Способ получения r,s-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ / тиазола /тетрамизола/

 

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 050778 (21) 7770240/23-04 (23) Приоритет (32) 06 07. 77Союз Советскии

Социалистических

Республик »>922107 (89) 24863 НРБ (5I) М. Кл.

С 07 0 417/04

ЗЬауаарстееиыЯ квиитат

СССР. ав делам иаайретеиий и еткрытий (31) 37907 (33) НРБ

Опубликовано 230482. Бюллетень № 15

Дата опубликования описания 230482 (53) 75K 547. 781. ,785(088.8) Иностранцы

Атанас Георгиев Георгиев, Христо Петров

Венцел Георгиев Михайлов и Кина Весели (НРБ) Иностранное предприятие

"ДСО Фармахим София" (НРБ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ R,S -2, 3, 5, 6-ТЕТРАГИДРО-6ФЕНИЛИМИДАЗО L2, 1- ЬЗТИАЗОЛА (ТЕТРАМИЗОЛА ) 1 2 ебн, х чн s

Изобретение относится к способу получения В,Я -2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо P,l-b) тиазола (тетрамизол)имеющего формулу

5 а также его фармакологически переносимых солей с неорганическими и ор- р ганическими кислотами.

Известно, что тетрамизол имеет ценные фармакологические- свойства, из-за чего используется как мощное антигельминтное средство широкого 15 спектра. В последнее время значительно возрос интерес к нему в связи с открытием иммунорегулирующих свойств препарата и его приложения в терапии неоплазменных заболеваний. 20

Описаны антидепрессивные и антианергическое действия R,S -2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-b3 тиаэола и era фармакологически активных солей ° И

Известен ряд методов синтеза тетра миэола, где чаще всего образование тетрагидроимидазотиазоловой системы осуществляется при помощи созданий связи между углеродным атомом в поло" жении 6 и азотным атомом в положении

7 (формула I), т.е. образование связи

С(6) - N (7), Это производится посредством элиминирования ХУ в соединении с общей формулы в которой Х обозначает -ОН -C1, В r, - М НЯ О С Н - Р; -Й Н, -НН СОВ/О ь У - водород, но может быть и RCO-или алкиловым радикалом, Методы синтеза исходных соединений это пятиэтапные синтезы, для которых используются такие реагенты, как стирол, окись стирола, фенацилбромид, этаноламид, азиридин, боргидрид натрия, хлорангидриды неорганических кис

3 .92210 лот, тиокарбамид, производные тиоциановой кислоты и др.

Известен второй метод, используемый для построения рассматриваемой двукольцевой гетероциклической систе- S мы, а именно посредством создания связи !!(4)-С(5) (формула I).

Эти методы раскрытия азиридинового кольца в соединении, имеющем формулу

1о

ОВНА происходит не только посредством разрыва связи и (7) - С(5) (формула !!l ),,но и связи и (7) - С(6) (формула III), Тетрагидро-б-фенилимидазотиазолоэо вая система создается посредством одновременного образования связей и (4) - C (5) и С (6) - и (7) (формула !

)при взаимодействии 1-фенил- 1 2-диб2S ромметана и 2-аминотиазолина-2, Известен третий способ построения тетрагидроимидаэотиазоловой системы посредством надстройки первоначально созданной имидазоловой кольцевой системы, Второй- гетероЦикл, т.е. тиазоли

Зо диновая часть молекулы получается посредством одновременного создания связей S (1) - С (2) и С (3) -N (4) (формула !).

Недостатками этой схемы являются трудная доступность исходного продукта 4-фенилимидазолидин-2-тиона, дорогой и опасный при работе амид лития - конденсирующий агент, низкий выход конечного продукта, особенно при использовании карбоната натрия в качестве конденсирующего средства.

К третьему способу построения тетрагидроимидаэотиазоловой системы QT носится метод,,где гетероцикл получа- ется посредством создания связи и (1)С(2) (формула !). Единственной целью этого метода является опользотворение

R-(+)-2 Sm,б-тетрагидро-б-фенилимидазо (2,1-Ь) тиазола - постороннего продукта при разделении рацемической смеси тетрамизола. Это осуществляют

1 посредством превращения физиологически неактивного R- (+)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо (2.1-Ь)тиазола в55 рацемический ЪД - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион (Vt)noc редством многостадийной, сложной и технологически трудно осуществимой схемы.Под воздействием тионилхлорида

R,S- 1-(2-гидроксиэтил -4-фенилимидазо лидин-2-тион (Vl) снова циклизируется до рацемической смеси тетрамизола, Этот процесс протекает с низким выходом - около 403 теоретического.

