Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина

 

Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина общей формулы CHjOH G120H гЛ - ц гТ )R«« 1 10 но L s oH-J- CHj- JHj-Ce-ira-tCHilj e - J:H 2-CH2-$02- JH2- iH2-3f - CHj-dH -co-iTR-tCHj)}- , где R - фенил, дифбнил или группы (c.l -Ct,-, tC и R - водород, . или радикалы R вместе с мостиковым звеном X означают группу - CH -NH-SOj - R -SOi-NH- , где R . означает .фенил или фенилсульфонилфенил, группу -CH NHCO- (НН)„-(СН4)„-(МН)„-СОННСН ,-, где п-0 и т-В или п-1 и т-6, или группу -Ctt -WH-CO-NH- . -(CHi)(CH)p-NH-CO-NH-CH -, где R. - циклогексил, фенил, бензилфенил и нафтил, р-0 или 1, (Г и R где радикалы R вместе с мостиковым звеном X означают группу - СH -NH-CO-R -CO-NH-CH - , где R - насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводородный остаток с числом атомов углерода группу .-ЫН-СО(или CS)-NH-R -NH-CO(или CS)-NH-CHa-, где R - (СН)б-8. W логексил , фенил, незамещенный или за мещенный феноксигруппой, феноксифёнил , бензилфенил, нафтил или груп-№ ., / где R и а - ввдород, СО или радикалы R вместе с мостнковым е звеном X означают группу . где фенил или алифатический насыщенный или ненасыщенный углеводеродный остаток с числсян атомов углерода 2-8, который может содержать сульфонил или фенил, или группы -CHj-CH -o-CbHt- Hj-, jH4HH-«0-(jH2-6H2 , HiH2-CH2-$Of (JH2-funf o-H -o-CHj-CHj-, водород, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 10 j . где R и R - водород или аминометил , причем R и R

ИМОЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1017168 А

3(5!) С 07 0 211 36

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И.ОТНРЫТИЙ .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21 ) 2926999/23-04 (22) 28.05.80 .(31) P 29227609

132) 05.06,.79 (33) ФРГ (46) 07.05.83. Бюл. М 17 (72) Хорст Безхаген, Бодо Юнге, jOpген Штольтефусс, Дельф 1йкидт, Ганс

Петер Краузе и Вальтер Пульс (ФРГ) (71) Байер АГ (ФРГ) (53) 547. 822. 3. 07:(088. 8) (56) 1. Бюллер К., Пирсон Д.. Органические синтезы..М., "Мир", 1973, т. 1, с. 504, т.2, с. 384.

I где радикалы R вместе с мостиковым звеном Х означают группу -СН - МН-СО-R4-CO-НН-СН - где R — насы4

2 в щенный или ненасыщенный алифатический углеводородный остаток с числом атомов углерода 2-7 или группу

- CH - NH- СО(или CS )- NH- R -NH-СО(или

CS)- NH CHg где R †. (СН,2)6 8, циклогексил, фенил, незамещейный или замещенный феноксигруппой феноксифенил, бензилфенил, нафтил или группа н2

СН2, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ3„4,5-2РИОКСИПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных

3,4,5-триоксипиперидина общей форму6К д.

1 Ъ где R.è к — вЕдород, : или радикалы R2- вместе с мостиковым звеном Х означают группу - СН - Ф- СН .

Ж ;,, 61 2 РИ где R6- фенил или алифатический .наR сыщенный или ненасыщенный углеводо

А>1

НР X-R -Х- R-У . ОН

А родный остаток с числом атомов уг2 лерода 2-8, который может содержать ир дЗ ф рН сульфонил или фенил, или группы,.

9ии4

-(н2-Сн2-0-66н4;Сн2-, еР

-: - сн2-си2-ж-мн (юн21з Ьас с н )-мн-м-Фн -<>2 ) в ее —. Рн;Он; Р;Сн2 CH2 -б ;бн2-фР Фн;бн2— ав ) рн Сн бо ми {ск 1 Сн Юи о а7 о. Сн си. ©

2 2 . 2 Ь 1 2 2 2 2 .где R - фенил, дифенил или группы . водород, или их солей, о т л и ч а — QQ

7.

