Способ получения бициклических диазодикетоциклопентанов

 

им. А.А.Жданова (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ДИАЗОДИКЕТОЦИКЛОПЕНТАНОВ!

Изобретение относится к способу получения новых соединений - бициклических диазодикетоциклопентанов общей формулы

Исм 00ииВ

Eeigecm8a

К2

- Я

1, 3-Ди кетон . 2-Диазо-1, 3дикетон

Введение диазофункции, как прави-.. ло производят с помощью удобной и эффективной реакции -диазопереноса, которая заключается во взаимодейстго .вии 1,3-дикетона с "донором" диазогруппы (R -N =М ), например азидиниевой солью, в кислой среде или азидом сульфокислоты (например тозил азидом TosN Q в присутствии органи0 где а-М или NH, или NP H);

Ь-=М;

С CHgэ С (СО2С Н5) ь МС! Н, С(«Дили (СОСНЗ) которые могут найти применение в тонком органическом синтезе, при получении различных природных соединений и в качестве фармакологически актив-, ных веществ.

Известен способ получения диазоди.кетонов,как и подавляющего большинства диазосоединений других классов, путем первоначального построения общей структуры молекулы 1,3-дикетона с последующим введением диазофункции в эту молекулу на завершающем этапе синтеза $1).

Процесс протекает по схеме:

3 ческих оснований (например HN ), последующей обработ.ке реакционной смеси 2-33-ным водным раствором едкого кали для удаления образующегося в ходе реакции амида и выделения диазодикетона иэ реакционной смеси одним из известных способов (хромато« графией, перекристаллизацией и др.).

Таким образом, единственное изменение в молекуле 1,3-дикетона- на зак лючительной стадии синтеза диазосоединения по известному способу - это

1004359 4 замена двух атомов водорода метиленовой группы 1,3-дикетона на диазо функцию.

Примером использования известного способа является получение 6-диазо-,5,7-дикетодибензоциклогептана (111) путем реакции диазопереноса из соот,ветствующего 1,3-дикетона (t1), коt0 торый предварительно синтезируют из дифенового ангидрида (1)(2!.

Процесс протекает по схеме:

Другим примером использования известного способа является получение эфира б-диазо-5,7-дикетогексагидропирролизин-3-карбоновой кислоты (VI}

0Ви1 т064/ У о сор (vr) диазофункцию вводят с помощью реакции диазопереноса. На первой атадии данного способа с помощью реакции

М циклоприсоединения фурана (Vll!) к

1,3-дикетоциклопентену (VII) создают общую трициклическую структуру молекулы, а затем в эту молекулу с помощью донора диазогруппы - тозилазида

40 вводят диазофункцию и получают три,-,циклический диазокетоциклопентан (Х) (4)

Процесс протекает по схеме:

2

0 (Х) 1Х О

Однако данный способ не может быть, использован для получения азотистых бициклических диазодикетоциклопентанов йо двум основным причинам. Вопервых, применение на первой стадии в качестве диенофила дикетоциклопентена (Vll) не приводит к образованию

В обоих случаях введение диазофункции в молекулу 1,3-дикетона про-! изводят с помощью реакции диазопереноса.

Недостатком этого способа является многостадийность синтеза.

Известен способ получения трициклического диазодикетоциклопентана общей формулы (Х), в котором на стадии получения 1,3-дикетона (1X) ис- 1 пользуют дикетоциклопентен (Vlt), а

0 5=0 davit)

200(/ X (чп)

О из соответствующего 1,3-дикетона (V) синтезированного циклизацией пирролидинового производного (1Ч) (31.

Процесс протекает по схеме: азотистых 1,3-дикетонов типа (XI I). Это обьясняется тем, что такие 1,3диполи как диазоалканы легко разлагаются при действии дикетона (VII) существующего преимущественно в "кислой" анольной форме (Е ), давая простые эфиры, а не продукты циклоприсое5 1004359 6 динения до двойной связи, тем самым- - необходимая для последующего введе-! блокируется также метиленовая группа ния диазофункции.