Промежуточным продуктом при получении R,S-2,3,5,5-тетрагидро-б-фенилимидазо 2,1-Ь) тиазола (!) является соединение R,S- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион (VI).Ìåтод почти неприменим в производственных условиях из-за указанных уже причин. Получение соединения R,S - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона (Vl) йе является возможным без предварительного синтезирования тетрамизола по какой-нибудь из известных схем и, следовательно, представляет способ опользотворения физиологически неинтересного стериоизомера R-(+)- 2,3,5,6-тетрагидро-б-gewwevpa3oj2, 1-b) тиазола, но не дает никакого рационального решения проблемы создания тетрагидроимидазотйазоловои структуры.

Целью изобретения является создание нового метода синтеза тетрамизола, который бы был технологически легко осуществимым, удобным для применения в промышленных условиях и в то же время основывался на использовании более доступных исходных веществ (сырья), прежде всего RS -:2-гидроксиэтиламинометил) бензиламина (Vl), который получается из основных продуктов органического синтеза.

Метод получения R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо" 2,1-Ь)тиазола (!) осуществляется при взаимодействии R,S-oL-(2-гидроксиэтиламинометил)бензиламина, имеющего формулу с соединением, имеющим формулу

2 г

М в которой R v R одинаковы и обозначают хлорный атом или различны, при этом R - низший алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 углеродных

5 92210

I атомов, а R обозначает натрий или калий, до Я,5 - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолин-2-тиона, имеющего формулу

7 6

Т и-сн; сн,-он

СвНв К $

Взаимодействие R,S --,-(2-гидроксиэтиламинометил) бензиламина (I Ч) с тиофосгеном осуществляется в безводной среде, а реакция с щелочным алкилксантогенатом - в водном или водноорганической среде. Посредством циклодегидратации полученного таким способом соединения (Vl) с различными дегидратирующими кислотными агентами, такими как полифосфорная кислота или ее эфиры, пятиокись фосфора, концен- 40 трированная .серная кислота, соляная кислота или смесь указанных веществ при повышенной температуре, получается RS-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2, 1-Ь1 тиазол, имеющий формулу (1) Я

По одному из предпочитаемых вариантов предлагаемого метода получается посредством взаимодействия R,S - -(-гидроксиэтиламинометил)бензилами- з> на (IV) с щелочными алкилксантогенатами и последующего нагревания по. лученного й,5 - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимизолидин-2-тиона (VI) в среДе сОлЯнОЙ кислоты, Таким спосОбОм 40 предлагаемый метод дает возможность намного более простым способом получить физиологически применимую соль й,5 "2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо,2,1-bj тиазол гидрохлорид 45 (тетрамизол гидрохлорид). Кроме того предлагаемый метод дает экономически эффективный и- легко осуществимый подход к синтезу ключевого промежуточного продукта R,S- 1-(2-гидроксиэтил(-4-фенилимидазолидин-2-тиона (Ч!), который получается с несравни-, мо лучшими Качественными показателями.

Так например, температура плавления вопросного соединения в предлагаео

55 мом методе на 10 выше, чем указанная в известном методе, Это существенное преимущество объясняет и копичественный выход тетрамизола, а так же и его очень высокие качественные показатели, Таким образом,,отпадает необходимость применения специального метода очистки желанного продукта.

Предлагаемый метод представляет новый рентабельный способ превращения 1-(2- гидроксиэтил )-4-тиона (Vl) в тетрамизол. Используя его, предлагается целостная и экономическая выгодная схема синтеза В,5-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазот.2,1-Ь1 тиазола (!), Il р и м е р 1. R S-l-(2-Гидроксиэтил -4-фанилимида золиди н-2- тион (Vl) (циклизация с этилксантогенатом калия).

В 40 мл воды при перемешивании рас ряют 9 r (0,02.моль) R,S-4-(2-гидроксиэтиламинометил)бензиламина (IV), Из делительной воронки прибав ляется раствор 16 г (0,04 моль) ксантогената калия, растворенного в 40 мл воды. Реакционная смесь кипит с обратным лабораторным холодильником 3 ч

Охлажденная до 20 реакционная смесь экстрагируется 3 раза, каждый

pas 100 мл.метиленхлафида-.