1 3

-C6H4 CONH (СН2) -C6. Н4 ю шийся тем, что соединение обй и и - водород, """2 . щей формулы или радикалы R> вместе с мостиковым звеном Х означают группу - СН<- МН- SQ- R -SO -.NH-CH -, где R2 . означает K .фенил или фенилсульфонилфенил, груп0 пу - CH NHCO (NH )n - (CH ) - (NH)„— СОЙНСН -, где и-О и m-8 илй n.—.1 и m-б, или группу -:СН - ИН-СО-NH- М0

-(CH ) -R -(CH ) -NH-CO-NH- CH

Р < Р где R, — циклогексил, фенил, бензил- где R и R — водород или аминомефенил и нафтил, р-0 или 1, к и R L тил, причем R u R ю и сн он

Rio

Е

1017168 одновременно не означают. аминометил, подвергают взаимодействию с соответствующим алкилирующим или ацилирую4 где радикалы R .вместе с мостиковым звеном Х означает группу -CH -NHCO- R4-CONH-СН -, где Я означает насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводородный остаток с числом атомов углерода 2-7, или группу

-СН вЂ” NHСО(или CS)-NH-R -NH-CO(или CS

Я.

-NH-СН, где R означает группу (СН ) циклогексил, фенил, неэамещенйыи или замещенный феноксигруппой, феноксифенил, бенэилфенил, нафтил или группу и,ОН

В!О

СН

МН

Ht1 где R+ R — водород, 3 или радикалы F. вместе с мостиковым

6 СН звеном Х означают группу -СН -R где R — фенил или алифатический íасыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с числом атомов углерода 2-8, который может содержать сульфонил или фенил, или группы

- tCH ). -CONH-(СН ) (или С Н, )- NHCO— (СН ) -, — (СН ) -50 - (СН ) — и H-(CHg) SO,-(СН,),,-, -(СН ) -CONH(CHg ), "CHg - Сн - О- R - О- CHg - СН -, г е Rl — фенил, дифенил или группы

- Сь Н 4 - С О К Н - (С Н - 4или - С Н

- О- С Н - СН - R" и R — водород, или радикалы лы R вместе с мостиковым звеном Х означают группу -Сн<-Нн-50 8

- Я - SO - NH- C H —, где R означает фенил или фенил-сульфонилфен, р

2. у 1 ил г уп$р / ф я, СН М ОН

$0;m- 2Н сН20Н

МН

ОК

НО Е2-МН-$02

0Н

Изобретение относится к способу получения новых производных 3,4,5-триоксипиперидина общей формулы

СНрОН t 91 ОН

НО > и Он

КО 3 -М -Х вЂ” R-Úà ОН

НО R3 У3 ОЩ

Суспензию 1,92 r 1-аминометил-1-деэоксинойиримицина и 2, 2 76 г карбоната калия в лия в 20 мл абсолютного дищим агентом в соотношении 2:1 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в соли. пу - СН -NHCO-(НН)„,-(СН )„„-(Мн)и—

- CON H- CH -, где и-О и m-8 или п-.1 и m-б, или группу -СН - NH- CO- NH- (CH ip - R - (СН )р — NH СО- NH СН,-, 5 где R9- циклогексил, фенил, бензилфенил и нафтил, р — 0 или 1, Я" и

R — водород, или их солей.

Указанные соединения обладают фармакологической активностью и мо10 гут быть использованы в медицине.

В литературе широко известны реакции ацилирования и алкилирования алифатических аминов (1 .

15 Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

20 производных 3,4,5-триоксипиперидина или их солей, заключающемуся в том, что соединение общей формулы

30 где R к R означают водород или

Ю Н аминометил, причем R u R одновре<о менно не означают аминометил, подвер гают взаимодействию с соответствуюЗ5 щим алкилирующим или ацилирующим агентом в .соотношении 2:1 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Способ предпочтительно проводят

40 в среде инертного растворителя и в присутствии основания.

Пример 1. Амид N,é

Е1, 5-имино-(1, 5-дидеэокси-О-глюцитил)-метил3-3,3 -сульфонилбисбенэол45 сульфоновой кислоты метилформамида охлаждают до -1

-10 С и смешивают с 1,85 r 3,3-сульфонил= бисбензолсульфонилхлорида. Проиэво1017168

НОН,С СК,-МН-СО-МН-(СН,),-МН-CO m Е, СН,0Н

30k K

0К

Н0 2С СН -М -60-(ФКЗ)У-69-ЗППП-.-6Н2 СЩИ

KN ОН

0К

ON дят перемешивание в течение ночи, отсасывают от выделившейся соли и сгущают. Остаток, полученный от упаривания, растворяют в небольшом количестве воды и подают на колонну длиной 120 см и диаметром 4 см, содержащую в качестве неподвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон. Элюируют водным ацетоном при.возрастающем от 10 до 30% содержания воды. Получаемые фракции исследуют тонкослойной хроматографией.

5,3 г 2-Аминометил-2-оксиметил-3,4,5-триоксипиперидиндигидрохлорида растворяют в 40 мл 1 н. шатрового щелока и разбавляют 80 мл метанола.

