Способ получения 4 @ -(2-карбоксиэтил)-фенил-транс-4- аминометил-циклогексанкарбоксилата или его гидрохлорида

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ к плтинтм

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено0З ° 05.78 (21) 2б08718/23-04 (23) Приоритет — (32) (51) М. Кл.

С 07 С 101/Зб

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) (33) Опубликовано 1506,82, Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 15. 08. 82 (53) УДК 547.595. . 2.07 (088;8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Масахиро Камада и Масатака Мимур (Япония) >

Иностранная фирма Дайити Сейяку КО ЛТД (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 — (2-КАРБОКСИЭТИЛ) -ФЕНИЛТРАНС вЂ” 4-АМИНОМЕ ТИЛЦИ КЛО ГЕ КСАН КАРБОКСИ ЛАТА

ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА у исн н -- сов Q сн сн сооя (1)

2 Л, Г

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к способу получения 4 — (2-карбоксиэтил) -фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата или его гидрохлорида,кото5 рые являются биологически активными соединениями °

Известен способ получения указанных соединений путем каталитического восстановления 4 †(2-бензилоксикарбо1 «10 нилэтил) -фенил-транс-4-N-бензилоксикарбониламинометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида или 4 - (2-.бен( зил о кси к а рб он ил э тил ) -фен ил- т ран с-4аминометилциклогексанкарбоксилата

15 гидрохлорида, которые получают конденсацией транс-4-N-бензилоксикарбонил ами номе тилци кло ге к сан к арбонилхлорида или транс-4-аминометилцик20 логексанкарбонилхлорида, соответственно, с бензил-4-оксифенилпропионатом с последующим удалением защитной бензильной группы (1).

Известен также способ получения прЕдлагаемых соединений заключающийся в конденсации транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида и трет- бу тил-4-окси-фенилпропионат гидрохлорида с получением проМежуточного соединения 4 — (2-трет-бутоксикарбонил этил)-фенил-транс 4-аминометилциклогексанкарбоксилат гидрохлорида с пос ледующей обработкой этого промежуточного соединения смесью галоидводоро да и уксусной кислотой для удаления. трет-бутильной защитной группы (2), .

Недостатком этих способов являет ся то, что они включают стадии введе» ния и удаления защитных групп, по скольку фенольная сложноэфирная связь является более лабильной, чем конце вая сложноэфирная связь.

Таким образом, после реакции кон; денсаций защитная группа концевой карбоксильной части полученных промежуточных соединений должна быть селективно удалена для получения целевого эфира.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения 4 †(2-карбоксиэтил)-фенилтранс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата или его гидрохлорида путем гидролиза соединения

936805

45 н нСн и — -СОХ

2 2

50 где R - алкил или цианометил при 25-150 С в присутствии каталити0 ческого количества кислоты. Выход целевого продукта 35% (3) .

Недостатком способа является то, что выход целевого продукта не превышает 35%, что препятствует .использованию данного способа в промышленности. ,Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. !О

Поставленная, цель достигается тем, что согласно способу получения

4 — (2-карбоксиэтил) -фенил-транс-4аминометилциклогексанкарбоксилата формулы !5 н,нсн, и ) соо-©-сн,сн,ооон или его гидрохлорида гидролизом эфира, в количестве эфира используют соединение формулы соя

Н ЩСН Н вЂ” — СОО О СН2 СИ2 СОО Н ; 25 где R„ — низший алкил или хлорзамещенный алкил, или алкоксигруппа или фенил;

R — водород, низший алкил или алкоксикарбонил или ацетил, и гидролиз ведут водой или 50%-ным водным раствором ацетона в присутствии органического или неорганического основания, такого как карбанат 35 или бикарбонат, или гидроокись натрия, или триэтиламин, при 20-80 1С и при РН среды 5-11.

Выход целевого продукта 40-90%. . Соединение общей формулы (11) по- 40 лучают путем взаимодействий транс4- ами номе тилци кло ге к саик арбонил г алогенида или его соли формулы с соединением формулы. CORO но — Сн сн СООСн

Процесс проводят в таком растворителе как дихлорэтан, хлороформ, бензол, толуол или диоксан, при 30

1l0oC.

