Способ получения 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3,2в)-1,8- нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТИ НТУ (u)982544

Союз Советскнх

Соцналнстнч есина

Реслублнк (6() Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08. 06. 79 {2) ) 277 5453/23-04

Э (5!) M. Кл. (23) Приоритет - {32) 09 06 78

С 07 0 491/147

A 6l К 49/00

Госуаарственнмй «омнтет

СССР нн нелвм нзнбретеннн и от«рытяй (3l) 69685/78 (33) Япония (53) УДК 547.815 (088. 8) Опубликовано 151282. Бюллетень № 46

Дата опубликования описания 15. 12. 82

Иностранцы

Есиаки Танака и Исао Хаякава (Япония) (72) Авторы изобретения

4 ".,c °

Иностранная фирма

"Дайити Сейяку Ко.,Лтд" (Япония) (7l ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5 8-ДИГИДРО-5-ЭТИЛ-8-ОЕСОФУРО-(3,2-b) -1 8-НАФТИРИДИН-7-KAPBOHOBOA KHCJIOTH

ИЛИ ЕЕ СОЛИ

С00И. (1) ooc n, П1

0 суъ (ПЦ

25 айвой )т,о()с

НО

Изобретение относится к способу получения нового соединения (5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-7-карбоиовой кислоты или

5 ее соли), обладающего ценными фармакологическими свойствами 1 1).

Способ получения новых соединений основан на известной реакции (реакция

Вейса) замыкания кольца путем нагревания альдегидсодержащих соединений в присутствии сложного эфира. броммалоновой кислоты в растворитеде в присутствии акцептора галогенида водорода (триэтиламин, карбонат калия) .

Цель изобретения - новое соедннение (5,8-дигидро-5-этил-8«оксофуро(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-7-карбоновая кислота или ее соль), расширяющее арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается согласно способу получения 5,8-ди-. гидро-,5-зтил-8-оксофуро-(3,2-Ь)-1,8нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли общей формулы

Сфб где М вЂ” водород или атом щелочного металла, включающему реакцию взаимодействия сложного эфира 1,4-дигидро-1-этил-4-оксо-6-окси-7-формил-1 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты общей формулы

Е0 С С

)! I

О eRK5 с диэтилброммалонатом в присутствии карбоната калия при температуре кипения реакционной среды с получением соединения формулы

982544 которое обрабатывают щелочью, полученную 5,8-дигидро-5-алкил-8-оксофуро(3,2-b)-1,8-нафтиридин-2,7-дикарбоновую кислоту формулы

НООС COOH

ОР5 I0 декарбоксилируют в хинолине в присутствии порошка меди при температуре кипения реакционной смеси с получением целевого продукта формулы (I ), где М вЂ, водород, с последу- 15 ющим, в случае необходимости, превращением образующейся свободной карбоновой кислоты в соответствующие карбоксилаты щелочного металла путем обработки соединения гидратом 20 окиси щелочного металла.

fI р и.м е р 1. К 300 мл метилэтилкетона добавляют 6,0 г этил-1,4-дигидро-l-этил-7-формил-б-гидрокси-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-кар- 25 боксилат, 5,6 г диэтилового эфира броммалоновой кислоты и 4,5 г карбоната калия, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч.

Получающиеся в результате нераство- 30 римые материалы отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давЛении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагеля. Элюирование хлороформом с последующим удалением растворителя дает 6,1 r триэтилового эфира

5-этил-З-окси-8-оксо-2,3,5,8-тетрагидро-(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-2,2,7трикарбоновой кислоты (1г1), имею- щего т.пл. 193ОС.

Вычислено, %гС 56,24; Н 5,39;

N 6„25.

С21 Н 4йдО 9

Найдено, Ъг С 55,80; Н 5,32;

И 6,21.

1,2 r соединения (н1) и 0,48 r карбоната калия добавляют к смешанному раствору воды (4 мл) и этанола (14 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, добавляют к нему 5 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и смесь подвергают реакции в течение дополнительных 30 мин.

Реакционную смесь подкисляют со- 55 ляной кислотой и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием.

Неочищенный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида, получая 0,52 г 5,8-дигидро-5-этил-8-ок- 60 софуро(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-2,7-дикарбоновой кислоты (соединение (1Ч ), т.пл. более 300 С.

Вычислено, Ъг С 55,63; Н 3,34;

N 9,27. 65

С-„ Н„, и о

Найдено, Вг С 55,91; Н 3,42;

N 9,35.

Смесь 525 мг порошка меди и 20 мл хинолина нагревают до 160 С, к смеси добавляют 1,9 r соединения (IY ) в атмосфере азота. Внутренней температуре, получающейся в результате смеси, дают возможность подняться до 195 С, и продолжают энергичное перемешивание дополнительно в течение l5 мин при той же температуре. После охлаждения реакционную смесь добавляют к 200 мл хлороформа и фильтруют для удаления нерастворимых материалов, затем фильтрат промывают 5%-ной соляной кислотой несколько раз для удаления хинолина.