О 2 12 Q о о пяди,, ош (хи о (K1 K) (xi) . О где а - й, или йН, или N(24 );

Ь-=й;, С - CH2, С(СО2С,Н ), НС6Н„, CPH2)uau С!СОСЙ ), дикетоциклопентен обрабатывают донором диазогруппы - водным раствором

55 (vier

Например, в случае диазометана о6 разуется метиловый эфир моноциклического дикетона (Хl), а не бицикличес; кий дикетон (Х11}. Другая группа 1,3диполей-арилазиды, которые устойчивы в кислой среде - не реагирует с двойной связью дикетоциклопентена (VII), очевидно из-за сильного сопряжения ее со второй двойной связью 1,енольной формы Е } 1,3-дикетона. Таким образом, В получит из дикетоциклопентена (Ч11) азотистые бициклические 1,3-дикетоны, которые можно было бы использовать в известном способе получения диазодикетонов, не удается.

C другой стороны, азотистые бициклические диазодикетоны неустойчивы в кислой и основной средах, используемых на второй стадии известного способа — реакции диазопереноса, так 50 что и эта реакция в рамках известной схемы не может быть использована для получения гетероциклических диазодикетонов.

Все это существенно усложняет тех- 55 нологию получения бициклических диазодикетоциклопентанов. Другим недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта, как правило не превышающий 60-703., 4в .Целью изобретения является разработка способа получения бициклических диазодикетоциклопентанов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения бициклических диазодикетоциклопентанов общей формулы

), борфторида 2-азидо-3-этил-1,3-бензотиазолиния или тозилазидом в щелоч- ной среде с получением 2-диазо-1,3дикетоциклопентена с последующим вза- имодействием 2-диазо-1,3-дикетоциклопентена с диазометаном или фенилазидом, или диазоуксусным эфиром, или диазоацетоном или диазометаном H>$, р или диазоуксусным эфиром(2H2).

Пример 1. Получение 2-диазо-1, 3-ди кето-5,6-диаз абици кло- (3, 3, 0 )

-окт-5-ена (X I V) (a=N, Ь=М, ССН ) .

К суспензии 5 ммоль азидиниевой соли - борфторида 2-азидо-3-этил-1,3" бензтиазолиния - в смеси 10 мл хлористого метилена и 10 мп воды при перемешивании магнитной мешалкой прибавля" ют раствор 5 ммоль дикетоциклопентена в 1О мл СН2С12, органический слой отделяют, экстрагируют СН С 1 ; объединенные вытяжки высушивают сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток разделяют на колонке с 40 r сипикагеля (элюэнт - гексан : эфир =4:1), 2-диазо-1,3-дикетоциклопентен (ХI!I) возгоняют в вакууме 1 мм при 25оС.

Раствор 1 ммоль 2-диазо-1,3"дикетоциклопентена (Xfll) в 15 мл абсолют" ного эфира при 20 С обрабатывают в течение 2 мин 3 мл .(1,5 ммоль} стандарт ного эфирного раствора диазометана.

Через 30 мин растворитель и избыток диазометана удаляют в вакууме 10 мм в.остатке - светло-коричневые крис таллы, которые по данным ТСХ (Silufol

UV-254, элюент - эфир) являются инди- . видуальным веществом. После хроматографирования на силикагеле (oelm, 11 акт) выход аналитически чистого диазодикетона (XIV) 883, т.пл.9395оС (из метанола).

Пример 2 ° Получение 2-диазо-

-1,3-диоксо-5,6-диаза- f-êàðáîýòîêñuбицикло-(3,3,04 )-окт-4-ена (ХЧ). (a=NH, Ь=И, С=С(СО2С2Н ).

Дикетоциклопентен (Vll} (10 ммоль) растворяют в 10 мл сильвана, выпавший осадок аддукта дикетона (Vll} и сильвана отделяют на фильтре Ц1отта, 1004359

7 т растворяют в смеси 30 мл. хлористого метилена и 10 ммоль триметиламина добавляют 10 ммоль тозилазида, реакционную смесь промывают 24-ным раствором едкого кали, водой, растворитель 5 отгоняют в вакууме 10 мм, выделенное вещество растворяют в 50 мл ацетонитрила, нагревают при 80 С в течение о

1 ч, раствбритель и регенерированный сильван удаляют в вакууме 10 мм, по- © лученный 2-диазо-1-3,-дикетоциклопентен (Х!f!.1 возгоняют в вакууме 1 мм при 25 С„

К раствору 0,5 ммоль диазодикетона (Xll,l) в 10 мл абсолютного диэтилового эфира при 25 С прибавляют

1,0 ммоль диазоуксусного эфира (ДУЭ) в 3 мл эфира и оставляют при комнатной температуре на несколько часов.

