Способ получения 2-[4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил-4-амино-6,7- диметоксихиназолина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советскнк

Соцналистическик

Рес у

««946402 (61) Дополнительным к патенту3 (51) М. Кл. (22) Заявлено 28. 06. 78 (21) 2497901/

/2630798/23-04 (23) Приоритет 14.0677 (32) 15.06.76

С 07 0 405/14

Государственный квинтет

СССР (31) 696201 (33) CGA ло делам наебретеннй и открытий

Опубликовано 23. 07. 82.Бюллетень М 27

Дата опубликования описания 23.07. 82. (53) УДК 547.856. .1.07(088.8) Иностранец

Филип Дитрич Хэммен (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк." (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-l4-(2-ФУРОИЛ)-ПИП ЕРАЗИН-1-ИЛ)-4-ЛМИНО-6, 7-ДИИЕТОКСИХИНАЗОЛИНА

nr -cO

«l си о

CH 0

Изобретение относится к улучщению способов получения 2-1 4-(2-фуроил)-пипераэин-1-ил)-4 амино-6, 7-диметоксихиназолина, который находит применение в качестве средств, понижающих кровяное давление.

Известен способ получения 2-(4"(2-фуроил)-пиперазин-1-ил) -4-амино"6,7-диметоксихиназолина, заключающийся в химическом взаимодействии

4,5-диметокси-2-аминобензонитрила или 4,5-диметокси-2-аминобензоамидина с 1,4-дизамещенным пиперазином 11).

Недостатком способа является использование токсичных продуктов, например цианидов, при получении исходных продуктов.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения укаэанного соединения, включающий аминирование 2,4"дихлор-6,7-диметоксихиназолина, последующее взаимодействие

2-хлор-4-амино-6,7-диметоксихинаэолина в среде инертного растворителя с эфиром Й-пиперазинилуксусной кислоты, снятие этоксикарбонильной группы и последующее взаимодействие с хлористым фуроилом (2).

Недостатком известного способа является многостадийность процесса (4стадийный синтез), а также низкий 0 выход целевого продукта.

Целью изобретения является упрсщение процесса получения 2-$4-(2-фуроил )-пиперазин-1-ил 1-4-амино-6,7-диметоксихиназолина.

Поставленная цель достигается тем, способом получения 2-(4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил)-4-амино-6;7-диметоксихиназолина формулы

20 ) 4640 за ключающимся в т ом, что соединение формулы

Сйo с . Ф

r К,г где Х„- хлор или бром, R u R вместе с атомом азота означают фт алим идо группу, подвергают взаимодействию с фуроилпиперазином Формулы

HAá М вЂ” С

1/0 о в среде инертного растворителя при

50-200ОС и образовавшееся при этом промежуточное соединение Формулы 20

СН50

R rN R iv где R u R имеют указанные значе° 2 ния, подвергают кислотному гидролизу при комнатной температуре. Процесс кислотного гидролиза осуществляют в присутствии соляной кислоты.

Предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт более простым

2-стадийным способом с высоким выходом. В качестве инертного растворителя используется такое вещество, которое обеспечивает полное растворение о химических реагентов и не взаимодействует с химическими реагентами или продуктами реакции, что очень нежелательно. Примерами таких растворителей являются алканолы, такие как изопропанол, бутанол, изобутанол, изоами45 ловый спирт, 2-метил-2-пентанол и

3,3-диметил-1-6утанол, гликоли, такие как этиленгликоль и диэтиленгликоль, простые эфиры гликоля, такие как этиленгликольмонометиловый простой эфир, диэтиленгликольмоноэтиловый простой эфир, третичные амиды, такие как М,N-диметилформамид, N,N-диэтилацетамид и N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и пиридин.

Реакция может протекать в широком интервале температур, но предпочтительным является интервал в пределах

2 4

80-130 С Время,требуемое для протекания процесса до достижения почти полного прекращения реакции, различно в зависимости от некоторых факто" ров, таких, например, как, температура реакции, концентрация химических реагентов. При более низких температурах продолжительность реакций больше, а при более высоких -. реакция завершается за более короткий промежуток времени. Обычно вполне достаточна продолжительность реакции, составляющая 15 мин - 50 ч.

При осуществлении способа соеди" нения формулы П химически взаимодействуют с соединениями формулы Ш, в . результате чего получаются промежу1 точные соединения формулы 1У, либо их хлористоводородные или бромистоводородные соли. В случае получения таких соединений формулы 1У реакция осуществляется преимущественно с использованием равномолярных коли- честв химических реагентов с целью экономичности и эффективности процесса. Однако для протекания реакции может быть допустим и избыток каждого химического реагента. Промежуточное соединение формулы 1У легко может быть отделено в Форме хлористоводородной или .бромистоводородной соли, каждая из которых обычно нерастворима в растворителе реакционной смеси, поэтому эти соли могут быть извлечены просто путем фильтрации или промывки.