После полного отдистиллирования метиленхлорида получается 4,1 г

R,S- 1,-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона (VI) с т.пл. 91-93 в

Выход.- 374, теоретического, Те же результаты получаются при использовании метил- или н-бутилксан . тогенатов калия.

Пример 2,,R-,S-1-(2-Гидроксиэтил)-5-фенилимидазолидин»2-.тион (Vl) (циклизация с тиофосгеном), В 140 мл метиленхлорида растворяются.при перемешивании 17,8 r (0,26 моль) имидазола, К раствору, прибавляют 50 мл 154-ного бензолового раствора тиофосгена, После перемешивания в продолжении 1 ч при комнатной температуре, отделенный имидазол гидрохлорид фильтруется. » фильтрат охлаждается до 0 и по каплям прибавляется к раствору 9 г (0,02 моль) R,S -a-(2-гидроксиэтил" аминометил)бензиламина (1Ч) в 90 мл метиленхлорида, После перемешивания при комнатной температуре раствори" тель отдистиллируется до конца. К сухому остатку прибавляют тетрахлорметан и нерастворимый имидазол фильтруют. Фильтрат промывают 20 мл

103-ного водного раствора хлороводорода и после этого промывают водой до раб. Тетрахлорметановый экстракт

7 8

Формула изобретения

1. Способ получения R,S --1 2,3,5,6-тетра гидро-6-фенилимидазо 2, 1-b) тиазола формулы (1) .

7 92210 сушится сульфатом натрия, после чего растворитель отдистиллируется до конца. Получается 9,8 г сырого R,S- 1.-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазоли-. дин-2-тиона (VI).

После перекристаллизирования сырого продукта из метиленхлорида изолируется R,5 †-(2-гиррсксиэтил -4-фенилимизолидин-2-тион с т,пл.9193 . Выход - 88"ь теоретического, Пример 3. R,S-2,3,5,6-Тетрагидро-6-фенилимидазо 12,1-Ь)тиазол гидрохлорид(циклодегидратация с соляной кислотой) .

При механическом перемешивании растворяются 11,2 r (0,05 моль) R,S— 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона (VI) в 100 мл соляной кислоты ° Реакционная смесь нагревается при кипении с обратным лабора- zp торным холодильником 3 ч, после чего растворитель дистиллируется до конца под уменьшенным давлением, Полученный сырой продукт суспендируется в 40 мл изопропанола и фильтруется. Выход 25

R,S-2>3,5,б-тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1-b> тиазол гидрохлорида11,6 r> с т.пл. 256-258, количественный.

Пример 4.R,S -R,3,5,6-ТетрагидроЗо

-6-.фенилимидазо- 2, I-Ь)тиазол(1) (циклодегидратация с полифосфорной кислотой) °

8,9 г (0,04 моль) мелко растертого R,S- 1-(2-гидраксиэтил)-4-фенилими- з дазолидин-2-тиона (VI) прибавляются к

200 мл полифосфорной кислоты. Реакционная смесь нагревается при 150 в продолжении 6 ч, после чего выливается на смесь из 600 г разбитого 4о . льда и 200 мл воды. Кислая смесь алкализируется 453-ным водным раствором гидроокиси натрия до рН=11.,5, Щелоч ный раствор экстрагируется 3 раза, каждый раз 200 мл метиленхлорида. После отдистиллирования растворителя получаются 2 г R,S -2,3 5,б-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-Ь тиазола, Точка плавления перекристаллизированного из циклогексана продукта -gp

-90-92, а выход - 243 теоретического, Пример 5,R,S-2,3,5,6-Тетрагидро-б-фенилимидазо 2,1-b) тиазол (I ) (циклодегидратация с двупятио" кисью фосфора).

При механическом перемешивании растворяются 22,2 г (0,10 моль)

R,S - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона (VI) в 250 мл мезитилена, После добавления 28,5 г (0,20 моль) двупятиокиси фосфора суспензии перемешивается при 110"в продолжении 1 ч, Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры, прибавляются 100 мл 301-ного водного раствора гидроокиси натрия и органический слой отделяется от щелочного раствора и промывается два раза водой до нейтральной реакции, К промытому органическому слою прибавляется для сушения сульфат натрия, После фильтрования и испарения мезитилена при пониженном давлении получаются 12 г R,S -2,3,5,6-тетрагидро-6фенилимидазо 2,1-Ь)тиазола (I). Точка плавления перекристаллизированного из циклогексана продукта .- 90-92", выход - 58,5i теоретического.