Соединение формулы (П) обладает преимуществом, которое заключается в том, что в условиях мягкого щелочного гидролиза ацетонильная сложно- ® эфирная группа легко расщепляется, в то время как фенильная сложноэфирная группа остается негидролизованной.

Гидролиз проводят простым суспендированием соединения формулы (II) в воде или в 50%-ном ацетоне в присутствии основания. Гидролиз проводят при рН" 5-11.

Примерами пригодных и предпочтительных оснований, которые могут использоваться в гидролизе, являются гидроокиси щелочных металлов или соли щелочных, или металлов слабых кислот, такие, как карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроокись натрия, или органические основания такие, как триэ тиламин. Количество исполь зуемого основания не лимитировано ° Например, в случае гидролиза солей присоединения кислот промежуточного соединения формулы (II), для протекания реакции гидролиза достаточно эквимолярного количества или слегка выше молярного избытка основания по отношению к соединению формулы (П).

Температура гидроли за зависит от типа используемой для промежуточного соединения формулы (П) защитной группы или от типа и количества используемого основания, или от значения рН реакционной системы. Тем не менее, реакцию гидролиза проводят при 20-80 С.

Получение исходного вещества (пример) .

49,9 г 4-оксифенилпропионовой кислоты растворяют в 160 мл диметилформамида при комнатной температуре (около 25ОC), добавляют 21,8 r карбоната калия. Затем к раствору при

60 С прикапывают 29,1 г монохлораце тона. Реакция протекает при 80-90 С

1 ч. После протекания реакции диметилформамид отгоняют и получают остаток который растворяют в дихлорэтане, а затем раствор промывают водой, дихлорэтановый слой отделяют, растворитель отгоняют. Получают 64,7 r .(выход 97%) ацетонил-4-оксифенилпро пионата. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают бесцветные кристаллы с т. пл. 64,5 С.

Вычислено,% С 64 85; Н 6 35.

С„,1 Н„4. О4.

Найдено,%: С 64,99; Н 6,39, Другие исходные соединения могут быть получены аналогичным образом.

Точки плавления и величины, найденные согласно элементарному анализу, типичных примеров исходных сое)динений представлены в табл, 1.

936805

Таблица 1 еОЕ1 но О Сн ан (ооон

Ъ, Элементарный анализ (вычи слено/найдено ) Т.пл. с или вид продукта

1 1 1

66,09/

65,81

6,82/

6,74 (масло) -СНЗ снэ б, 10/

6,03

63,63/

63,41

СНэ

6, 16/

6,25

61,22/

61, 15

-С0001Н5

-снэ

86,5

13,81/

13,80

56, 15/

56,43

5, 10/

5,08

-сн се -н

5,87/

5,99 б, 27/

6,30

59,19/

59,39

149,5

-Н

5,67/

5,65

71,82/

71,56

78,5

-СЬН5 -Н

5,92/

6,20

60,50/

61 00 масло

-Н

6,22/

6,25

59, 25/

58,98

-ОС «1Н5 -СООС ).Н5

Пример 1. а) 63,3 г ацетонил-.

4-оксифенилпропионата подвергают 4р взаимодействию с 60,4 г хлорангидрида транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты гидрохлорида в 260 мм

1;2-дихлорэтана, при 60-70©с и при перемешивании в течение 2,5 ч. По 45 окончании реакции кристаллический осадок отфильтровывают и высушивают.

Получают 105,5 r (выход 93,1%) 4 -(2ацетонилоксикарбонилэтил)-фенилтранс-4-аминометилциклогексанкарбокснлата гидрохлорида. Продукт перекристаллизовывают из 5Ъ-ного водного раствора изопропилового спирта и по лучают бесцветные кристаллы с т ° пл.

199О С (разложение) ., 55

Вычислено,Ъгс 60,37;Н 7,07;Н 3,521

CI? 8,91.