Охлаждают до 0 С и по каплям размешивают с раствором из 1,59 мл гексаметилендиизоцианата в 20 мл уксусного эфира. Перемешивают 18 ч, сгущают, поглощают абсолютным метанолом и отфильтровывают от неорганическойсоли. Фильтрат .подают s концентрированном виде на колонну длиной

120 см и диаметром 4 см, содержащую в качестве подвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон.

Элюируют водным ацетоном, при возрас.

5,3 r Дигидрохлорида 2-аминометил.-2-оксиметил-3,4,5-триоксипиперидина растворяют в смеси-из 20 мл воды и 60 мл метанола и.смешивают с

8,4 мл триэтиламина. При ледяном охлаждении добавляют затем каплями раствор 2;13 мл дихлорида себациновой кислоты в 30 мл- уксусного эфира. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, сгущают и в виде водного раствора, фильтруют через колонну длиной 25 см и диаметром

3 см, содержащую ионит амберлит

1R 400 (ОН -форма). Промывают тщательно водой. Остаток, получаемый от упаривания, подают на колонку длиной 120 см и диаметром 4 см, содержащую в качестве неподвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон. Элюируют сначала ацетоном, а затем водным ацетоном нри возрастающем от 10 до 30% содержании воды. Получаемые фракции исследуют тонкослойной хроматографией. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и сгущают. Полу

Фракции, содержащие желаемый про,дукт, объедйняют и сгущают.

Получают 0,9 r (24,8%) бесцветной

:пены со значением 0,57 (силикагельные плиты 9 60 F 254). Растворительг смесь метанола. хлороформа и 25%-ного аммиака в соотношении 90:60:60.

Rg 1-аминометил-1-дезоксинойиримицина = 0,26.

Пример 2. Бисмочевина й,N

10 -Юкс- 5-(1,5-имино-1,5-дндезокси-D-глюцитил)-метил -гексаметилена тающем от 10 до 30% содержании воды.

20 Отдельные фракции проверяют тонкослойной хроматографией на содержание целевого продукта.

Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и сгущают. Получают 450 мг (9,4%) продукта в виде бесцветной пены с R 0,33. Растворитель: смесь метанола, хлороформа и

-25%-ного аммиака в соотношении 3:2:2.

Rg 2-аминометил-2-оксиметил-3,4,5-ЗО -триоксипиперидина = 0,315.

Пример 3. ДиамидN N -йсс-(5-(1,5-имино-1,5-дидезоксм-D-глюцитил}-метил)-себациновой кислоты чают 0,9 r (15,8%) продукта в виде твердой пены с Rg 0,48. Растворитель: смесь метанола, хлороформа и

25% -ного аммиайа в соотношении

45 3:2:2.

Пример 4. Диамид N,N -6iac-C1-сС- (1, 5-дидезокси-1, 5-имино- D-глюцит-ил)-метил1-себациновой кислоты.

50 щ

OH

МК

0К

С 4 -МН60(Ш )фОШ-й24

55 . OM N

К смеси 0,5 г 1-аминометил-1-дезоксинойиримицина в б мл метанола, 2 мл воды и 0,36 мл триэтиламина добавляют каплями при 0 С 0,28 мл дихлорангидрида себациновой кислоты в 4 мл уксусного эфира. Перемешивают 2 ч прн комнатной температуре и отсасывают осадок. Промывают дополнительно уксусным эфиром и сушат.

65 Твердое вещество растворяют в смеси

1017168

Ж29Н M СН,г

СН2 K

И ОН,< СН;МИ-С$-МН-(CH,) -МН.-C5-ЯИ-СН2 СН ОН, ИН 19Г 01i

ОН из диметилформамида и воды (3:1) и осаждают ацетоном.

Выход 0,5 г (42Ъ) продукта с т.пл. 247-250 С, Ry 0,53 на силикагельных плитах (Nr.60 F 254 фирмы

Мерк, ФРГ; растворитель: смесь метанола, хлороформа и водного аммиака в соотношении 3 2 2), Rq для

1-аминометил-1-дезоксинойиримицина = 0,28.

Пример 5. 1,4-$N,N -диС- (1, 5-дидезокси-1, 5-имино-0-глюцит )ил 1-бутен-2

К смеси 2 г 1-дезоксинойиримицина .и 12 мл воды и 12 мл диметилформамида добавляют 2 г А9 0 и каплями при О С добавляют 1,3 r attic-1,4-дибромбутен-2 в 5 мл диметилформамида.

Температуру медленно повышают до комнатной и мешают 3 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют.

30 мл воды, соли отделяют и водный фильтрат сгущают. Остаток подают на наполненную целлюлозой колонну. Элю= ируют сначала смесью ацетона и воды в соотношении 9:1, затем смесью ацетона и воды с соотношении 8:2 и, наконец, смесью ацетона и воды в соотношении 7:3. Полученные фракции исследуют тонкослойной хроматографией (растворитель". смесь метанола, хлороформа и водного аммиака в соотношении 3:2:2). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и сгущают.