Кроме того, указанные соли в процессе получения данной реакционной смеси могут быть обработаны щелочными реагентами, такими как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, карбонат калия, или метилат натрия, с последующей экстракцией свободного основания в несмешиваемый с водой растворитель, такой как, хлороформ, дихлорметан или бензол, и с дальнейшим выпариванием досуха. При желании соединение формулы tY либо его соль могут быть подвергнуты дальнейшей очистке стандартными способами такими, как кристаллизация или хроматография на колонке.

Однако очень часто они являются достаточно чистыми продуктами, так что безо всякой дополнительной очистки могут использоваться в дальнейшей реакции с образованием соединений.формулы 1.

946402

5

Соединение формулы IY или его галоидоводородная соль подвергается дальнейшему химическому превращению путем гидролиэа, в результате чего удаляются 4-амино-заместители К„и R g и получается желаемое соединение формулы 1.

Этот процесс гидрогенолиза может протекать в кислотных условиях в присутствии соответствующей ки" слоты. Примерами таких кислот являются соляная, бромистоводородная серная, фосфорная, йодистоводородная, дихлоруксусная и трифторуксусная.

Для гидролиза наиболее предпочти- 15 тельных циклических имидосоединений формулы IY наиболее желательным и эффективным является использование соляной, бромистоводородыой, серной ипи фосфорной кислоты 20

Иолярное отношение указанных кислот к соединению формулы 1У может

H3MeHRTbCR B BJHpOKOH HHTep8BJle наприь мер от 1: 1 до 200:1, давая при этом удовлетворительные результаты. Гид- 2s ролиэ может протекать в водной среде

-или в водной органической среде с использованием несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как хлороформ, дихлористый мети- зв лен (дихлорметан), бенэол, или толуол. После завершения процесса гидролиза, что может быть легко определено с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле и системы

35 . растворителей, например этилацетатдиэтиламин в соотношений 95:5, продукт реакции формулы 1 может быть извлечен в виде соли кислоты, используемой при гидролизе, согласно общепринятым в технике способам.

Желательно доводить величину рН реакционной смеси до значения, соответствующего щелочной среде, путем добавления, например гидрата окиси натрия, гидрата окиси калия или карбоната натрия, с последующей экстракцией соединения формулы 1 в ви" де свободного основания, используя для этого, например, один из укаэанных органических растворителей, уча$0 ствовавший в процессе гидролиза.

Затем желаемый продукт легко отделяется путем выпаривания.

Укаэанные промежуточные продукты формулы Н получаются из соответ" ствующих 2,4-дигало-6,7-диметоксихиназолинов, в которых гало представляет собой атом хлора или брома.

В ходе получения нового промежуточного соединения формулы ll 2,4-дигалохиназолин взаимодейст вует с соответствующим циклическим имидом в среде химически инертного органического растворителя в присутствии сильного основания, например гидрида натрия, гидрида калия, гидрида кальция. метилата натрия, этилата калия, бутилата лития или 0утиллития, в безводных условиях. После практически полного завершения реакции соединение формулы П отделяется известными способами, например, путем резкого охлаждения реакционной смеси s избытке воды или разбавленной кислоты и фильтрации, промывки и сушки, в результате чего получается требуемый продукт. Резкое охлаж" дение в разбавленной кислоте является наиболее желательным, когда используется укаэанный амид или уретан.

Примерами соответствующих циклических имидов являются любые указанные соединения, наиболее предпочтительными циклическими имидами являются фталимид, малеимид и сукцинимид.

Примерами химически инертных органических растворителей, которые могут использоваться в данном случае, являются N,N-диметилформамид, И,М-диметилацетамид, Н-метилпирраяидон, этиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диметилсульфоксид, толуол и бензол. Наиболее желательными химически инертными органическими растворителями являются N N-ди" метилформамид и тетрагидрофуран.

При протекании реакции с получением новых промежуточных продуктов формулы !1 наиболее предпочтительным сильным основанием иэ-за экономич ности и эффективности процесса является гидрид натрия. Иолярное отношение указанного сильного основания к 2,4-дигалохиназолину составляет обычно 1: 1. Наиболее желательно соотношение от 1:1 до 2: l.