620 Н18ИОбсе

Найдено,%:С 60,45;Н 7,02; N 3@61;, б) 4,97 гидрохлорнда 4 — (2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-4аминометилциклогексанкарбоксилата, полученного как описано выше, смешивают с водным раствором (60 мл), соI

С Н N CO держащим 2,10 г бикарбоната натрия, взаимодействие осуществляют 40 ч при перемешивании, при 40ОC. По окончании реакции, выпавшие кристаллы отфильтровывают и высушивают с получением 3,56 r (выход 93,4%) 4 -(2-карбоксиэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата. Затем продукт обрабатывают водным разбавленным раствором соляной кислоты с получением 3,84 г (выход 89,9II) соответ ствующей соли с т.пл. 235 С (разложение)

Пример 2. а) -Гидрохлорид

4 — (2-ацетонилоксикарбонилэ тил)—

I фенил-транс-4-аминоме тилциклогексанкарбоксилата, полученный в примере

1(а), растворяют в воде и полученный водный раствор нейтрализуют разбавлением водным раствором бикарбоната натрия рН 8-8,4 при комнатной температуре. Полученные кристаллы отделяют- фильтрованием и перекристаллизовывают из .водного метанола с получением свободного 4 †(2-ацетонилоксиI карбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксипата, имеющего т. пл. 144@C (разложение).

936805

Рассчитано, Ъ:С. 66,46; Н 7,53

N 3,88 с 10 Н,иоб

Найдено, Ъ: C 66,34; Н 7,34

N 3,98. б) 4,52 r свободного 4 -(2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилата суспензируют в 60 мл воды и затем гидролизируют при 40 С 40 ч при пере-, меШивании, По окончании реакции,раст-)p вор обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1(б), с получением 3,25 г (выход 85,1Ъ) целевого продукта.

Пример 3. а) 8,50 r cL -метилацетонил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 6,37 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 50 мл 1,2-дихлоратана при 65-70"C при перемешива20 нии в течение 3,5 ч. По окончании реакции растворитель удаляют из реакционной смеси путем отгонки и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 9,74 г (выход 78,4 -.) 4 †(2-d.— метил-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида с т.пл.187 С (разложение).

Вычислено, -o:С 61.23; Н 7,43;

N 3,40; С 8,61.

С 11 Н30 И05СЕ

Найдено, Ъ С 61,20; Н 7,29;

) N 3,46; С 8,64. б) 5, 15 4 — (2- с(. -метилацетонилок- 3. ( ( сикарбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида добавляют к 100 мл 5Ъ-ного водного раствора бикарбоната натрия и смесь обрабатывают таким же обра- 4Q зом, как описано в примере 1(б) .

Получают 3,17 r (выход 83,0Ъ) целевого продукта.

Пример 4. а) 15,8b r eL— ацетилацетонил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с,10,60 r гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 50 мл 1,2дихлорэтана при 65-70 С при переме0 шивании в течение 3 ч. По окончании реакции растворитель отгоняют, полученный остаток растворяют в диэтило-! вом эфире. Кристаллический осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 21,0 r (выход 95,5 o) 4 †(2- с(.— ацетилацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида.

Продукт перекристаллизовынают из иэопропилового спи(рта с получением 60 кристаллов бледно-желтого цвета с т.пл. 144 С (разложение).

Вычислено, Ъ: С 60,06; Н 6,87;

N 3, 18; CL(8,06, С1 НЗО ()О6 С 65

Найдено,Ъ: С 59,95; Н 6,80;

N 3,46; 6 8,09. б) 5,50 г 4-(- с -ацетилацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида добавляют к 100 мл 5 о-ного водного раствора бикарбоната натрия и гидролизуют при 40оС 29 ч при перемешивании. Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1 (б) .

Получают 2, 79 г (выход 73,0 Ъ) целевого эфира.