Пример 6. R S -2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо 2,1-Ь тиазол гид рохлорид (I) (циклодегидратация с серной кислотой).

К 196 r (2 моль) охлажденной серной кислоты порциями прибавляются

22,2 г (О, 10 моль) R S - 1-(2-гидроксиэтил -4-фенилимидазолидин-2-тион (VI). После этого реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре 10i, Кислая смесь алкализируется 303-.ным водным раствором гидроокиси натрия до рН=11,5.- Щелочная смесь экстрагируется 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Экстракт метиленхлорида промывается водой до нейтральной реакции, после чего сушится сульфатом натрия, После фильтра вания и полного отдистиллирования метиленхлорида получается Р,S --2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо „2,1-Ь тиазол (I). Сырой R,S --2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-Ь тиазол (!) растворяется в ацетоне и осаждается 204-ным раствором хлороводорода в изопропаноле ° Полученный R,S --2,3,5, Ь-тетрагидро-Ь-фенилимидазо(2,1-Ь) тиазол гидрохлорид имеет т,пл.254256, или их фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, о т л и ч а ю щ и й9 922107 с я тем, что R,S --+-(2-гидроксиэтиламинометил) бензиламин формулы

Щ

С Н5 СН СН,ЗН СЯ СЯ О

2 подвергают взаимодействию с соединением формулы щ

C.Ф

25

S с,н

-сн,-сн, — он

Составитель Г,Жукова

Редактор Г.Волкова Техред M. Тепер Корректор С.цекмар

Заказ 2496/32 - Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, W-35, Раушская наб,,д,4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород. ул. Проектная; 4

I где й,» и Rg одинаковы и обозначают 15 атом хлора или различны, причем R обозначает низший алкоксирадикал, имеющий 1-4 углеродных атома> à R< обозначает - Ь М„ причем М обозначает натрий или калий, 20 с получением В,Ь -.1-(2-гидрокси этил)-4-фенилимидазолйдин-2-тиона

Формулы i который циклодегидратируют до R,S- 30

2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо (2,1"Ь тиазола формулы (.1), ?. Способ no n. I, о т л и ч а юшийся тем, что, RP -(-(2-гидроксиэтиламинометил бензиламин подвер-g5 гают.взаимодействию с щелочным этилксантогенатом, 3. Способ по и, l, о т л и ч аю щи йс я тем, что R,S- -(2-гидроксиэтиламинометил бензиламин подверга- в ют взаимодействию с щелочным этилксантогенатом.

4. Способ по n.l о т л и ч а юшийся тем, что В5- -(2-гидрокси этиламинометил) бензиламин подвергают взаимодействию с щелочным бутилксантогенатом.

5, Способ попп, l- 4, о т л и ч а юи и с я тем, что взаимодействие щелочными алкилксантогенатами существляют при кипении в водной или дно-органической (алкогольной срее.

6. Способ по п.l. о т л и ч а юи и с я тем, что R,S -о -(2-гидоокси этиламинометил)бензиламин подвергают взаимодействию с тиофосгеном, Способ no n. 1. о т л и ч а юшийся тем» что циклодегидрата" цию R)S "1-(2- гидроксиэтил} 4-фенилими дазолидин-2-.тиона до тетрамизола осуществляют при кипении в Среде соляной кислоты.

8, Способ по и, 1. о т л и ч а юшийся тем, что циклодегидратацию . R,S- 1-(2-гидроксиэтил}-4-фенилимидазолидин-2-тиона.до тетраммзола осущес твляют при нагревании в среде полифосфорной кислоты или ее эфиров.

9. Способ по п,1, о т л и ч а юшийся тем что циклодегидратацию R.S - 1-(2-гидроксиэтил) -4-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют при нагревании в среде инертных ооганических растворителей в поисчтствии пятиокиси ФосФооа, 10, Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что циклодегидратацию

R5 - 1-(2-гидроксиэтил} -4-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют в среде концентрированной серной кислоты.

11. Способ по п,1, о т л и ч аю шийся тем, что циклодегидратацию В,Я -l-(2-гидроксиэтил)-4- Фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют при нагревании в среде смесей указанных циклодегидратирующих агентов например полифосфорной кислоты и пятиокиси фосфора> концентрированной серной кислоты и соляной кислоты, концентрированной сер ной кислоты и пятиокиси фосфора,