Хотя указанная реакция может протекать в широком диапазоне температур, предпочтительным является температурный интервал от 0 до 150 С, а наиболее предпочтительным - от

65 до 100 С. При температуре ниже

0"С реакция протекает слишком медленно, а при температуре выше 150 С образуется избыточное количество нежелательных побочных продуктов. Реакция протекает быстрее при более

7 9464 высоких температурах, и время, необходимое для полного завершения реакции, будет различно в зависимости от температуры, а также от специфической природы химических реагентов и растворителя. Обычно реакция завершается в течение 2-24 ч, Пример 1. 2-Хлор-4-Фталимидо-6,7-диметоксихинаэолин, В трехгорлую круглодонную колбу 10 емкостью 100 мл, снабженную термометром, мешалкой и сушильной труЬкой, вводят 50 мл N,N-диметилформамида, 1,47 (0,010 моль) фталимида и

0,48 г (0,010 моль) гидрида нат- >5 Изобутил 50 рия (50 вес ° l) . После перемеши вания при комнатной температуре в течение 30 мин получается прозрачный раствор. Затем к этому раствору до- Диэтиленгликольбавляют 2,59 г (0,010 моль) 2,4-ди- 2о моноэтиловый эфир хлор-6 7-диметоксихиназолина и полуt о. ченную смесь нагревают при 100 С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют к ней 150 мл воды и выпав- г5 ший в осадок продукт отделяют путем фильтрации, высушивают в вакууме, в результате чего получают 3,1 г жео лаемого соединения с т.пл. 255 С.

Структуру продукта определяют методом ядерного магнитного резонанса и.путем масс-спектрального анализа.

Выход продукта составляет 841.

1,2-Диметоксиэтан 80

200

Формула изобретения

Пример 2. 2-(4- 2-Фураил) пи35 пера зин-1- ил) -4-фт алимидо-6, 7-д иметоксихинаэолин.

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 35 мл, снаЬженную холодильником и сушильной трубкой, вводят

1,0 r (0,0027 моль) 2-хлор-4-Фталимидо-6,7-диметоксихинаэолина, 10 мл изоамилового спирта и раствор 0,550 г (0,003 моль) 1-(2-фуроил)пиперазина. Полученную смесь нагревают при

130 С в течение 4 ч. затем охлаждают о до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 35 мл гексана и выпавший в осадок продукт отделяют путем фильтрации и высушивают, в результате чего получают 0,70 г (473) хлористоводородной соли требуемого соединения. Из этой соли получают очиценное свободное основание посредством хроматографии с использованием силикагеля, наполняющего колон55 ку размерами 2 12 дюймов (50,8 < к 304,8 мм), и осуществляют элюирование системой растворителей этилаце02 8 тат - диэтиламин в соотношении 90: 10. о

Очищенный продукт имеет т.пл. 305 С.

Анапа ги чным абра эом, повторяя у казанную процедуру, но используя приведенные в таблице растворители вместо иэоамилового спирта, получают требуемое соединение.

Пример 3. Раствор 95 мг (0,185 ммоль) 2-(4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил)-4-фталимидо-6,7-диметоксихиназолина в 2,0 мл концентрированной соляной кислоты перемеши" вают при комнатной температуре 2 ч.

Затеи к нему добавляют 4,0 ил хлороформа и доводят величину рН до 10 путем добавления раствора карбоната натрия. Слой хлороформа отделяют и выпаривают досуха, получая 55 мг (77,6i) 2-(4-(2-Фуроил)пипераэин-1-ил 1-4-амина-6 7-диметоксихиназолина с т.пл. 270 С. Структуру продук"

8 та определяют сравнивая его ИК-спектр со спектром известного образца, а также путем тонкослойной хромато« графии на силикагеле с использованием в качестве элюента системы растворителей этилацетат - диэтиламин в соотношении 95:5. !

1. Способ получения 2-(4-(2-фураил)-пиперазин-1-ил)-4-амина-б,7-диметоксихиназолина формулы T: включающий взаимодействие производных 2-галоидхиназолина с производСл О

СН50

СЙО

1,й. Г где R " и R имеют указанные значения, подвергают кислотному гидролизу при комнатной температуре, 2. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что кислотный гидролиз осуществляют в присутствии соляной кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США и 3935213, кл. 260-256.4, опублик. 1976.

2. Патент США Ю 3511836, кл. 260-256.4, опублик. 1970 (прототип).

У

К )

Д разуют фталимидогруппу, которое подвергают взаимодействию с фуроилпиперазином формулы Н:

Hh И-С вЂ” О

Составитель В.Назина

Редактор Н.Егорова Техред К.Мыцьо Корректор E. Рашко

Заказ 53

77 Тираж 5 Подписное

ВНИИПИ ГосударсТвенного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. жгоров,:ул. I роектная, 9 946402 1О о ным пиперазина в среде инертного ра- при 50-200 С,и образовавшееся при этом !. створителя, отличающийся промежуточное соединениеформулы IV: тем, что в качестве производного / 1 /

2-галоидхиназолина используют соеди- Я N и-С нение формулы II: S 1 0 Оу