Пример 5. а) 17,70 г с(. -этоксикарбонилацетонил-4-GK сифенилпропион ата подвергают вз аимодейст вию с

10,60 r гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в

50 мл дихлорэтана при 65-70 C при перемешивании 3 ч. По окончании взаимодействия растворитесь отгоняют и полученный остаток растворяют в ди— этиловом эфире. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и н -гексана. Получают 17,05 г (выход 72,6Ъ) 4 †(2- с -зтоксикарбонилацетонилоксикарбонилэтил)-фенилтранс-4-аминометилциклогексанкарбокси-лата гидрохлорида с т.пл. 140ОС (разложение).

Вычислено,:: C 58,78; Н 6,86;

N 2,98; СЕ 7,54

С1ЬНЫИО7СЕ

Найдено, -. С 58 62; Н 6 88;

N 2,88; С 7, 44. б) 5,87 г 4 †(2- cL -этоксикарбонил

I аце тонилоксикарбонилэ тил) -фенил-тран с4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида растворяют в 100 мл 5Ъного водного раствора бикарбоната натрия и полученный раствор обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3(б), с получением 2 74 (выход 71,9:) сложного эфира.

Пример б. а) 1,80 r у-хлорацетонил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 1,48 r гидрохлорида транс-4 — аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 10 мл дихлоратана при 65-70(C при перемешивании в течение 3 ч. По окончании реакции кристаллический продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 2,62 г (выход

86,8-o) 4 †(2- I5. -хлорацетонилоксикарбонилэтил) — фенил-транс-4-аминометил циклогексанкарбоксилата гидрохлорида.

После перекристаллизации из водного изопропилового спирта продукт получают в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 200 С (разложение) .

Вычислено,Ъ:С 55,56; Н 6,29;

3,24; СО 16,40, С,Н,М О,СЕ

Найдено, Ъ: С 15, 5 3; Н б, 20;

N 3,44; CO 16, 17. б) 5,40 r 4 — (2- г -хлорацетонилI оксикарбонилэтил) -фенил-транс-4аминометилциклогексанкарбоксилата

936805

50

Продолжительность реакции, ч

Реакционная температура, ос

Выход продукта, %

84,4

20

82,8

68,2

14,5

72,9

69,8

1,5

70 гидрохлорида растворяют в 100 мл

5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Затем раствор обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3 (6), с получением 1,98 r (выход 52,0%) целевого эфира. 5

Приме р7. а) 12,0 гфенил4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 8,49 r гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 50 мл дихлорэтана.Ðåàê- 10 ционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1(а) ° Получают

16,09 г (выход 87,4Ъ) 4 †(2-фенацилокI сикарбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида. После перекристаллизации из эфира получают продукт в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 2050С (разложение).

Вычислено,Ъ: С 62,28; H 6,57;

N 3,05; CR 7,71.

С 5 Н Ц) ИО5С0

Найдено, %: С 65,22; Н 6,49;

N 3,00; СР 7,43.

6) 5 75 г 4 †(фенацилоксикарбоI

25 нил э тил) -фен ил- транс- 4- ами номе тилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида и 5,3 г бикарбоната натрия растворяют в 100 мл 50Ъ-ного водного ацетонового раствора и реакцию проводят при 50 С в течение 45 ч при перемеши- 30 вании. По окончании реакции реакционный раствор обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1 (6) .

Получают 1, 83 ° г (выход 4 7, 9 Ъ) сложного эфира. 35

Пример 9. 4,76 метоксикарбонилметил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 4,2 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 30 мл 1,2 ди- 40 хлорэтана в тех же самых реакционных условиях, которые описаны в примере

4 (6) . Получают 7, 30 г. (выход 88,5 Ъ)

1 гидрохлорида 4 -2 (метоксикарбонилметилоксикарбонилэтил) -фенил-транс- 45

4- аминоме тилци клоге ксан карбок сил ата.

Продукт перекристаллизовывают из этанЬла с получением бесцветных кристаллов с т.пл. 198 С (разложение) .

Вычислено,%: С 58,04; H 6,82, N 3,38; С0 8,57.

С<0 Н18 ИО6СР

Найдено, Ъ: С 58,12; Н 6,87;

N 3,33; CQ 8,35.

