Способ получения гетероциклических производных 1-(1,3- диоксолан-2-илме-тил)-1н-имидазолов или -1н-1,2,4-триазолов или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси или отдельных стереоизомеров

 

<н703020

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 310178 (21) 2571951/23-04

С 07 D 405/14/

А 61 К 31/415 (23) Приоритет .— (32)

21.11.77 (3I) 7642fj5 (33) CIJIA

853726

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (5З) УД 547. 729, .7 781. .1.07 (088.8) Опубликовано 05.1279.Бюллетень % 45

Лата опубликования описания 05,1279 (72) Авторы ИностранЦы изобретения .IIH херес, лес жакобус жосеф Баккс и жозеф эктор мостман (Бельгия) \

Иностранная фирма Жансен Фармасетика Н.В. (Бельгия) (71) Заявитель (65) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

1- (1, 3-ДИОКСОЛАН-2-ИЛМЕТИЛ) -1Н-HMHJIA30JIOB

ИЛИ -1Н-1,2,4-TPHAÇOJIOB ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ .СОЛЕЙ, В ВИДЕ СМЕСИ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных 1- (1, 3-диоксолан-2-ил,метил)-1Н-имидаэолов или 1Н-1,2,4-триазолов общей формулы (; — х (1)

СН, .Аг

0 0 Y -0Н,-О

- "=()=х кв где R †водород, низший алкилтио;

R — водород, низший алкил или

Ь фенил, 4Н-1,2,4-триазол-4-ил общей формулы 18

)=х

-х ,)=х, iR>

I где Я вЂ” СН или

Ar — моно- или дигалогенэамещенный фенил, низший алкоксифенил;

Y находится в положении 4 фенильного радикала и означает

1Н-пиррол-1-ил;1Н-пираэол-1-ил общей формулы (где В„и Н вЂ . водород, низший алкин или фенил) lH-имидазол-1-ил общей формулы

З

)=т

-1г В,1

gy ãäe В8 — водород, низший алкил, фенил, низший алкилтио или низший алкилсульфонил;

R †водород, низший алкил или фенил 1Н-1,2,4-триаэол-.1-ил

l5 общей формулы

703020 где R - водород, низший алкил, 7 низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфенил или низший алкилсульфонил;

R водород или низший алкил, 5

2, З-дигидро-4Н-l, 2, 4-триаз ол-4-ил общей формулы

-к

1О ! . Х

3 ELO. где Х вЂ” кислород или сера;

R — водород или низший алкил; лкил 1Н-1,2,3 4

-тетраэол-1-ил; i t5 или Y находится н положении 2 или 3 фенильного радикала и означает 1Н-имидазол-l-ил, или их кислотно-аддитивных солей, в виде смеси или отдельных стереоизо- gp мероэ.

Соединения формулы I обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения произ водных 1,3-диоксолан-2-ил-метилимидаэолов общей формулы

Г

СН2 Ар 1

0 0

АГ2-(Х Сн ) „— 1 — )

1 где Ar — фенил, моно-, ди- или три- 35 галогенэамещенный фенил, низший алкилфенил или низший алкоксифенил;

Ar — фенил, замещенный фенил, 2 содержащий 1-3 заместителя 40 из группы: галоген, низший алкил, низший алкоксил, циан, фенил и бензил; нафтил или галогеннафтил;

Х вЂ” кислород, сера или мети4 лен; и = 0.,1„ .или их кислотно-аддитивных солей,в вйде смеси или отдельных стереоизомеров, обладающих противомикробной активностью, заключающийся в том, что

;натриевую соль имидазола подверга ют взаимодействию с соединением общей ! формулы ъК вЂ” С Н> Ar

55, х, AI -(Х0Н )д где w — галоген, тоэилат; " ц)

Ar Ar2 и и Х имеют вышеуказан-.

--- ные значения, н среде диметйлформамида в присутстнии йодида йатрия при повышенной температуре (1}. 65

Целью изобретения является расши рение арсенала соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ.

