Способ получения разветвленных алкиловых эфиров 2-/4-(2- пиперидиноэтокси)-бензоил/-бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

 

Использование: в качестве веществ, обладающих спазмолитической активностью. Сущность изобретения: продукт - разветвленные алкиловые эфиры (2-пиперидиноэтокси)-бензоил бензойной кислота: общей формулы О с-@-осн2сн2мО R, т C-C--RC i R, где v, КБ одинаковые или различные означают СтС -алкил; Re - водород или Сг С4-алкил. Реагент 1: сложный эфир 2-(4 гидроксибензонл)-бензойной кислоты. Реагент 2: 2-пиперидиноэтилгалогенид. Условия реакции: в присутствии основания . 9 табл. КЛ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1766253 А (19) (11) (5I)5 С 07 D 211/36

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21} 4742206/04 (22) 20.10,89

{31) 881! 7521.0 (32) 21,10.88 (33) EP (46) 30.09.92. Бюл, М 36 (71) Хехст АГ (DE) (72) Свати Бал-Тембе (!Nj, Юрген Блумбах (DE}, Алихуссейн Номанбхаи Дохадвалла, Бачси Лал, Нарайан Судхиндра Пунекар, Рамануйам Райгопапан (! К), Рихард Хельмут

Рупп и 1Лартин Бикель (ОЕ) (56) Патент США М. 268134С, кл. 260-294,3. 1954. (54) СПОСОБ Г1ОЛУЧЕНИЯ РАЗВЕТВЛЕННЫХХ АЛ КИЛОВЫХ ЭФИРОВ 2-(4-(2-ПИГ)ЕРИДИНОЗТОКСИ)-БЕНЗОИЛ)-БЕНЗОЙНОЙ KMCilCTDI ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве веществ, обладающих спазмолитической активностью, Изобретение относится к получению новых сгожных эфиров 2-(4-(2-пиперидиноэгокси)-бензоил)-бензойной кислоты общей формулы

О

II - с-(:. )-осн,",í,Nä, Rg

С О-С-Ц

R где R4 и НБ одинаковые или различные означают С1-С4-алкил;

Сущность изобретения: продукт — разветвленные алкиповые эфиры 2-(4-(2-пиперидиноэтокси)-бензоип)бензойной кислоть: общей формулы а

iI

" с-<3=осн,сн,ы;>, Я,, /

О G — С-Р

Р 6 где R4 и R.; одинаковые или различные означают С)-С -"лкип; Rs — водорсд ипи >С -алкил. Реагент 1: сложный эфир 2-{4-;идрохсибензоил)-бензойной кислоты.

Реагент 2: 2-пиперидиноэтилгалогенид.

Условия реакции: в присутствии основания. 9 табл.

R; — всдОрОд ипи С1-Сл-апки.-:, ипи их фармацевтически приемлемых солей, обладающих спазмолитической активностью.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих высокой спазмолитической активностью, более устойчивого и стабильного действия.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Изопропил-2(-4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил)-бензоат.

К 2-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоте (60 г, 0,25 моль) добавляли 2-пропанол (1020 мл) и концентрированную НгБО4 (25 мл) 1766253 и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч, Затем 2-пропанол отгоняли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (1000 мл), охлаждали и промывали раствором бикарбоната натрия (2 х 500 мл), затем водой (750 мл), сушили и концентрировали с получением 70 г изапропилового эфира в виде темного масла, которое может быть перекристаллизовано из диизопропилового эфира с получением белых кристаллов, т.пл. 95-97 С, Смесь изопропилового эфира (28,4 г, 0,1 моля), 2-пиперидиноэтилхлорида (23,6 г, 0,16 моль) и безводного К2СОз (57 г, 0,38 моль) в сухом 2-бутаноне (1000 мл) нагревали с обратным холодильником 6 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, смесь переливали в воду (800 мл) и экстра гировали этила цетатом (1 л). Этила цетатный слой промывали 1%-ным водным раствором КОН, затем водой (2 х 500 мл), сушили над безводным Na2S04 и концентрировали с получением 36 г темного вязкого масла, В результате очистки методом тон кослойной хроматографии (силикагель, СНС!з-ЕсОАС-СНзОН, 74:20:6) получали 33 г (83%) целевого соединения в виде вязкого масла, которое может быть перекристаллизовано из н-пентана при -6 С с получением белых кристаллов, T.ïë. 34-35 С, С другой стороны, смесь изопропиловаго эфира (28,4 г, 0,1 моль) 2-пиперидинаэтилхлорид гидрохлорида (25,9 г, 0,14 моль), безводного К2С03 (38,7 г, 0,28 моль) в 2-бутаноне (215 мл), содержащем воду (9,5 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После описанной обработки получали 34,5 г целевого соединения с выходом

87%.