Далее хлороформный слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме. Получающийся в результате остаток подвергают хроматографии на колонке из силикагеля. Элюирование смесью хлороформа и метанола (97:3) с последующим удалением растворителя дает неочищенные кристаллы.

Неочищенный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида, получая 1,1 г 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро(3,2-b) -1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты (соединение (1), т.пл. больше 260 С.

Вычислено, Ъг С 60,46; Н 4,26;

N 10,88

С.гъ Цго Н20г

Найдено, Ъг С 60,79; Н 3,90;

N 10,85Строение полученного соединения подтверждено данными ЯМР и ИК-спектPOB °

К суспензии 25,8 .r полученного соединения в 250 мл воды добавляют медленно по каплям при энергичном перемешинании около 100 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия.

Смесь фильтруют для удаления нерастворимых материалов. Путем постепен-. ного добавления этанола к фильтрату осаждают натриевые соли. После охлаждения льдом выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая 26,7 г моногидрата 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3, 2-Ь) -1, 8нафтиридин-7-карбоксилата натрия, т.пл. выше 300 С.

Вычислено, %: С 52,35; Н 3,72;

N 9,40.

С„з О,яа Н,О

Найдено, Ъг С 52,181 Н 3,84;

N 9,27 °

Исходные соединения получаются следующим образом.

П р и м e p A . К раствору 70 r

З-этокси-2-метилпиридина, растворенного в 280 мл серной кислоты при

982544 охлаждении льдом, добавляют смешанный раствор 42 мл дымящей азотной кислоты и 50 мл концентрированной серной кислоты по каплям при перемешивании и поддержании внутренней температуры 0-3 С. После nepeMeusiaaния в течение дополнительных 30 мин при той же температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду н экстрагируют хлороформом..Экстракт проьывают водой, сушат над безводньм сульфатом натрия и концентрируют, получая 85 г 3-этокси-2-метил-6-нитропиридина, т.пл. 90-92 С. о

Вычислено, %г С 52,74; Н 5,53;

N 15,38 ° 15

СЕ Н40 Ня.oз

Найдено, %: С 52,53 Н 5,47;

N 15,21.

18,2 г полученного нитро-соединения суспендируют в 300 мл этанола 2О и восстанавливают над 2 r 5%-ной палладиевой черны при атмосферном давлении. После реакции катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают в вакууме. Остаток кристалли- 25 зуют из бензола, получая 13,8 r

З-этокси-2-метил-б-аминопиридин, т.пл. 98-99 С.

Вычислено, %г С 63,13 Н 7,951

N 18,41. 30

СВН И О

Найдено, %| С 63,38< Н 8.,04;

0 18,27.

Раствор 10,6 r полученного амино-соединения и 15,9 г диэтилового 35 эфира этоксиметиленмалоновой кислоты, растворенного в 30 мл этанола, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и оставляют охлаждаться.

Кристаллы осаждают добавлением изо- 4р пропилового эфира и собирают фильтрованием, получая 19,0 r 3-этокси-2-метил-б-(3,2-диэтоксикарбонилэтенил) аминопиридина (соединение A), который затем перекристаллизовывают иэ . 45 этанола, после чего он имеет точку плавления 137-138 С.

Вычислено,%г С 59,61; Н 6,88)

N 8,69.

С б Н НэО

Найдено, %г С 59,92; H 6,71)

N 8,63.

16,1 г полученного соединения A добавляют к. 160 мл кипящего Даутерма (продуцируемого фирмой Дау Кеми кал Ko) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая 11,8 г неочищенных кристаллов, которые затем перекристаллызовывают ыэ диметилформамида, с получением этилового эфира б-этокси-4-окси-7-метил-l,В» нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединение В), т. пл. 279-282 С. 65

Вычислено, %: С 60,86; Н 5,84i

N 10,14, С,,Н, НО4.

Найдено, %: С 60,67; Н 5,98;

N 9,97.

Смесь 11,0 r полученноГо соединения В и 6,6 г .карбоната калия s

110 мл диметилформамида нагревают прн 90-100 С в течение 10 мин, затем по каплям к смеси добавляют 7,5 r этилиодида. Полученную в результате смесь перемешивают дополнительно

1 ч при той же температуре. После отфильтровывания нерастворимых мате- риалов фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и хлороформ.

Отделенный хлороформный слой проьывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют, получая 10,5 г неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из этанола дает этиловый эфир 1,4-дигндро«б-этокси-l-этил-7-метил-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединение С), т.пл. 163-164 С.

Вычислено, %tC 63,14; Н 6,62)

N 9,21. с„ я о., Найдено, %: С 62,93 . Н 6,59)

N 9,35.

20,2 г полученного соединения С нагревают при 175-185 С в токе азота для расплавления и добавляют 10 r ! двуокиси селена несколькими порциями. В атмосфере азота смесь вво« дят в реакцию в тех же условиях s течение 20 мин. Посла оставления для того, чтобы охладиться, к реакционной смеси добавляют хлороформ, нерастворимые материалы удаляют фильтрованием и фильтрат концентри руют в вакууме. Получающийся в результате остаток перекристаллиэовывают из этанола ; получая 13,2 r этилового эфира 1,4 дигидро-б-эток си-l-этил-7-формил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.169170вС.

