Способ получения производных 1,3-пергидротиазина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патеиту— (22) Заявлено 15,11. 79 (21) 2841756/23-04 (23) Приоритет — (32) 16. 11. 78 (31) 7832387 (33) Франция

Опубликовано 23.0881 Бюллетень 11о 31

Дата опубликоввмия описания 2308Â1 (51)М. Кл.

С 07 0 417/04е

A 61 К 31/44

А 61 К 31/54

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (5З) УД) 547. 821. 2

869. 2. 07 (088.8) Иностранцы

Жан-Доминик Бурза, Даниель Фарж, Андре и Жерар Понсинэ (Франция) (72) Авторы изобретения

Лежер

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1, 3-ПЕРГИДРОТИАЗИНА

Изобретение относится к способам получения новых производных 1,3-пергидротиаэина общей формулы где R — атом водорода или галогена, 10 находящийся в положении 4, 5 или 6 пиридинового кольца, R - атом водорода, прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов угле-15 рода или фенил.

Соединения общей формулы 1 обладают антигельминтной .активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 4-заме- !О ценных производных 2-тио-1,3-тиазина, который заключается в том, что 1,3-тиазандитион-2,4 подвергают взаимодействию с соединениями, содержащими активную метиленовую группу, например 5 тиосемикарбазидом или гидроксиламином, при нагревании в среде органичесь кого растворителя (11.

Цель изобретения — получение новых производных 1,3-пергидротиаэина 30 общей формулы 1, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм

Эта цель достигается тем, что для получения соединения общей формулы f. соединение формулы

RC0-В где R имеет указанные значения, R — винил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил или 2-триметиламмонийэтил в виде соли подвергают взаимодействию с дитиокарбаматом общей формулы в ®

„- Nhr-СЫ hfH(Be)3 где 1 — имеет укаэанные значения;

R — одинаковый или различный .( и означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

Соединения общей формулы 1 проявляют антигельминтную активность на

7 1iariose хлопковой крысы Zitomosoide carini1 при дозе, равной 50100 мг/кг, введенной оральным путем, в день в течение пятидневной последовательной обработки.

Токсичность соединений общей формулы Х, выраженная в их смертельной . дозе 50t (CDgp), составляет от

858565

150 мг/кг до 1000 мг/кг (высшая доза).

Пример 1, К суспензии 90,0 r

2-пиридилтиокарбамата триэтиламмония в 450 мл безводного ацетонитрила добавляют при температуре не выше 10 С раствор, содержащий 19,5 r акролеина в 45 мл безводного раствора ацетонитрила ° Реакция протекает в течение

1 ч при температуре не выше 10 С.

Затем при этой же температуре в реакционный раствор вводят 144 мл водного раствора 2,3 н, соляной кислоты. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, затем дважды промывают их в

50 мл ацетонитрила, после чего трехкратно промывают в 120 мл дистилли- 15 рованной воды, а затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С.

Получают первую фракцию — 17,8 г соединения, плавящегося при 115"С. 20

Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (200 мм рт.ст.) при

45 С. Полученный остаток растворяют в 600 мл метиленхлорида. Органический раствор четырехкратно промывают в 600 мл дистиллированной воды, высушивают на сульфате натрия и выпаривают. Полученное соединение (50,0 г очищают рекристаллизацией в 150 мл этанола. Получают вторую фракцию

13,3 r соединения, плавящегося при

113-115 С. Обе полученные фракции соединяют и растворяют в 170 мл кипящего метиленхлорида, затем добавляют 170 мл этилового эфира. После трехчасового охлаждения до 2 С образуются кристаллы, которые отделяют фильтрацией, промывают в смеси, содержащей 15 мл метиленхлорида в 60 мл этилового эфира, и сушат при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.) при 4()

50 С. Гаким образом получают 23,0 r

4-окси-3-(?-пиридил)-1,3-пергидротиазин-3-тион, плавящийся при 120 С.

При осуществлении анализа полученного соединения по инфракрасному спек- 5 тру в хлормуравьином растворе отме-( чают наличие полосы 1725 см, которая может соответствовать максимально 5Ъ 2-пиридилдитиокарбамат-2-этилформила. Эта полоса не была замечена при анализе этого соединения через ламель в вазелине.