Растворитель и избыток диазоуксусно- >0

ro эфира оставляют при комнатной температуре на несколько часов. Растворитель и избыток диазоуксусного эфира отгоняют в вакууме 10 мм, затем в вакууме 2 мм при 15оC. После перек- 25 ристаллизации из метанола (при охлаждении до -150C) и хроматографического разделения остатка на силикагеле (Woelm, lI акт, элюэнт - эфир, эфир: метанол -", 20:1) получают 92,53 диазо- 30 дикетона (ХЧ) в виде светло-желтого вещества с т.пл. 164-165 С из метанола с разложением

Пример 3. Получение 2-диазо- 1,3-диоксо-5,6-диаза-4-карбоэтокси-.

-6"(2Н )-бицикло-(3,3,0 ®)-окт-4-ена (XVf) а-Н(! ь-й, С-С(СО С Н ).

K раствору 1 ммопв дуЭ-рт тсодвриащего 93-964 дейтерия по данйым спектров ПМР) в 5 мл абсолютного эфира прибавляют при 250С 0,5 ммоль 2-ди40 азо-1,3-дикетоциклопентена (X I l l ), полученного аналогично примеру 1, через 2 ч растворитель и избыток

ДУЭ-д отгоняют в вакууме. После перекристаллизации полученного ве45 щества из ацетона (4 мл-, с добавлением 2 капель Д О, охлаждение до О.С) и хроматографического разделения остатка на силикагеле (Woelm, 11 акт, дезактивирован Д О, элюэнт - эфир:

СН ОД=15:1) получают 924 диазодикетона (XVI) в виде светлого желтого вещества; т.пл. 164-165 С (с разложением). !

Пример 4. Получение 2-диазо-1,3.-дикето-4,5,6-триаза-4-фенилбицикло-(3,3,0 9-5-ена (ХЧ!I). а *М, ь-и,с-и н .

K Раствору 1,0 ммоль фенилазида в 10 мл абсолютного эфира прибавляют при +20 С 0,7 ммоль 2-диазо-1,3-дикетоциклопентена (XIII), полученного аналогично примеру 2, через 10 дней выпавшие кристаллы отделяют, растворитель отгоняют в вакууме 10-22 мм, к остатку добавляют

1,0 ммоль фенилазида и оставляют еще на семЬ дней при комнатной температуре.

Реакционную смесь разбавляют 4 мл абсолютного эфира, выпавшие кристаллы отделяют,,промывают эфиром. Обе порции полученного вещества объединяют, перекристаллизовывают из ацетона(при охлаждении)до. (-10) - (-15 С) . Выход аналитически чистого диазодикетона (XVI I ) составляет 77i, т.пл. 113-114 С.

Пример 5. Получение 2-диазо-1,3-диоксо-5,6 -диаза-(4,4- Н2) -бицикло(3,3,0 В) -Окт -5-ена (XV I I I ), a=N, b=N, С = С1 Н ). р — р — Я °

К раствору 0,7 ммоль 2-диазо-1,3дикетоциклопентена (Xfll), полученНому аналогично примеру 2, в 10 мл абсолютного эфира прибавляют раствор

1 ммоль дейтерированного диазометана (Н2)СИ g) в эфире, через 15 мин доГ2 бавляют еще 1 ммоль раствора диазометана, избыток диазометана и растворнтель отгоняют в вакууме 10-15 мм остаток фильтруют через колонку с 4 r силикагеля (11 акт. по Брокману, дезактивирован 2Н23о, элюэнт.- диэтиловый эфир. Выделенный бициклический диазодикетоциклопентан (XVIII) перекристаллизовывают из дейтерметанола снзорн .

Выход 79, т. пл. 87-93, 5о C (из

СН О(2Н 3.

Найдено,Ф: С 43,53; 43,19; Н 2,55,,2,33; N 34,38; 33,99.

С6Н202N40 2

Вычислено,3: С 43,38; Н 3,64;.

N 33,?2.

ИК-спектр (с 0,04 м в СНС1, обл

1300-2300 см !), 1315 (90), 1700(93), 2150(72), Спектр ПМР (с 0,4 М, С (Н j С1

d ì.ä: 3,27 д (EH, J 8 Гц), 5 70 д (1Н, J 8 Гц).