Выход 0,9 r (38,4%) продукта с значением Rg 0,35 (на силикагельныхплитах Nr 60 F 254 фирмы Керк, ФРГ;

5, 3 r Дигидрохлорида 2-аминометил-2-оксиметил-3,4,5-триоксипиперидина растворяют в смеси 180 мп метанола и 60 мл воды и после добав ления 5,6 мл триэтиламина добавляют по каплям при О-5оС раствор 2,0 r гексаметилендиизотиоцианата в 60 мл . 60 уксусного эфира. Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, сгущают и растворяют в небольшом количестве смеси метанола и воды в соотношении 8:1. Фильтруют через короткую ко- 65 растворитель: смесь метанола, хлоро. форма и водного аммиака в соотношении 3:2:2). К для 1-дезоксинойиримицина = 0,51.

Пример б. pô -fN,й -& $ - (1, 5-дидезокси-1, 5-нмино-0-глюцит)-ил -диэтилсульфон б, 52 г (40 ммоль ) 1-Дезоксиной-. иримицина растворяют в смеси 60.мл этанола и 30 мл воды и после добав20 ления одной капли концентрированного натрового щелока охлаждают до

О-5 С. Добавляют 2,3 мл (22 ммоль) дивинилсульфона и затем перемешивают 48 ч при комнатной .температуре.

25 Сгущают, растворяют в небольшом количестве воды и подают на колонну длиной 120 см и диаметром б см, содержащую в качестве неподвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон. Элюируют водным ацетбном при возрастающем от 10 до

25% содержании воды.

Получаемые фракции исследуются тонкослойной хроматографией. После отделения побочных фракций получают желаемое соединение элюированием смесью из ацетона и воды в соотношении 7:3. Фракции,,содержащие чистый продукт, объединяют и сгущают. Получают 4,6 r (42,5Ъ) бесцветной пены с

40 R 0,33 (растворитель: смесь метанола, хлороформа и 25%-ного аммиака в соотношении 3:2:2)", Rg для 1-дезоксинойиримицина = 0,52.

Л р и м е р 7. Бистиомочевина

Н,N - 6исГ5-(1,5-имино-1,5-дидезокси,! 1 — О-глюцитил)-метился-гексаметилена лонну, содержащую ионит амберлит

1 R 400 ОН-формы, и тщательно промывают смесью метанола и воды в соотношении 8:1. Фильтрат сгущают, растворяют в небольшом количестве смеси метанола и воды (8 .1) и подают на колонну длиной 100 см и диаметром

4 см, содержащую в качестве неподвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон. Элюируют сначала смесью ацетона и воды в соот ношении 9:1, затем смесью ацетона и 7 .10-17168 воды в.соотношении 8,5:1,5 н, нако- К смеси 5 г 1-деэоксинойиримидинец, смесью ацетона и воды в соотно- . на в 50 мл диметилформамида при шенин 8:2. Получаемые фракции ис- . 20 С добавляют 2,5 г К СО и 4 г следуют тонкослойной хроматографи-. 1,6-дибромгексана. Нагревают до . ей на силикагельных плитах (раство-- 100 С и перемешивают 15 ч с послеритель: смесь метанола, хлороформа S дующим удалением диметилформамида в и 25%-ного аммиака -s,ñîîòíîøåíèè вакууме. Остаток подают на колонну, 3:2:2). Фракции с чмстым продуктом .- наполненную целлюлозой. Элюируют объединяют н сгущают. Получают сначала смесью ацетона и воды в со1,4 г (27,5%) продукта со значением отношении 9:1, затем смесью ацетона и 0,56. Rq 2-аминометил-2-оксиме .=.: В и воды в соотношении 8 2 и, наконец, тил-3,4,5- триоксипиперидин дигид- --= смесью ацетона и воды в соотношении рохлорида = 0,34. Растворительз - -, 7:3. Полученные фракции исследуют на смесь метанола, хлороформа и " силикагельных плитах тонкослойной

25%-ного аммиака в количественном . - . — хроматографией. Растворителы смесь соотношении Зз2г2, щ метанола, хлороформа и водного аммиака в соотношении 3:2:2. Фракции, соПример 8. 1,:6-1 я,N -оьс - держащие желаемое соединение, объе.:.-(1,5-дидезокси-1,5-имино-0-глюцит)-. динявт и сгущают. йу 0.,525 (на сили-ил. «.н-гексан . кагельных плитах йг. 60 Ф 254 фирмы

Иерк, ФРГ; растворительз смесь метанола, хлороформа и водного аммиака в соотношении 3:2:2), йу для щ)ы: 1-дезоксиноаи1римицина О, 53.

