моль) в соответствии с методикой, описанной в;.римере 1, получая 14,14 г неочищенного продукта. Этот продукт очищают путем жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью, как описано в примере 3, с использованием градиентного растворителя от 4 л толуола до 4 л смеси толуола и этилацетата в соотношении (8 л), применяя тонкослойную хромато» графию. Получают 3,99 г 14-деокси-14g (2,3,4,6-тетра-О-ацетил-)-D-галактопиранозил) тиоацетокси) мутилина. ЯМР:

4 СН,при 0,74 (g), 0,89()5

1, 7 (с), 1,45 (с) . Выход 29 .

Пример 6. 14-Деокси-14-((2, 3,4-три-О-ацетил-)-L-ксилопираноЪ

-зил тиоацетокси мутилин пригОтавли,вают согласно методике, описанной в примере 2, но в качестве исходно902666 8 ь Указанное соединение получают в соответствии с методикой, описанной . в примере 2, за исключением того, о- что в качестве исходного материала используют окса-О-ацетат мальтозы.

8,6 r иодппевромутилина подвергают взаимодействию с 4-0-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-,(-Р-глюкопиранозил) -2,3, 6-три-О-ацетил-1тиол-f-0-глюкопират-!0 нозой в количестве 11,8 r, полученной в соответствии с методикой, описанной в примере 2, получая 17 г продукта в виде белой пены. Этот продукт подвергают дальнейшей очистке мето!

5 дом жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью при использовании 8 л градиентного раст)> ворителя от этилацетата до смеси этилацетата и этанола (1:1) получая 1,12 г

20 продукта. М = 1012. ЯИР: 4 CH npu

0,74 (g),0,9О(ц)> 1,20 (с), т

1,46 (с). Выход 6Л.

Новые плевромутилиновые гликозидные производные являются ценными

25 препаратами против грамположительных и грамотрицательных бактерий, анаэробных бактерий и микоплазмы.

Предлагаемые плевромутилиновые гликозиды представляют собой отноЗ0 сительно нетоксичные соединения; так, например, 507-ная смертельная доза (1 D5 ) для 14-деокси-14-(((-"— ксилопиранозил) тиоацетoKcH) мутилина и 14-деокси-(((-Р-ксилопиранозил) тиоацетокси) -19,20 — дигидромутилина при вводе в брюшину мышей составляет более 1500 мг/кг живого веса, а

50%-ная смертельная доза (LD5p ) для

14-деокси-14-j(>,4,6-три-О-ацетил-2-деокси-2-(оксиимино) - (-11-глюкопиранозил) оксиацетокси) — 19,20 — дигидромутилина также при вводе в брюшину мышей составляет более 300 мг/кг живого веса.

Формула изобретения

Способ получения плевромутилиновых гликозидных производных, общеи формулы 1

I о материала используется 1 -ксилоза

На заключительной стадии 31 г иодttii- 1ромутилина вводят в реакцию с

2, 3,4-три-О-ацетил-1-тио- f --k -ксил эой в количестве 19 г,получая39,6 r неочищенного продукта. Этот продукт подвергают очистке с помощью жидкост ной хроматографии с высокой разреша ющей способностью, как описано в при мере 3, но с использованием градиен ного растворителя (8 л> от толуола до смеси толуола и этилацетата (7:3)

Очищенные фракции кристаллизуют из смеси толуол — этилацетат, получая

21,05 г !4-деокси-14-((2,3,4-три-О-ацетил-Р-!-ксилопирайозил)тиоацео кси1 мутилена; т. пл. 210 — 213 С; !

1 + i = 653. ЯМР: 4 СН> при 0,73 (g

0,88 (g), 1,77 (с), 1,46 (с). Выход 49ã..

Пример 7. Получение 14-деокси-14 — ((?-деокси-2- (N, N-циметиламино) -3,4,6 †три †О†ацет-P-глюко пиранозил) " тиоацетокс1л)мутилина.

К раствору 10,8 г (0,05 моль)

1>-глюкозамингидрохлорида в 250 мл воды добавляют 250 мл 377-ного водного раствора формальдегида и 5 г (107)палладия на угле. Полученную смесь гидрируют до тех пор, пока не достигается теоретическое поглощение для превращения в 2-деокси-2(N,N-диметиламино)-D-глюкозамин. Ка тализатор удаляют методом фильтрации и фильтрат лиофилизуют ° Получен ный продукт ацетилируют уксусным ангидридом и пиридином, получая соответствующее тетра-О-ацетилпроизводное. Это вещество превращают в 2 деокси-2-(N,М-диметиламино) — 3,4,6три-О-ацетил-!>-глюкопиранозилбромид который далее переводят в соответствующее 1-меркаптопроизводное в со ответствии с методикой, описанной в примере 2. Взаимодействие 2-деокси-2-(N,N-диметиламино)-3,4,6-три-О" ацетил-1-тио-D-глюкопиранозы с иодплевромутилином. в соответствии с ме тодикой, описанной в примере 2 (стадия С) дает целевой продукт, И

728. ЯИР:4 СН> при 0,70 (.)!»

0,85 (g), 1,14 (c), 1,83 (c); СН(СН ), при 0,91(о).

Пример 8. Получение 14-деокси-!4- !(4-0-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-!.-D-глюкопиранозил)-2,3,6-три-Оацетил- A.-D-глюкопиранозип) тиоацет-1 окси j мутилина.

902666

9

1е R — группа формулы

Составитель Г.Коннова

Редактор В.Петраш ТехредТ. Маточка Корректор Л.Бокшан

Заказ 12454/76 Тираж 389 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 (С - С„) алканоил; -группа OR, где R имеет приве"нные выше значения или. - ЙК R, 10 е R u R независимо представляют эбой Н или (С„ -С ) алкил; водород или группа CH OI6, L

OR или группа формулы

15 де Ф вЂ” имеет приведенные выше знаения, при условии, что R не является -аномером-0-ксилопиринозила, отличающийся тем, что. гликозил формулы HR, где R имеет приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с иодплевромути. лином общей формулы в присутствии карбоната калия в ацетоне.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Физер Л., Физер И. Реагенты для органического синтеза. М.,"Мир"!

970, с. 187.