Пример 2, 3-Метил-бут-2-ил-2-(4-(2пиперидиноэтокси)-бензоил)-бензоат.

Смесь 2-(4-гидроксибензоил)-бензойной кислоты (15 г, 0,06 моль) 3-метил-2-бутанала (100 мл), конц. Н2$04 (3 мл, 0,05 моль) и толуала (100 мл) загружали в колбу, соединенную с трубкой Сокслета, заполненной безводным Na2S04 (50 г), и снабженную холодильником. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 4 ч, охлаждали, выливали в измельченный лед и обрабатывали насыщенным раствором ИаНСОз (60 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (2 х 500 мл) и этилацетатный слой промывали водой (2 х 500 мл), сушили над безводным Na2S04 и концентрировали с получением 20 г 3-метил-2-бутилового эфира, представляющего собой вязкое масло, Смесь полученного эфира (10 г, 0,03 моль), гидрохлорида 2-пиперидиноэтилхлорида (7,58 г, 0,08 моль) и безводного К2СОз

55 (11,5 г, 0,08 моль) в метилацетате (80 мл, доля воды 4,6%) кипятили с обратным холодильником 4 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и этилацетатный слой промывали водой и осушали над безводным Na2SQ4. Концентрированием зтилацетатного слоя получали 10,2 г масла.

Фильтрацией через нейтральный глинозем (прамывка с 10% этилацетат-петролейным. эфиром) и концентрированием получали 9,5

r (70%) (3-метил-бут-2-ил)-2-(4-(2-пиперидиноэтокси)-бензоил)-бензаата в виде вязкага масла, Пример 3. Гидрахларид (3-метил-бут2-ил)-2-(4-(2-пиперидиназтакси)-бензоил1бензаата.

8 г (3-метил-бут-2-ил)-2-(4-(2-пиперидинаэтакси)-бензаил)-бензаата растворяли в

300 мл cyxoro диэтилаьаго эфира, V, этому раствору медленно прибавляли зфионый

HCi (20 мл), перемешивая да re;"; пар, пака рН нестал равен 2-3. Растваритель Отгоняли в вакууме и остаток растирали с сухим диэтиловым .эфиром, получая белый осадок, который Отфильтровывали, Выход 4,1 г 48%).

Тпл, 127-129 С, Coд. (pacч) для

С26Н34 -ti lC4, % . С h!!,HB; Н 7,4О: N 3,04; Ci

7,70, Определено. %. C О";,54. H, .2; к 3,3 i;

Ci 7,90.

Пример 4. (3 3-j л:4е -„л-бут-2-ил)-2(4-(2-пиперидинаэтакси, бенза(I,"i)-68íзаат.

З,З-Диметиn-2-бутилавый эфир 2-(4Гидраксибензr èë)-банзай ной кислоты получал!4 с /О " -н ы м выход" м а нсл О гич на

3- iaòèn-2-бутилoaаму -фиру (пример 3), Указанное соединение полу али из 3.3-диметил-2-бутиловага эфира 2-(4-гидраксибензиол)-бензайной кислоты аналогично (3-метил-бут-2-ил)-2-(4-(2-и и и е р иди н О этак си)-бензаил)-бензаату (пример 2,. Выход

60%.

П р и M е р Б. {3.3-Димет;:;л-бут-2-ил)-2(4-(2-пиперидинаэтакси)-бензаил)-аензаата

ГИДРОХЛОРИД.

Названное соединение получали из(3,3ди метил-бут-2-ил)-2-(4-(и; n e r.иди н О эта кси)

-бензаил)-бензаата с выходам 69% аналогично получению (3-метил-бут-2-ил)-2-(4-(2пиперидинаэтакси)-бензоил)-бензоата гидрахларида (пример 3). T.ïë. 136-140 С.

Анал.расч. для C27Har,. lN04, %: С 68,40.; Н

7,65; и 2.95: С1 7,47. Определена, %: С 68,73;

Н 7.76; N 3,10; С! 7.60, Полученные соединения изобретения

Обладают следу :Ощими специальными свойствами. низкие скорости .-идрализа в присутствии эстеразы, мощное и длительное антиспастическае действиа и и итга и in

vivo; повышенная биап,именимасть при

1766253

30

40

50

55 оральном применении на млекопитающих в соответствии с продемонстированным в описанных экспериментах с использованием следующих тестовых соединений;

Тестовое соединение I.