° ° . Выход 42,8%-.

«-. 4-8 4)» <>2 >. ©И П р н и Е р 9. дигидрохлорид

® н, и - -.(1,2 (1,5-имино-1,5-дидезокЮ :. - си- 0-глюцитйл )-метил)-беизол-1, 3O+: . .: дясудъфОкиВВща

6%2©Й

ЧЖ:..:фф2-«Е-. -М Ж и©

Р8 фИ;М -502

„, 3 г 1-Аминометил-1-деэоксинойири- у -иит смешивают с 5%-ной соляной кисломицина растворяют в смеси 30 мл воды той и отсасывают. Фильтрат сгущают, и -99 мл ацетона и после добавления растворяют в воде и очищают в колон2,1 мл триэтиламина смешивают по не, наполненной целлюлозой и водным каилям с раствором 2,04 г хлорангид- ацетоном. Чистые фракции сгущают. рида беизол-1,3-дисульфоновой киСЛо- ПрОдукт кристаллизуется в иэопропаты в 30 мл ацетона.: Иеремешивают ноле. Получают 2,1 г (42,5%) бес24 ч, сгущают растворяют в 1 л во- цветных кристаллов с 118оС (разл.). ды и смешивают ионитом амберлнт

IRA 400.до отсутствия хлорида в вщ - . Пример 16. 1,4-3Ъа 2СН. ном растворе. Отсасывают и праава- -(1,5дидеэокси-1„5-.имино-О-габцит)ют ионит тщательно водой. затем ио- 45 -aa)-втокси)--бензол 1

<цвай

X-ФИ " ФЙУ 9 6-CR2-4Е -М ФК фИ, OR

Смесь 2,95 r 1-geaorccaHoaapaseaps- Asawri saa qpwepm 1-9 получана с 5 г карбоната.калия и 2,9 r ют следующие соединения. При этом

5iac.(2-бромэтокси )-бензола переме- 5 Rg определяют описанным в примере 1 шивают 5 ч в 25 мл абсолютного ди образом. г метнлформамида прн 100 С. Отсасывают И р и и е р 11. 1,5-й а N,Ив горячем состоянии; фильтрат сгуща- -(1,5-ищино-1,5-дндезокси-О-глюци ют. Остаток, получаемый от упарива- тнл)3 -пентан - (щ ния, растворяют в небольшом количестве смеси метанола н воды (9:1} и ц ф . Ы очищают в колонне, наполненной целлюлозой с ацетоном. После перекрис- 2 2 2 2 2 таллнэации иэ воды получают 1,1 r И (.12,2%) бесцветных. кристаллов с ИЮ

226-228 С. ок

1017168

ОН

20

30 вн,вн

О« вн

СНЪОИ

ОН

40 он

Выход 14%, т.пл. 186-187 С (иэ метанола).

Ef р и м е р 12.. Бисмочевина

N,N - lac(1-oL-(1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцитил)-метил)-гексаметилена

Снов« вы

МЫ

OE г

«О СН,-МН-CO-ХН-(а«,1;МН-СвжСНЪН ОН вн. К

Rg 0,39, выход 18%.

П риме р 13. 1 8 fnc — N N

-(1,5-имино-1,5-дидезокси-D-глюцитил)) — н-октан

ОН сн20К Ой

ОНИКС

СН2 (СН2)О-СН2-М

НО

ON

Рг 0,63, выход 21%.

Пример 14. Диамид N,N -Йсс-(5-(1,5-имино-1,5-дидеэокси-D-глюцитил)-метил) -янтарной кислоты !

МЭН,С CÛ2-ЗН-СО-(СНО);СО-НН-СН, СИ, ОН

4 Я:

Rg 0,2; выход 17%.

П р и м е"р 15. Диамид N М -brA,c-(.5-(1,5-имино-1,5-дидезокси-0-глюцитил)-метил)-глутаровой"кислоты

«ОН С c1r2 1rí-ÑÎ-(ñí2)3 Со-24к-с НИ

ОН

R 0,23, выход 13,4% °

Пример 16. Диамид М,q -4u.c --

- 5-(1,5-имино-1;5-дидезокси- 0-глюцитил)-метился-адипиновой кислоты

ЛОПЕC СН -201-СО-(СН2)g-СО-14Н-СН2 СН2ОН 45

ON ОН

Р 0,3; выход 17Ъ.

Пример 17. Диамид N,N --bcrc-t5-(1,5-имино-1,5-дидезокси- 0-глюцитил)-метил)-пробковой кислоты нон2с Сн2 мн"СО (сн2)в СО мк Сн Снвон

«Н МН Н

О и Н

2го

Р 0,41, выход 18,5%.

fi,ð и м е р 18. Диамид М,М -Йсс— 5-(1,5-имино-1,5-дидезокси- D-глюцитил)-метил)-аэелаиновой кислоты 65

НОН,С CN2-МК-CO-(C)i2)y-CÎ-«Í-СН СН,ОН

@ Я„„

05 ОН

R 0,47, выход 11,5Ъ.