Пример 2. К суспензии 45,0 r

2-пиридилтиокарбамататриэтиламмония в 28ц мл безводного ацетонитрила прио ливан при температуре не выше 5 С, раствор 11,6 r 3-бутен -2-она в

15 мл безводного ацетонитрила. Реакция протекает в течение 2 ч при температуре не выше 2 С. Затем при темо пературе не выше 0 С в реакционную 60 смесь вводят 47,5 мл эфирного 3,5 н, раствора безводной соляной кислоты.

Хлоргидратриэтиламин отделяют фильтрацией и двукратно промывают в смеси

40 мл ацетонитрила и 140 мл этилово- 65 го эфира. Растворители удаляют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 45 С. Остаток обрабатывают

600 мл этилового эфира.

Эфирный раствор дважды промывают

240 мл дистиллированной воды, сушат на сульфате натрия и выпаривают.

Полученный остаток (30,2 г ) растворяют в 120 мл метиленхлооипа, после чего вводят 25,0 г двуокиси кремния (0,2-0,5 мм ),а затем выпаривают растворитель. Двуокись кремния, пропитанную этим соединением, загружают в колонну, имеющую диаметр 4 см, содержащую 300 г двуокиси кремния (0,2

0,5 мм). Осуществляют последовательную промывку сначала смесью 1600 мл циклогексана и 400 мл этилацетата, а затем смесью 375 мл циклогексана и

125 мл этилацетата, которые потом удаляют. Процесс промывки продолжают, используя смесь 1800 мл циклогексана и 600 мл этилацетата. Элюат собирают,затем выпаривают насухо при понижейном давлении (20 мм рт.ст.) при

45< С.

Полученные кристаллы (24,5 г т.пл. около 65 С )обрабатывают в смеси 60 мл окиси изопропила и 60 мл этилового эфира. фильтрованием отделяют кристаллы, промывают их последовательно в смеси 25 мл окиси изопропила и 25 мл этилового эфира, а затем дважды в 50 мл окиси изопропилена, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Таким образом получают 21,2 г 2-пиридилдитиокарбамат-3-оксобутила (структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине), плавящегося при 74 С.

Пример 3. Опыт осуществляют в условиях, аналогичных укаэанным в пиимеое 2, однако используют 54,0 г

2-пиридилдитиокарбаматтриэтиламмо-. ния и 17,0 г 1-пентен-3-она в 400 мл безводного ацетонитрила при температуре не выше 5 С. Реакция протекает в течение 3 ч при 5-20 С. Неочищенное соединение (45 0 г ) растворяют в смеси 200 мл хлороформа и 50 мл этилацетата. Осуществляют хроматографию на колонке диаметром 6 см, содержащей 600 r двуокиси кремния (0,0630,2 мм). !

Промывку ведут смесью 400 мл хлороформа и 100 мл этилацетата, которую затем удаляют, после чего смесью 2800 мл хлороформа и 700 мл этилацетата, которую собирают и выпаривают досуха при пониженном давлении, (20 мм рт.ст.) при 450С. Полученное соединение (30,0 r ) счищают рекристаллизацией в смеси 30 мл ацетонитрила и 60 мл окиси изопропила. Получают

16,0 r 2-пиридилдитиокарбамат-3-оксопентила, плавящегося при 80 С.

858565

Структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине.

Пример 4. К суспензии 54,2 г

2-пиридилдитиокарбамата триэтиламмония в 150 мл безводного ацетонитрила прибавляют при температуре не выше 5оС, раствор 22,5 г 2,2-диметил-4-пентен-3-она в 50 мл безводного ацетонитрила. Реакция протекает в течение,2 ч 5-20 С. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении

t0 (20 мм.рт.ст.) при 45оС. Полученный остаток растворяют в 600 мл метиленхлорида. Органический раствор четырехкратно промывают в 600 мл дистиллированной воды, сушат на сульфате натрия и выпаривают. Полученное соединение (58,0 г) растворяют в смеси

360 мл хлороформа и 40 мл этилацетата.