Метил-2-(4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил)-бензоат гидрохлорид (питофенон), Тестовое соединение li.

Гидрохлорид изопропил-2-(4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил)-бензоата.

Тестовое соединение III.

2- 4-(2-Пиперидиноэтокси)-бензоил)-бензойная кислота.

Эксперимент 1.

Скорости энзимного гидролиза для тестовых соединений.

Эстеразу свиной печени (0,5У = 2 мкг1 предварительно инкубировали в 40 мМ трис-HCI áóôåðà, рН 8, втечение 5 мин при

37 С. Реакцию инициировали добавлением тестового соединения (конечная концентрация 1 мМ) до конечного объема 250 мкл, Энзимную реакцию прерывали через различные интервалы времени путем добавления 60 мкл 1М уксусной кислоты.

Раствор подщелачивали (рН 10,5) путем добавления 0,4 M МаОН, и щелочной раствор быстро экстра гировали (трижды) 2,5 мл хлороформа. Аликвоту водного верхнего слоя разбавляли двойным количеством дистиллированной воды и измеряли оптическое поглощение при длине волны 290 нм.

Рассчитывали количество образовавшегося тестового соединения Ill (молярная экстинция =- 14400). Полученные результаты представлены в табл.1.

Эксперимент 2.

Антиспастическая активность на изолированной модели подвздошной кости морской свинки.

Мелкие кишки, полученные из только что умерщвленных морских свинок (вес

200-400 r) любого пола, очищали и хранили в тиродном растворе. Кусочек подвздошной кости закрепляли в ванне для органов, содержащей тиродный раствор при 37ОС, и выдерживали под нагрузкой 0,5-1,0 r. Раствор непрерывно аэрировали сжатым воздухом. После начального периода равновесия стандартизировали субмаксимальную дозу ацетилхолина, требуемую для измеряемого сокращения.

Изменения натяжения регистрировали с помощью устройства для измерения изотонической деформации, присоединенного к ткани, и реакции регистрировали на записывающем устройстве с движущейся лентой.

Следили за антиспастической активностью соединений при различных их концентрациях и из коивых в координатах доза— отклик рассчитывали значения ICgo. Полученные результаты представлены в табл.2.

Эксперимент 3.

Антиспастическая активность у анестезированных собак.

Самцов нечистокровных собак весом

10-15 кг анестезировали пентабарбитоном натрия (35 мг/кг, внутривенно), Для поддержания анестезии осуществляли медленное вливание печтабарбитона (5 мг/кг/ч). Для облегчения спонтанного дыхания вставляли катетеры для регистрации кровяного давления и применения лекарств, После лепаротомии небольшую часть тонкой кишки до двенадцатиперстной кишки удаляли и вставляли наполненный солевым раствором баллон, после чего отверстие зашивали, 3атем в мезентериевую артерию вставляли мелкий полиэтиленовый катетер, который достигал участков кишечника, содержащих баллон, с целью ввода карбахола или ацетилхолина, Затем к баллонному катетеру присоединяли датчик давления Статхама с целью регистрации как кругового, так и продольного сокращения мышц. Все параметры записывались на четырехканальном устройстве Нихон-Кодена. Сокращения кишок регистрировали после применения стандартной дозы карбахола или ацетилхолина (0,5-3 мкг).

Бнутридуоденальное применение.

Тестовые соединения и (применяли интрадуоденально с дозировками 3, 10 и ?О мг/кг и через различные интервалы време ни оценивали спазмолитическую активность, А нтиспастическую активность оценивали путем расчета процента понижения агонии, вызванной сокращениями, а также отмечали начало и длительность действия.

Тестовые соединения растворяли в дистиллированной воде (1/ раствор). Полученные результаты приведены в табл.3, Внутривенное применение.

Тестовые соединения i u II применяли с различными дозиоовками (10, 30, 100, 300 и

1000 мкг/кг) внутривенно, и спазмолитическую активность определяли через различные интервалы времени.

Антиспастическую активность определяли путем расчета понижения агонии, вызванной сокращениями. Значения IDso рассчитывали из кривой доза — отклик. Полученные результаты представлены в табл.4.