Пример 19.рр, -(М,N 4ис- (1, 5-дидеэокси-1, 5-имино-0-глюцит)- ил1 -И - к силол

КОНЪС

ОН онг ОН СН -N

ОН 2 2

ОН

Р00 0,53, т.пл. 280-281 С (из метанола); выход 43,8%. 4

Н р и м е р 20. N,N -b(5-(1,5-имино-1,5-дидезокси-0-глюцитил}-метил)-4,4 -окси-бисфенилмочевина

НЮН40 0414-00.00-044 ()-0 0ll 00"ННН 00000 нн — Н4 40

Н и не .ОН 4Н

Rg 0,51, выхоД 18%.

Пример 21. NÐ,N -ЙасЬ-(1 5-имино-1, 5-дидезокси-0-глюцитил)-метился-фенилен-1,4-оисмочевина

ННН00 0НУНН-00-НН.()-НН-00-т0Н

Rg 0.,3; выход 20%.

Пример 22. N,М - ис15-(1,5-имино-1,5-дидезоксн-0-глюцетил)-метил1 †(4,6-диметилфенилен-1,3-метилен-бисмочевина) НОН,С СН;ИН-СО-ИН-СН, MH но Снг-ИН-Со"НН-CHC СНгОН

Н н

HM (ОН г Оэ

Рг 0,48, выход 26,7%.

Пример 23. М,N4-асс(5- (1,5-имино-1, 5-дидезокси- 0-глюцитил )) -дифенил-метан-4,4-бисмочевина

НОНгС Й1г-Mrf-CO-НН Снг MR-CO-ИН- СН C+OH

Ий

ИЗГ OH он

НО

Н Н

Ру 0,55; выход 8Ъ. 4

Пример 24. N,N -Йг.с0-1*- (1, 5-диде зокси-1, 5-имино- 0-глюцитил)-метил1-1,4-бисуреидоциклогексан

СН20Н ОН

МЕ

ОН

ОН внОС

НО СН2МКСОМН 2(НСОМНСН2 ОН

ОН Н

1017168

ОН

Выход 18,2Ъ, т.пл. 220 С (из изопропанола), Пример 25. NN -6uñ(1М- (1, 5-дидезокси-1, 5-имино- 0-глюцитил)-метил1-4,4-бисуреидодифенилметан . ON

0 — cn -хнсвхн сх хнеФмп cng_#_ OM

T. пл. 239ОС (из изопропанола), Выход 47%.

Пример 26. й, N4-бис Ã1 -(1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцитил)-метил)-1,3-фениленбисмочевина

ИО CHОЪНСОМНСН2 СНФННСОКНСНФЗГ- ФН

ФИ М

T. Пл. 235 С (из изопропанола), выход 29,7%.

Примеp27..NN-),1-сС.-(1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцитил)-метился-a(,d-бисуреидо-м-ксилол

СИ,ФН

- OH

М»»

ФМ ON,Е

НО ОНЫХ!ИОМНСН2 CH HHCONHCH2 OK

R y О, 28, выход 27, 9 Ъ.

ll р и м е р 28. N,й4- Йа - 1-сЕ-(1,5-дидезокси-1, 5-имино- D-глюцитил))-метил -1,5-бисуреидонафталин

СН2ОН

Ш. ОН

Н

N0 СНРНСОМН ВН

Мнсомнсн2% ОН

T.ïë. 228 С (из метанола),.выход

60, 6Ъ.

1 4

Пример 29. N,N -6uc(1&-(1,5-дидезокси-1,5-имино-0-глюцитил)-метил)-1,4-фениленбисмочевина.СИ ОН ОЫ

МН

ОК

ОН ОНОЕ

ЫО МРНСОМН МНСОМНСК ОЫ

ОН

R 0,21, выход 29,4%.

Пример 30. Диамид N,N -13— (1,.5-дидезокси--1,5-имино- D-глюцит-ил)-пропионовая кислота -тримети- лена

СН20М

ОП

М-CH2CH2CONH(CH24NHC0CH2CH2

ОН ФН

Н9

031 ОН

Яg 0,45, т.пл. 254 С (из изопропа иола), выход 19,5Ъ.

Пример 31. Бисамид й,й -(1-дезоксинойиримицинил- -пропионил)-и-фенилена

5 сн,вы

СНЗЩ2СОМН ННСОСНОСН2- в М

ОН

0К

НО

ОН ОН

Я 0,53; выход 9,7Ъ.