Вычислено, %г С 60,37; Н 5,70>

N 8,80.

С,6 НВНЯО

Найдено, %: С 60,58; Н 5,44; и 8,91.

К раствору 20,5 г бромистого алюминия в 450 мл дисульфида углерода добавляют при охлаждении льдом

3,95 г полученного соединения, затем смесь нагревают с обратным хо.лодильником в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют 500 мл воды и перемешивают. К раствору добавляют хлороформ для экстракции.

Хлороформный слой, который отделяется, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и раство-, ритель упаривают в вакууме. Полу982544

Оксиметилпропилцеллюлоза

7,5

2,5

Стеарат магния

Всего

300

289, 7

30,3

Кукурузный крахмал

Оксиметилпропилцеллюлоза

7,5

2,5

330

Стеарат магния

Всего

Соединение

Оксолиновая кислота

=0 2

Е.coti NIHJ

«0,2

Pr ..mirabi (is

<0,2

Pr. vu(garis

1,6

3,1

0,4

0,8

Ent. cfoacae 12001

0,4

0,8

3,1

3,1

3,1

S. aureus

221,3 ченный остаток перекристаллизовывают иэ этанола, получая 3,13 r этилового эфира 1,4-дигидро-1-этил-7-формил-5-окси-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединеwe Д), т.пл. 243-245 С.

Вычислено, Ъг С 57,93; Е 4,86;

N 9,65

С4 Н44 И О

Найдено, Ъ . С 58,04; H 4,82;

N9 57 10

Соединения формулы ()) могут назначаться орально людям в дозе примерно от 250 до около 3000 мг в день для взрослого человека, которую можно давать в виде .разделенных доз 5 обычно три раза в день. Соединения

Могут назначаться в виде общепринятых дозированных форм, таких как таблетки, капсулы, порошки или сироп, которые могут содержать некото- 20 рые общепринятые связующие, такие как оксиметилпропил-целлюлоза, карбоксиметил-целлюлоза, и аналогичные поверхностно-активные агенты, такие как полиоксиэтиленстеарат (МУЯ-40), 25 эксципиенты (носители), такие как крахмал, лактоза, глюкоза.и аналогичные, которые хорошо известны в данной области.

Ниже представлены типичные фарма- 30 цевтические готовые формы препаратов, но соединения предлагаемого изобретения могут формулироваться также в виде других дозированных форм, которые пригодны для орального на- З5

Испытываемые организмы

К. pneumoniae, Туре 1

Ser. тпагсеsсепs 13014

Ps. aeruginosa 2063

ЛД (мьми внутривенно, мг/кг)

Во значения и хорошо известны в данной области.

П р е п а р а т 1. Капсула, мгг

Соединение ) (В=(. Н ) 250

Кукурузный крахмал 37,5

Полиоксиэтиленстеарат 2,5

П р е п а р а т 2. Капсула, мг:

Соединение ) (R = С Н натриевая соль, моногидрат) Описанный препарат может заполняться в твердыню желатиновую капсулу и назначаться орально.

В таблице представлена минимальная ингибирующая концентрация (МИК, мгк/мл) определенная по стандартному методу разбавления на пластинчатои культуре {культура arapa с сердечной вытяжкой), 10 /мл бактерий высевалось и инкубировалось при 37 С в течение 18 ч. 982544

0 (. 00(. H

Формула изобретения (-tH500(С,Н,ООС

Спссоб получения 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро-(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли общей формулы (I) $

КО

Р5 ,которое обрабатывают щелочью, полученную 5,8-.дигидро-5-алкил-8-.

-оксофуро(3,2-Ъ)-1,8-нафтиридин) О

-2,7-дикарбоновую кислоту формулы (П )

ЛООС ааок

<0011.

НО СООС +

1 I м ъ

II gp

Составитель Л.Никулина

Техред K.Èûöüî

Корректор Г.Orap

Редактор М.Петрова

Эаказ 9750/80 Тираж 445

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где М - водород или атом щелочного металла, включающий реакцию взаимодействия сложного эфира 1,4-дигидро-1-этил-4-оксо-б-окси-7-формил-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты общей формулы (П ) с диэтилброммалонатом в присутствии карбоната калия при температуре кипения реакционной среды с получением соединения формулы (ИI)

Сp декарбоксилируют в хннолине в присутствии порошка меди при температу ре кипения реакционной смеси с получением целевого продукта формулы (1), где М - водород, с последующим, в случае необходимости, превращением образующейся свободной карбоновой кислоты в соответствующие карбоксилаты щелочйого металла путем обработки соединения гидратом окиси щелочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Йе1в С.D> Synthesis of 5-Ме- °

thy(furo(3,2Ь)pyrid1ne-2-сагЬохИс Acid .-I.Hetегоcycfic Chem. 1978>

15, 29.