Эта цель достигается настоящим способом получения соединений форму-! лы I, который заключается в том, ;что соединение общей формулы г- М

1

CH2 Ar

0 0 — -сн,, ;где Q u Ar имеют вышеуказанные значения;

W — галоген, метилсульфонилокси или 4-метилфенилсульфонилокси подвергают взаимодейстнию с соединением общей формулы

Но, где Y имеет нышеукаэ анные зн ачения, в среде инертного органического растворителя при повышенной температуре и конечный, продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-адцитивной соли, в виде смеси или отдельных стереоизомеров.

Процесс проводят предпочтитепьно в присутствии основания, например карбоната натрия, при 100-130 С, В качестне растворителей используют диметилформамид, пиридин, диметилсульфоксид, . Пример 1. Смесь 1, 8 ч.

4-(1Н-имидаэол-1-ил)-фенола с 4,2 ч. цис-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-l-илметил)-1,3-.диоксолан-4l

-илметилметансульфоната, Ф ч. карбоната калия и á8 ч, N,N-диметилформамида перемешивают в течение . ночи при 100 С, охлаждают и выливают в воду. Полученный продукт дважды

:экстрагируют бензолом. Объединенные экстракты дважды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают н нитрат н 2-пропане, отфильтровывают и кристаллизуют из этанола с получением 3,5 ч. (59%) цис-1- 14-(2(2,4-дихлорфенил) -2-(1Н-имидазол-l-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси) -фенил)-1Й-имидазолнитрата, т.пл. 191 1ОС, Й р и м е р 2. По аналогии с примером l,èñIIîëüçóÿ эквивалентные

:количеств ва- соответствующих исходных

;материалов в виде снободных оснований или в форме кислый аддуктов, после реакций свободных. оснований с, соответствующими кислотами получают цис-1- 2-(2,4-дихлорфенил) — 4-(4 -(1H-пиррол-1-ил)-Аеноксиметил)-l,3703020

Таблица

191,9

2HNO3

2HNO

166,4

172,3

2HNO

Основание 135,4

-М =м у-сн,-сн

2HNO

156,9

2HN0

164,9 — "--М

Х НИО

g-сн -сн

157,2

Основание 138, 3

То же

167,1

55 с(сна) ъ — Х

CH2 /

0 0

) — )-сн2 — 0

192,1 (((из)з

60, CH

196,2

2НСВ сн

65 -диоксолан-2-илметил -1Н-имидазол, т,пл. 149,8 С; цис-1- 4-(2-(2, 4-дихлорфенил) -2 -(1П-имидазол-1-илметил) -1,3-диоксолан-4-илметокси) -фенилj-1Н-пиразол, т.пл. 135,6 .С, и 5 цис-1- (4-(2-(2,4-дихлорфенил) -2†(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси)-фенил)-1Н-1,2,4:-триазол, т.пл. 140, 1 C.

Пример 3. В перемешиваемую суспенэию 1,6 ч. 78%-ной дисперсии гидрида натрия в 200 ч. диметилсульфоксида и 45 ч, бенэола добавляют 7,6 ч, 4-.(1H-имидазол-1-ил)-фенола и перемешивают 1 ч при 50 С. о 15

Добавляют 16, 8 ч. цис-2- (2, 4-дихлорфенил) -2- (1H-имидаэол-1-илметил)—

-1 3-диоксолан-4-илметилметансульФ о фоната, перемешивают 6 ч при 100 С, охлаждают, выливают в воду и продукт 20 экстрагируют бензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в 4-метил-2-пентаноне. Полученный продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил- 25

-2-пентанона с получением 14,7 ч. (78%) цис-1- 4-(2-(2,4-дихлорфенил)—

-2-(1Н-имидазол-1-илметил) — 1,3-диоксолан-4-илметокси)-фенил)-1Н-имидазола, т.пл. 142,9 С. 30

Пример 4.Как впримере3, получают цис-1 - 4- (2- (2, 4-дихлор фенил) -2- (1H-имидазол-1-илметил)—