Эксперимент 4, Испытуемые соединения I u il применяли орально в количестве 10-100 мг/кг, за 30 мин до введения суспензии угля (0,2 мл), 10 j> древесного угля в 5,4 аравийской каме1766253 ди (на находящихся в течение 18 ч в неподвижности мышах, мужские или женские особи, вес в интервале 18-25 r), Через 30 мин после применения угля животных умертвляли и измеряли степень пропульсии в тонкой кишке, Ингибиторную активность тестового соединения на транспорт угля оценивали как процент ингибирования по сравнению с длиной кишки, В контрольной группе применяли 10 мл/кг солевого раствора. Ilonученные результаты представлены в табл,5, Эксперимент 5, Влияние испытуемого соединения 11 (гидрохлорид изопропил-2(4-(2-пиперидиноэтокси)-бензоил)-бензоата} на подвижность тонкой кишки находящихся в сознании собак, В этих экспериментах использовали самцов собак весом 15-20 кг. По крайней мере за 4 недели до эксперимента собак снабжали миниатюрными датчиками силы деформации (T1-T3) (2 х 4 мм), которые вшивали в кишку в указанных местах, Кабели датчика вставляли в катетер, который имел вилку для внешнего соединения с электрической сетью. Такой катетер, выполненный из нержавеющей стали, имплантировали в стенку брюшины чуть ниже реберной дуги, Каждый датчик соединяли с измерительным мостом, Полученные сигналы хранили в памяти компьютера HP 9835

А, что позволяло осуществлять последующий анализ данных, Т1: Проксимальная тощая кишка.

Т2: Дистальная тощая кишка, ТЗ: Подвздошная кость.

Животных переставали кормить за 18 ч до эксперимента, давая воду ad libidum, Все эксперименты начинали между 8-9 ч утра.

Определяли следующие параметры подвижности.

Интегральную площадь под концентрационной кривой через 10 мин интервалы (11

10 мин) в качестве индеКса фазы активности

1 + 11, Длительность действия лекарства в минутах. Длительность миграции комплекса внутри пищеварительного тракта (мин) в качестве меры фазы активности 111.

Обработки, Тестовое соединение I I применяли в дозировке 0,2 и 0,5 мг/кг внутривенно или 5 мг/кг i.g„e среде физиологического раствора, в объеме 1 мл/кг (внутривенно) или 2 мл/кг (i,g.), n = 3-6. Контрольное и = 26.

Ссылочные вещества: бускопан, нитофенон, Бускопан применяли в дозировках 0,3 и

1 мг/кг внутривенно, в среде физиологического раствора, в объеме 1 мг/кг, п = 4-6, Питофенон применяли в дозировках 1 мг/кг, внутривенно, в среде физиологического раствора, в объеме 1 мл/кг, и = 8, Статистические методы.

Значения IDgo определяли графически, 5 Результаты: табл.6-8.

Все три соединения ингибируют спонтанную подвижность тонкой кишки у находящихся в сознании собак (табл.6-7).

Порядок изменения мощности соединений;

10 тестовое соединение ll > бускопан > питофенон, Значения внутривенных 1С50, определенные из максимального ингибирования (табл.7), составили. мг/кг:

15 Тестовое соединение li 220

Бускопан 600

Питофенон 1000

Эффект ингибирования от внутривен20 ной инъекции 0,5 мг/кг тестового соединения ll длился примерно 1 ч, тогд=" как длительность действия бускопана при внутривенном применении с дозой 1 мг/кг составила только 30 мин (табл,6).

25 При внутрижелудочном применении соединения lie количестве 5 мг/кг может достигаться заметное ингибирование фазы активности I! i (табл.8).

Эксперимент 6.

30 Влияние на подвижность толстой кишки у собак, находящихся в сознании.

Во всех экспериментах испольэовали самцов собак весом 15- 0 r,.—, lo крайней мере эа четыре недели до эксперимента со35 бак снабжали миниатюрными датчиками силы деформации (Т1-Т2) (2 х 4 мм), которые вшивали в указанные места кишок Кабели датчика вставляли в катетер, который имел вилку для подключения к внешней электри40 ческой сети. Такой катетер из нержавеюшей стали имплантировали в стенку брюшины чуть ниже реберной дуги. Каждый датчик присоединяли к измерительному месту.

Полученные сигналы хранили в памяти КоМ

45 пьютера HP 9835 А с целью дальнейшего анализа полученных данных Т1; поднятие толстой кишки в 10 см от илеоцевального клапана (ICY).

Т2; по поперечнику толстой кишки в 25

50 см от ICY.

За 18 ч до эксперимента животным переставали давать пищу, воду давали ad

libidum. Все эксперименты начинали между

8-9 ч утра, 55 Определяли следующие параметры:

Длительность цикла в мин, Длительность моторного комплекса толстой кишки (СМС) (мин), Максимальная высота концентраций (AY: усл.ед.).