Затем осуществляют хроматографию раствора на колонке диаметром б см, 20 содержащей 600 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм). Промывку ведут сначала смесью 620 мл хлороформа и

80 мл этилацетата, которую затем удаляют, после чего смесью 3000 мл 25 хлороформа и 350 мл этилацетата, которую потом собирают и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.) при 45 С. Полученное соединение (42,0 г) очищают рекристаллизацией в 200 мл окиси изопропила. Получают 36,0 г 2-пиридилдитиокарбамат-4,4-диметил-3-оксопентила, плавящегося при 95 С. Структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине.

Пример 5. К суспензии .,91,5 r (5-хлор-2-пиридил)-дитиокарбамата триэтиламмония в 450 мл безводного ацетонитрила добавляют при температуре не выше 5оС, раствор 17,6 г 40 акролеина в 45 мл безводного ацетонитрила. Реакция протекает в течение 90 мин при температуре не выше

5 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, после чего промывают в

50 мл ледяного ацетонитрила, а затем в четырехкратно в 480 мл дистиллированной воды, после чего сушат на воздухе. Полученное соединение (38,8 г т. 136-137 C) очищают рекристаллиза- щ() йл цией в 240 мл ацетонитрила. Получают

33,2 г 3-(5 -хлор-2-пиридил) 4-окси-1 З-пергидротиазин-2-тиона, плавящеI о гося при 141 С.

При осуществлении анализа полученного соединения по инфракрасному спектру в хлормуравьином растворе отмечают полосу 1720 см ", которая соответствует (максимально) 5Ъ (5-хлор-2-пиридил)-дитиокарбамат-2-формилэтила. Эта полоса не была замечена 60 при анализе этого соединения через ламель в вазелине.

Пример б. К суспензии 110 г (5-хлор-2-пиридилдитиокарбамат)три- 65 этиламмония в 540 мл безводного хлороформа прибавляют при температуре не выше 5оС, раствор 25,6 г 3-бутен-2она в 90 мл безводного хлороформа.

Реакция протекает в течение 1 ч при температуре не выше 5 С. Затем при температуре не выше 0 С в названную смесь вводят 97 мл эфирного раствора

3,7 н. соляной кислоты и разбавляют

500 мл хлороформа. Хлормуравьиный раствор трижды промывают в 450 мл дистиллированной воды, сушат на сульфате натрия и выпаривают. Полученный остаток (95,0 r) растворяют в

300 мл метиленхлорида, затем вводят в полученный раствор 60,0 r двуокиси кремния (0,2-0,5 мм), после чего растворитель выпаривают.

Двуокись кремния, пропитанную этим соединением, загружают в колонку диаметром 7,5 см, содержащую 900 г двуокиси кремния (0,2-0 5 мм). Осуществляют последовательную промывку сначала смесью б л циклогексана и 1л этилацетата, которую затем удаляют, а потом смесью 11,4 л циклогексана и 6,6 л этилацетата, которую собирают и выпаривают досуха при понижено ном давлении (20 мм рт.ст.) при 45 С.

Полученное соединение (65,2 г, т.пл.116 С) очищают двойной рекристаллизацией последовательно в 210 мл ацетонитрила, а затем в смеси 250 мл хлороформа и 250 мл этилового эфира.

Таким образом получают 47,5 г (5-хлор-2-пиридил)дитиокарбамат-3-оксобутила, плавящегося при 120 C.

Структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине °

Пример 7. Опыт осуществляют в условиях, аналогичных указанным в примере б, однако в качестве исходных продуктов используют 91,5 (5-хлор-2-пиридил)-(дитиокарбамат-3-этиламмония и 28,0 г 1-пентен-3-она в 600 мл безводного хлороформа при температуре не выше 5 С. Реакция протекает в течение 2 ч при температуре не выше 5 С. Полученный неочищенный продукт (90,0 r) растворяют в 400 мл метиленхлорида. Осуществляют хромато

;графию раствора на колонке диаметl ром 6,5 см, содержащей 750 г двуоки,си кремния (0,063-0,2 мм) ° Осуществ ляют промывку сначала 1500 мл метиленхлорида, который удаляют, а затем б л метиленхлорида, который собирают и выпаривают досуха. Полученное соединение (59,1 r) очищают рекристаллизацией в смеси 60 мл ацетонитрила и 120 мл окиси изопропила. Получают

49,0 r (5-хлор-2-пиридил)- дитиокарбамат-3-оксопентил, плавящийся при

80 С. Структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине.