Пример.10. 10,8 r диэтоксикарбонилметил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 6,36 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 30 мл 1,2дихлорэтана в условиях, описанных в примере 4(а). Получают 12,7 r (выход 60

84,7%) гидрохлорида 4 †(2-диэтоксикарбонилметилоксикарбонилэтил)-фенилтранс-4-аминометилциклогЕксанкарбоксилата. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают про- 65. дукт в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 131ОC (разложение) .

Вычислено,%: С 57,65; Н 6,85;

N 2, 80; С9 7,09.

С 4 Н 4NOgCR

Найдено, %: С 57,35; H 6,61;

N 2 77; С 6;98.

Пример 11. 4,97 r 4 — (2-аце1 тонилоксикарбонилэтил) -фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбок сипата гидрохлорида растворяют в 100 мл воды, и к полученному раствору добавляют 6,0 мя 10Ъ-ного водного раст вора гидроокиси натрия. Затем смесь перемешивают при 40 С 3 ч для осуществления гидролиза. Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1(б) . Получают 2,32 г (выход 60,0%) сложного эфира.

II р и м е р 12. 4,97 4 — (2-ацетонилоксикарбонилэтил) -фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида растворяют в 50 мл воды и к полученному раствору добавляют

35 мп 2%-ного водного раствора карбоната натрия..Затем смесь перемешивают при комнатной температуре 43 ч.

Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1 (6) . Получают

3,14 r (выход 82,4Ъ) сложного эфира;

Пример 13. 4,97 r 4 †(2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида растворяют в 50 мп воды и к полученному раствору добавляют

1,34 г триэтиламина. Затем смесь перемешивают при 40 С 17 ч для осуществления гидролиза. После окончания гидролиза реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1 (6) . Получают 2, 89 r (выход

75,9%) сложного эфира.

Пример 14. 4 †(2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-4-ами-. нометил-циклогексанкарбоксилат подвергают щелочному гидролизу в 5Ъ-ном (вес./об.) водном растворе бикарбоната натрия (при рН 8,0) при 20-70 С.

Условия проведения реакции и полученные при этих опытах результаты приведены в табл. 2. таьлица2

936805

Условия проведения реакции и полученные при этом результаты приведе5 ны в табл. 3.

Таблица 3

Величина рН

Реакционная температура, ОС

Продолжительность реакции, ч

Выход продукта

При иници ров ании реакции

При заве ршенни реакции

Тип буферного раствора

Фосфат калия- 80 бура

4,97

5,80

50,6

6,93

10,93

57,1

6,61

10, 25

То же

Карбонат нат- 20 рия бура

65,8

Формула изобретения

l

Способ получения 4 — (2-карбокси- . э тил ) -фе нил- транс-4-ами номе тилци клогексанкарбоксилата формулы ! 30

О 0>z Hz O>>, I или его гидрохлорида гидролизом эфира,отличающийся тем,у что, с целью увеличения выХода целевого продукта, в качестве эфира используют соединение формулы:

Соя, и мсн и соо О си сн соосн 40

2, 2 Ог 2

Составитель Е.Уткина

Редактор Н.Киштулинец Техред Ж.Кастелевич Корректор У.Пономаренко

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 ж

Заказ 6471

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 15. 4 †(-ацетонил- оксикарбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилат подвергают гидролизу в растворе пользуясь буфером (при рН 6-11) для получения целевого соединения 4 †(2-карбоксилэтил) -фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата. где Я вЂ” низший алкил или хлорзамещенный алкил или алкоксигруппа или фенил; водород, низший алкил или алкоксикарбонил или ацетил, и гидролиз ведут водой или 50%-ным водным раствором ацетона в присутствии органического или неорганического основания, такого как карбонат или бикарбонат или гидроокись натрия ,или триэтиламин, при 20-80 С и при рН среды 5-11 °

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Японии Р 48978/77.

2. Патент Японии 9 78143/73.

3. Выложенная заявка Японии

Р 17447/77, 1977 (прототип) .