Пример 32. й,й -6uñ1 - (1-дезоксинойиримидинилэтилсульфонил-. этил)1 -пиперидин

СН,ФМ -»»,»»,»»,»»,»»;l н»»,»»,»»,а»,»»; - »»

ХФ

ON 0п

20 Т. пл. (из изопропанола ) 175 С (разл.)» выход 48,8%.

Пример 33. N N -t3 3-(14- -фе нилен ) - fuc (2-пропенил)) -ди (1-дезоксинойиримицин)

СН2ОН

М- СН2- СН= ОН СЫ= СН- СН2-З ОЫ

on+

ЫО

30 ОЫ

Т.пл. (из изопропанола) 258-260 С (разл.); выход 35%.

П р н м е р 34. 1,4(й,й -Й С-(1,5-дидезокси-1,5-имино- 0-глюат)-

35 "ил1-бутин-2

СН20Н . ЕИ

М ОН,Е

ОК СН2- С- =С- Сп 2-М ОН

ЫО

ОН о «.Пл. (из изопропанола) 225 С (разл. )., R 0,25, выход 36,9Ъ.<

45 Пример 35..диамид N,N -оис- (5-(1,5-имино-1,5-дидезокси-О-глюцнтил)-метил -фумаровой кислоты

50М Ñ СН,УНСО....Н

50 МК С=

Н СОМНСН..СЫ2ОН

9Ы 0К

ОЫ

R 0,19; выход 18,6%.

П р.и и е р 36. Диамид Й,N -buc- f 5- (1, 5-ими но-1, 5-дидезокси-0-глюцитил)-метил -3-гексендикарбоновои кислоты

НОНФФ CH23NCOCHg-CHICÈ СНОСФМНФНО ЕНОФН

ЗЙ Нй ФН

ИФ

ОН

14

1017168

НОН2С CH2ЪНСОМН

2 2

НО

ОН МИСОННСН2 CN2ON

ОН

T.ïë. 23 2 С (из изопропанола), вы. ход 26,0%, Rg 0,31.

Пример 38. N,N -бь -Г5- (1,5- 15

-дидезокси-1,5-имино-0-глюцитил)- метил -4-фенокси-1,3-фениленбисмочевина

НОН2С Н2МНСОМК

МК 20

ЦО МНСОМНСК СН20R

Rg 0,37; выход 9,4%.

Пример 39. и й - bkc -(5- (1 5-дидезокси-1,5-имино- 0-глюцитил)-метил)-1,4-бисуреидоциклогексан .30

НОК2С СН2МНСЭМН МПСОМИСН2 СН20Н

T.ïë. (из этанола) 230 С (разл.); выход 14%. р и м е р .45. 1,6(N,N -Euc-(1, 5-дидезокси-1,.5-имино- D-глюцит)4 I

-ил -гексадиен-2,4

СН2ОИ

Х-СН -Ьа-Сааб-СН2--В ОН

ОН

0N

m<2Ñ вО KO

ОН

Т.пл. (из этанола) 235 С (разл.); .выход 18,5%.

Пример 46. Фенэтиламид

4,4 -6ue - 2-(й-(1,5-дидезокси-1,5-имино-0-глюцит)-ил)-этокси -бензойной кислоты ен

-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит)-ил -гексадиен-2,4 40 и

Н

Н ОМ

ОИ выем

ОН

ОН СН,— СН.-СН.- СБ-СН-СН 45

2 ем вой кислоты

СН2ОК

Х- СК2СК2 СОМЫ(СН21 - М ОИ

Oй

Rg 0,23; выход 25,7%

Пример 37. и,й -Йсс -(.5-(1,5-дидезокси-1,5-имино — 0-глюцитил)-метил)-1,5-бисуреидонафталин. Rg 0,30;. выход. 15%, Пример 40. 1,6(й,N - бас(1,5ОК

Rg О, 48; выход 38, 6%, т. пл. 223225 С. (иэ этанола) .

Пример 41. 4,4-бис 12(й- т

-(1 5-дидезокси-1,5-имино-0-глюцит)-.

-ил1-этокси -дифенил

СН2ОИ

Н

Н СН2Са2- О-СЯ2СН2-Х ON 55

ОИ ея,с ем

0N

ОИ

T.пл. (иэ этанола) 238 С (раэл.);. выход 7%.

Пример 42. Бензиламид 4,4-Sue 2- (N- (1, -дидезокси-1, 5-имино— D-глюцит)-wij-этокси7-бензойной кислоты 65 ен х-Сх,а,е -апхехХ ).вх,а;*- х ае ен

Rg 0,68, выход 46,7%, т.пл. 213215е С (из этанола ) .

Пример 4 3. N-(4(N -(1,5!