Пример 6. Получение 2-диазо-1,3-дикето-5,6 -диаза-4-ацетил-бицикло-(3,3,0т )-окт-4-ена (XIX)a=NH, ь=и, с=с(сосн )

К раствору 0,5 ммоль 2-диазо-1,3дикетоциклопентена (Хlll), полученного аналогично примеру 2, в 10 мл абсолютного эфира прибавляют 0,5 ммоль

9 1004359... 10 диазоацетона в 1 мп абсолютного эфи- С8Н М О ра, оставляют реакционную смесь на Вычислено,Ф: С 46,61, Н 2,93, два дня при 20-22 С, прибавляют еще N 27,18. одну порцию диазоацетона (0,5 ммоль} ИК-спектр (обл. 1300-2300 см ", в эфире, через два дня эфир и избы- ю с 0,04 И в ТГФ):1320(80) 1700(93), ток диазоацетона отгоняют в вакууме 2150(71) ° .10-15 мм, остаток перекристаллизовы- Спектр ПИР (с 0,.4 M e 4MC0dg) . вают из метанола или.выделяют на си- д",м.д.:2,33 с (ЗН,СН ) 4,63д ()1I, ликагеле аналогично примеру 2. Вы- J 11,Гц). ход бициклического диазодикетона >О Результаты элементного анализа, (XIX) составляет 833, т.пл.151-152 С константы и спектральные характерис(из метанола).., тики синтезированных азотистых бицикНайдено,3: С 46,69; 46,64; Н 3,05; лических диазодикетонов (XIV-XVII)

3,07; N 27,37; 27,38. приведены в таблице.

1004359 м чй

° ь м

ФЧ

ФЧ

ОВ

Ю

Cta

ФЧ

Фч

A м

94Ъ

ЪО

° Ф

Ю бч м

ОЪ

Сбб

ВЧ

° ю м

«С!

Ю м б м б

»

4А

Ф б

14Ъ

» ббЪ

° Ф

С!О б»«

»

° 49

44\

D е

° а

° Э

Ю

t» МЪ

СЧ о

Г

4.Г сч

D е

М

° О

Фб о

CO х

° О. м ъо в Сф

«ф»

M М м

ОЪ |

t» CO

«» мм

СЧ 4Ч о о.

1«СО

° »

CO CO

4Ч ФЧ

° Ф СО м м

» « мм

ФЧ Сф

ОЪ ОЪ

М IA

° » м м

О б«

Ю an

° ° мм а а

an

» °

ФЧ ФЧ

4Ч

М ФЧ

° Ф «О

° О ъО

«в

aA lA

«Ц .41

4Ч М

-« бО

« °

° а 49

aA tA

ССЪ»

СО t

» A

aA aO

» » ! ч

ОЪ ОЪ

М 4 Ъ х

° б»

С(!

Ф», ° » ъО

»б

ФЧ

° Ф

ЪО

Сб

lA

СЧ м

CO м

ОЪ

ЪО м

СО

ОЭ. .т

4Ч х и! !

1 !

1 !

I !

В

Ф

I . 1

1

1

I б

I

1 ! CO

Ct аА

4Ч

1«

СО

lA

ОЪ

Ч4

СО

Ю

lA м 1

Сб

Сб м

tC

X х б!

ы о с

L о с и }

Ctt M

Оъ бч бо О

° ФЧ м

° м

О

1 х

4l с и

Ы

>Х о

r. са

Y е х

tO

L

41 а

4!!

1 !

1

I

1

Ф ! ! !

1 !

Ф

CtI

СО

Гб

lA м

СО «»

СО а

° «««

ЪО CO

M Г м.М

СФЪО О ю

Ю

ФВЪ 41

ОЪ

Фб

ОЪ чб ш

4 99

ЪО З с е

О и

1 Е Е м

° -440

- х.б«! ч

О\

J а В

М Ф,Е 1 О чэхз

1 Lt M

an»t х ° 41

1 ЪО м в

«Ю

«««

4tt

z x сс о

Ct4!

3 ! ФЪ

С9 е g ф.

Хбо ФЪ

Q g

I«X C4 t

I Зъ„г

О Ф 1 VMI е о . х -

ЕuõЖООФ

4t

lA

) х

Ф х

Ф В

Ф, t . .I

I t I

1 б I

1 ВМ!  — 4

I 1 I

1 1 Ф ! -3к!

1 0 1 ФX I 1 Ю ° 1

I 5 1 ! ф 1 I ! З 1 I

ФЮФСЭ ,1 1 1 1 1 б — — 4.

I 1

1 Е 1 с л й

1 1 1

1 I 1 ! 1 1

1 1 1

1 1

I I isa 1

Ф I

I 1 I

1 99 Ф 1 б « I 1

О .1 ! X 1 1 б 41 Ф . I б CK !Ю 1

1 бХ 1 1

1 Е 1 9

1 Х Ф I

I б ! t

1 1

I Lk Ф !