-1, 3-диоксол ан-4-илметокси) -фенил) — 35

-2-метил-1Н-имидазолдинитрат, т.пл. 183,9 С, реакцией 4-(2-метил.-1Н-имидаэол-1-ил)-фенолмоногидробромида с цис-2-(2,4-дихлорфенил)—

-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-ди- 40 оксолан-4-илметилметансульфонатом, а также цис-.1- )4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси)-фенил1-2 -этил-1Н-имидаэолэтандитиоат (1:2), 45 т.пл. 185,6 С, реакцией последнего иэ предыд"щих исходных реагентов с 4-(2-этил-1Н-имидазол-1-ил)-фенолом, Пример 5. аналогично примеру 1 получают цис-изомеры соединений общей формулы и их кислые аддукты, представленные ,в таблице.

/= М

-ы

)= г

СК3 гх

; — я

)=Ж

2 3 р=М -м =к

СН2-СН2-еН3 =1

-м

)=ы

703020

Продолжение таблицы, ПРодолжение таблицы

2 HNO

151, 3

162,1

157,0

2HNO

НЮ9

162, 3

Основание ° Н О

126,0

2HN0 ч

137,8

148,7

148,6

2 (СООН)

2HNO

177,4

2HNO

2HNO

143,7

166 6

2НИО

192, 1

2НИО, 152,2

2HNO

160,1

Основ ание

1.61, 4.123 5

187, 3

209,9

Ь-CKg

СНг Qt>

;НИО

)=Х

Ъ

8-СН.,-СН, р -Х г= . Основа 0 Cg ние ° ф Н20 г 5

HNO

Сн

Ь

СН

CH

)=Х вЂ” Х ) =-М

3 — СН

C1I g

)=Х

-ъ )

S02en5

/ Х вЂ” Х

)= — Х

О-CH CH г ь

СН2-Сн

)=Х

Пример 6. йналогично приме ру 4 получают цис- или транс-1- (4-(2-(3-хлорфеннл) -2-(1Н-имидазол-1-илметил) -1, 3-диоксолан-4-илметокси)-фенил -1Н -имидазолэтандиоат (1:2), т.пл. 175,8 С; цис-1- )4-(2-(1Н-имидазол-1-илме35 тил)-2-(4-метоксифенил)-1,3-диоксолан-4-илметокси)-фенил)-1Н-имидаэол, т.пл. 120р4 С; цис-1 )3- (2- (2, 4-дихлорфенил) -2-(1Н-имидазол-1-илметил) -1, 3-диоксо4Q лан-4-илметокси)-фенилj-1Н-имидаэолэтандиоат (1:2), т.пл. 132,1 С и цис-1- 2-(2-(2,4-дихлорфенил)-2†(1Н-имидазол-1-илметил) 1,3-диоксолан-4-илметокси)-фенил -1Н-имидазол- зтандиоат (1:2), т.пл. 172,4 С.

Пример 7. В перемешиваемую смесь 3,2 ч. 4-(1Н-имидазол-1-ил)-фенола и 100 ч. диметилсульфоксида добавляют 0,7 ч. 76,5%-ной дисперсии гидрида натрия, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавляют 8,2 ч. цис-(2-(2 4-дихлорфе нил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметил) -метансульфоната и перемешивают еще 3 ч при

130 С. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографи60 руют на колонке с силикагелем, элюируя смесью трихлорметан-метанол (97:3 по объему). Чистые фракции выпаривают, остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, сушат и полу65 чают 4,4 ч. цис-1-)2-(2,4-дихлорфе703020

,Зе

М Riaр

I) У

Х

1 Е2

О 6

40

I ро-, 50 )==Х вЂ” х ) к

R6 нил) -4- (4- (1Н-имидазол-1-ил) -фенок-. симетнл) -1, 3-диоксолан-2-илметил)—

-1Н-1,2,4-триаэола, т..пл. 128,8 С.