Пример 8. К суспензии 82,0 г. (5-хлор-2-пиридил)-дитиокарбамат триэтиламмония в 400 мл безводного

858565

Формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 7277/91 Тираж 443 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ацетонитрила прибавляют при температуре не выше 5 С, раствор 30,0 r

2,2-диметил-4-пентен-3-она в 60 мл безводного ацетонитрила. Реакция протекает в течение 3 ч при 5-20 С.

Проявившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, фильтрат выпаривают при по5 ниженном давлении (20 мм рт.ст.) при

45 С. Полученный остаток и прежде о полученные кристаллы растворяют в

750 мл метиленхлорида.

Органический раствор четырехкратно промывают в 600 см дистиллирован" ной воды, сушат на сульфате натрия и выпаривают. Полученное соединение (98,0 r) растворяют в 400 мл хлороформа. Осуществляют хроматографию раствора на колонке диаметром 6,8 см, содержащей 800 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм). Затем раствор промывают сначала 2,6 л хлороформа, который впоследствии выводят, а затем 20

7,2 л хлороформа, который собирают и выпаривают досуха. Полученное соединение (85,0 г) очищают рекристаллизацией 350 мл ацетонитрила. Получают 70,0 г (5-хлор-2-пиридил)-дитио- 71 карбамат-4,4-диметил-3-оксопентил о

t плавящегося при 111 С. Структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине. ,Пример 9. К суспензии 6,1 г (5-хлор-2-пиридил)-дитиокарбаматтриэтиламмония в 25 мл безводного ацетонитрила прибавляют при 20 С

6,0 г иодида (4,4-диметил-З-оксопентил)триэтиламмония. Реакция протекает в течение 6 ч при 20 С. В реакционную смесь вводят 25 мл дистиллированной воды. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, трехкратно промывают в 30 мл дистиллированной воды и сушат на воздухе при 20 С. Полу- 40 ченное соединение (5,1 г,т.пл.=110 С рекристаллизуют в 15 мл ацетонитрила. Получают 3,8 г (5-хлор-2-пиридил)-днтиокарбамат-4,4-днметил-3-оксопентила, плавящегося при 111 С.

Пример 10. Опыт осуществляют в условиях, аналогичных указанным в примере 4, однако используют в качестве исходного продукта суспензию

81 г (2-пиридил)-дитиокарбаматтри- 5О этиламмония в 400 мл ацетонитрила и

40 г 1-фенил-2-пропен-1-она, растворенного в 100 мл ацетонитрила при температуре не выше 25 С. Реакция протекает в течение 4 ч при 20-25 С.

Фильфрацией отделяют 21 r 2-пиридилдити4карбаматтриэтиламмония. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.) при 45 С. ,Остаток растворяют в 500 мл хлоро форма, хлормуравьиный раствор триждв| 46 промывают в 300 мп дистиллированной воды, сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха.

Полученное соединение (60 г) расTBopHl0T B 400 MJI хлороформа, осуществляют хроматографию раствора на

600 г двуокиси кремния (0,063-0, 2 мм), помещенного в колонку диаметром ь см.

Осуществляют промывку сначала 1600мл хлороформа, который потом удаляют, а затем 3000 мл хлороформа, который собирают и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при

40 С. Соединение, подвергнутое хроматографии (35,2 r) очищают рекристаллизацией в 105 мл окиси изопропила. Получают 25,5 г 2-пиридилдитиокарбамат-3-оксо-3-фенилпропила, плавящегося при 120 С. Структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине.

Способ получения производных 1,3-пергидротиазина, общей формулы У я, я, Т

Л OH

Д В где R — атом водорода или галогена, находящийся в положении 4, 5 или б пиридинового кольца;

Й 2 — атОм вОдОРОда, прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

R -C0 Rú где R имеет указайные значения, R — - винил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил или 2-триметиламмонийэтил в виде соли подвергают взаимодействию с дитиокарбаматом общей формУлы Ц где R имеет указанные значения .

Я4- Одинаковый или различный и означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

У 193522, кл. С 07 0 279/06, 1966.