Ф

» б 1

1

1 1»

»

CC Ф

О

tC W ! З 1

I CCt

5 б б б 1

1 б 1

1 I ! б б 1 Ф °

1 1 1

1 Ф 41 б

i 1 g б ! ф 1 g 1

1 X 1 Þ

4t 1 Фб 1

Е 1 б ф б K

I 4l 4--!

0I. а!

1 49.1 4l 1

1 1 gt о

I . 1 Л б

an s

О Stat= е at toа ехе

ДО 44М41 а З МВВЪ

С Н I

1К

ОЪ

ЪСЪ Сб Сб

ОЪ 4Ч -«Г

Кф (с«1«

ОЪ

44 ббб

ЪО tC! Ctt

ОЪ -Ф

Сб б 4

1 1 аП41 И бб бО Х 36 е «о есz

4tt Z ббб 4! ъо 3 9 е

° i!» O Х

Х I CO тб=

1 4!t to<

MaO O

Ȅ

ФФЪ ОМ

1 1 ЕЯ4дМ 41

О О ВС

91 И I ЪР Ф,Д

ЕХ-т t OI

Ct Z Ctt. u O Y

a0t 3;

1 ФВХ Х О ч 1 to 9,NВ б

Ф

1

1 !

:1

1

1

1

1 ! !

1 !

1 .1 ! !

1 !

1 ! !

1 ! !

t ! ! !

1

1 !

I

1

1

1

1

1

1 ! !

1 !

1 ! !

1

1

1

1

1

Формула изобретения

Способ получения бициклических ди азодикетоциклопентанов общей формулы

10 О

ra

Составитель А. Лртемов

Редактор О.Персиянцева ТехредЕ, Харитончик Корректор M.Iàðoùè

Заказ 1789/30 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

10043

Как видно из результатов, представленных в таблице, предлагаемый способ позволяет с хорошими выходами(77-92> ) синтезировать бициклические диаэоциклопентадионы, в том чис ле содержащие cf"- или и - пираэолиновые фрагменты, а также их дейтерированнь.е аналоги, тогда как при использовании известного способа, получить эти соединения невозможно.

Преимуществом предлагаемого способа является упрощение технологии проведения процесса, выделения и очистки целевых азотистых диазодике тонов, так как в отличие от известного спсгсоба в реакционную смесь ни на одной из укаэанных стадий не добавляется органическое основание и реакция проводится в растворе легколетучего растворителя или беэ него. 20

8 молекуле полученных соединений имеется несколько весьма реакционноспособных функциональных групп и представляется весьма перспективным использованием их в тонком органичес- у ком синтезе. Например, в результате фотохимических и термических превращений этих соединений (с элиминированием одной из двух молекул азота )

;= можно ожидать образования весьма труднодоступных бициклических 2-кетоциклобутанкарбоновых кислот или их производных, а также напряженных систем бициклопентанового ряда.

Наличие нескольких карбонильных групп, диазофункции и структурных фрагментов Ь - и Ь -пиразолинов, а также относительная термическая стабильность и устойчивость в кислой среде бициклических азотистых диаэодикетоциклопентанов дают основания

59 14 считать, что некоторые из них могут найти применение в качестве фармаколог ичес ки х акти вных в еще ст в.

С

О где а- N или NH, или NPH);

Ь -=N;

С- СН, C(C02C2Hy), ЙСЬН, С(2Н ли

С (СОСНЗ) отличающийся тем, что дикетоциклопентен обрабатывают донором диазогруппы - водным раствором борфторида 2-азидо-3-этил- 1,3-бензо и-. азолиния или тозилазидом в щелочной среде с получением 2-диазо-l,3-дикетоциклопентена с последующим взаимодействием 2-диазо-1,3-дикетоциклопентена с диазометаном или фенилазидом, или диазоуксусным эфиром, или диазоацетоном, или диазометаном- 2 ) или диазоуксусным эфиром-PHZ3

ИстОчники информации принятые во внимание при экспертизе

1, Regitz М, Diazoalkanes. Stuttgart, 1977, S ° .78-163.

2. Ried W. Conte R. Chem. Вег 105, 799, 1972

3. Lowe G. Ridiey 0.0. J.Chem.Soc.

Per)in. 1.1973. 18,2026.

4. 04а М..Kasa1М. Ri tahara J. Chem

Zett, 1977, 307,(прототип).