-дидезокси-1, 5-имино- 0-глюцит) -ил)-этокси) -бензил)-1-дезоксинойиримици н

|!H2ОМ

Х- СН2СЫ20 С.Н2-К ОН

НО

ОН OK

Т.пл. (из этанола ) 155oС (разл. )

Выход 11,4%. !

П р.и м е р 44. 5,5-бц.с (й- (1,5I

-дидезокси-1,5 -имино- 0-глюцНт)-ил)-1,1-И-фенилен-ди-пентадиен-1,3-ил ен

3 я-евген.ен-ен ен ен-ен анн а н

° хдх,х я ен

T. пл. (из метанола) 160-161е С, выход 4 1, 5% °

Пример 47. 3- (N -1,5 -дидеэокси-1",5" -нмино- 0-глюцитил)-и I II

-пропиламид-3-(N-1,5 -дидезокси5 -имино-0-глюцитил)-пропионо

15

1017168

582800 SIE/г

730400 S I E/г

Составитель В. Теренин

Редактор A. Власенко Техред Т.Фанта Корректор А, Тяско

Заказ 3404/52 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Проектная, 4

Т.пл. 185 С (из изопропанола); . o выход 38%. Показатель вращения о 694 = -0,08,6.

Свойства производных 3,4,5-триоксипиперидина определяют в опыте.

В пробирке можно определить энэимоингибиторную активность вещества путем сравнения активности растворенного кишечного комплекса дисахаридазы в присутствии или в отсутствие ингибитора. В качестве суб- 10 страта, при помощи которого-определяют специфичность теста ингибирования, используют практически свободную от глюкозы сахарозу (глюкоза)

100 ч/мм). Определение активности энзима основывается на спектрофотометрическом определении выделенной глюкозы посредством дегидроге. назы глюкозы и никотинамид-адеин-динуклеотида в качестве софактора.

Одной единицей ингибитора сахарозы (S!Е) считают такую активность ингибирования, при которой в определенной.исходной смеси восстанавливается заданная сахаролитическая активность на одну единицу (единица, сахарозы = SE), единицей сахарозы считают активность энзимов, при которой в заданных условиях расщепляется 1 мк моль глюкозы..определяемой тестом, и фруктозы, не охва- . 30 ченной тестом.

Кишечный комплекс дисахаридазы получают иэ слизистой оболочки тонкого свинного кишечника путем трип- тического переваривания, осаждения З5 из 66% этанола при -20 С, поглощения осадка в 100 мМ фосфатиого буфера, рН 7,0 и в заключение диализом против буфера.

В 10 мк.л пробного раствора добав ® ляют 100 мк.л разбавленного комплекса дисахаридазы в 0,1 М малеинатного буфера, рН 6,25 и предварительно инкубируют.при 37 С в течение 10 мин.

Комплекс дисахаридазы следует разбавить с таким расчетом, чтобы активность составила 0 1 5Е/мл.

Затем проводят сахаролитическую реакцию путем добавки 100 мкл раствора 0,4 М сахарозы (SEI VA 35579} в 0,1 М малеинатного буфера, рН 50

6,25,"которую прекращают по истечении 20 мин инкубирования при 37 С, путем добавки 1 мл смеси из глюкозы, гидрогеназы и реактива (1 флакон лиофилированной смеси глюкозы и дегидрогеназы ("МЕРК 14053" ) и

331,7 мг смеси из -никотинамида, адейина и динуклеотида (свободная кислота "Берингер", степень чистоты

1, растворенных в 250 мл 0,5 М трисбуфера, рН 7,6). !

Для доказательства наличия глюкозы инкубируют в течение 30 мин при 37 С и затем при 340 нм фотометрируют в отношении реактива (c эизимом, однако без сахарозы) .

Расчет тормозящей активности ингибиторов затрудняется тем, что уже незначительные изменения в системе теста, например, незначительно варьирующий в отдельных случаях общий объем, имеет такое влияние на реэуль. тат, которым нельзя пренебречь. Этих затруднений избегают тем, что при каждом определении одновременно используют стандарт, в качестве стандарта служит ингибитор сахарозы формулы Q+ 0

77 700 SIE/ã и при взятых количествах 10 до 20 мг в тесте приводит к специфицированному выше порядку величйн. При известной разнице экстинкции при 340 нм общего объема и заторможенной стандартом смеси, можно из разницы экстинкции и заторможенной пробным раствором смеси с учетом взятого количества ингибитора, известным образом высчитать его тормозящую активность, которая выражается в единицах ингибитора сахароэы на грамм (SIE/ã).

Специфическая, тормозящая сахароэу, активность

1-деэоксинойиримицин 465000 S I E/r

Соединение иэ примера 21

Соединение из примера 33 1103300 S IE/ã

Соединение иэ примера 41

Соединение иэ примера 43