Пример 8. Аналогично примеру 7 получают цис-1- 2-(2,4-дихлорфенил)-4— (4-(2-(метилтио) -1H-имидаэол-1-ил)-феноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил ) -1Н-1,2,4-триазол, т.пл. 185,б С; цис-4- )4-(2-(2,4-дихлорфенил) -2-(1Н-1,2,4-триазол-l-илметил) -1, 3-диоксолан-4-илметокси)-фенил) -3-(M9THJITHo) -4Н-1,2,4-триаэол, т.пл. 184,7"С, и цис-1-Ц 2.-(2,4-дихлорфенил) -4- 4-(2-(этилтио)-1Н-имидазол-1-ил)-"

-феноксиметил)-.1,3 диоксолан-2-.илметился -1H-1,2,4-триазолдинитрат, т.IIJI. 149,б-150,8ОC.

Пример 9. Подобно примеру 7 получают цйс-l-(2-(2,4-дихлорфенил)-4-(4.-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил) -феноксиметил) -1 3-диоксолан-2-илметил -1НР о

-1, 2, 4-триазол, т, пл. 148, б С.

Формула изобретения

1. Способ получения гетероциклических производных 1-(1,3-диоксолан-.

-2-илметил)-1Н-имидаэолов или -1Н-1,2,4-триаэолов общей формулы

Х а..9

Х

eK2 Al

О 0 -СК2-0 где Q-CH или N; Ar-моно- или дигалогенэамещенный фенил, низший aJIRoKCHфенил; Y находится в положении 4 фенильного радикала и означает 1Н»йиррол-1-ил; 1Н-пиразол-1-ил общей формулы

2 ape R u R — водород, низший алкил

Йли фенил; 1Н-имидазол-1-ил общей формулы где R — водород, низший алкил, фенил, низший алкилтио или низший алкилсульфОнилр R4, НОдОрОду низ ший алкил или Фенил; 1Н-1,2,4-триазол-1-ил общей формулы где R водород,,ниэший алкилтио

° R g — ВОДОРОД р НИЗШИЙ аЛКИЛ или фенил;

4Н-1,2,4 -триазол-4-ил общей формулы где КМ вЂ” водород ниэший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфенил или низший алкилсулъфОнил t

R — водород или низший алкил;

2,3-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил общей формулы где Х вЂ” кислород,или сера;

Ry — водород или низший алкил! кю — низший алкил;

I 1

1Н-1,2,3,4-тетраэол-l-ил; или У находится в положении 2 или 3 фениль1ного радикала и означает 1Н-имидазол1 ил, или их кислотно-аддитивных солей в виде смеси или отдельных !

;стереоизомеров, о т л и ч а ю щ и й:с я тем, что соединение общей формулы

СН,Ъ ) где Q u Ar имеют вышеуказанные зна- чения;

45 W †:грлоген, метилсульфонилокси или 4-метилфенилсульфонилбкси, подвергают взаимодействию с соедйнением общей формулы где Y имеет вышеуказанные значения, )в среде инертного органического раст55 1ворителя при повышенной температуре и конечный продукт выделяют в сво,бодном виде или в виде кислотноадцитивной соли и в виде смеси или отделъйых стереоиэомеров. ф} 2. Способ по п.l, о т л ич а ю шийся тем, что процесс проводят при. 100-130 С.

Приоритет по Признакам:

31.01.77 при Q-СН; Ar и У, на,ходящиеся в положении 4 фенильного

703020

Составитель С. КедикТехоед М.Петко Корректор

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35> Ра чаская наб.< д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4

Редактор Т. Ыарганова

Заказ 7624/57 радикала, имеют значения, указанные в формуле изобретения;

21е11.77 H Q-СН; Аг имеет значения, указанные в формуле изобретения; Y находится в положении 2 или 3 фенильного радикала и означа- 5 ет 1Н-имидазол-1-ил при Q-N; Ах и Y имеют значения, указаннйе в формуле изобретения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СИЛ Р 3936470, .кл. 2 С 07 D 233/60, 1976.