1766253

Таблица 1

Таблица 2

Данные, полученные с двух участков регистрации (Т1-Т2), объединяли.

Тестовое соединение II применяли с дозировкой 3 мг/кг, внутрижелудочно в среде физиологического раствора в объеме 2 мл/кг, n = 5, контрольное n = 23.

Статистические методы, Для определения статистически значимого различия (р

< 0,05) использовали непарные t-опыты.

Лишь статистически значимые отличия указаны индексом, Результаты; табл.9.

Таким образом, испытуемое соединение II в количестве 4 мг/кг, внутрижелудочно, полностью ингибирует подвижность толстой кишки (СМС) у собак, находящихся в сознании, за 2 ч, Доза в 1 мг/кг, внутрижелудочно, неэффективна, Бускопан при дозировках 3 и 10 мг/кг, внутрижелудочно, не оказывает влияния на подвижность толстой кишки находящихся в сознании собак, Формула изобретения

Способ получения разветвленных алкиловых эфиров 2-(4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил)-бензойной кислоты общей формулы

0 с-< -осн,он,sQ, 5 Я

О 0-С-Р

„R

10 где Rp u Rg одинаковые или различные означают С1-С4-алкил;

R6 — водород или С>-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что сложный эфир

15 2-(4-гидроксибензоил)-бензойной кислоты общей формулы О

П о-О-он

R о с- 6 где R4, Rg u Rg имеют указанные значения, 25 обрабатывают 2-пиперидиноэтилгалогенидом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей, 1766253

Таблица 3

Спазмолитическая активность после интрадуоденального применения на анестезированных собаках ибирование, 5" н1

И магн

63

H.a.

*7 H.а. — не активно.

Т аблица 4

Спазмолитическая активность после внутривенного применения на анестезированных собаках е t I!350 Miд!ив

О,п;

;- зо Га блица

d. 1!05! НИ 8 На ОКЕГ! yÄO,! lÎÊÈ1 .! т "! n, l i tati it t тя ЬС!! !О lдо! !з1Е 1

Доза, мг/кг, .Î,, Г, г ! Тостооыв соединения l ,гКонтрольная группа 7

1 иь!гиь!ирование, ; )Г число 3кО!вогных

Т (, 0 мл/кг (вспомо ат. в-во

12,7+ 1,2

38,0 4,0

44,0++ 3,0

46,0 +5,0*

24,0++ 3,0

30,0 +.4,3

10О

* р = 0,007 по сравнению со значением 60 мг/кг для питофенона (неспаренный т. — тест) Таблица подвияность тoHKov. в м! lх10 мин как мера годзимности кивки для раз Т и II!

8лияние на

7 сокращения

flo применения лекарства После применения лекарства и! !т 10 HN«

Обработка

Доза, мг/кг ХТ

40 50 60

-20 t -0 tC (3C 30 Г

Тестовое соединение ХТ

Ог2

1,42

«0,52

1,.; с

+0,36

0,54

+0,69

+1, 04

f! 9о

-ь0,$0

1,77

+0,86

1.17

+О, 3

0,5

Питооенон нс9

+1,92

Бускопан

0,3

2,15

+0,69

2,03

+1,10

Результаты показывают среднее значение + стандартное отклонение, i 15

+0,70

2,62

+1,39

2,96

22,0

2,09

+0,8!

2,03

+0,49! 5о

+1,84

1,78

0,8"

«0,57

g 01 а1,45

1,/4

+1,28

0,36

+0,53

2.59

+1,59

2,t7

+0,98

1,23

+U,?!

t 78 н-о,бд

t,61

21,16

3,16

+1,12

},80

+0,67

2,09

+0,89

4Q

76 !

2,19

+1,13

2,46

+2,23

3,64

+2,42

1,60

+0,82

1.99

+0,?0!!!!

1766253

Таблица 7

Влияние на подвижность тонкой кишки у собак, находящихся в сознании (фазы активности 1-11), внутривенно (площадь под концентрационной кривой в м1 1х10 мин в качестве меры подвижности кишки для фаз 1 и 11) --"-""---"----------т1. +

Доза, мг/кг, Наксимальное, ге.-.чеа, Длительность !

" действия мин

ЕД а, мг/кг

Обработка

Тестовое соединение II

0,26

0,2

0,5

1,О

0,6

1,0

Питофенон

Бускопан

0,3 ! 0

Результаты показывают средние значения + стандартное отклонение. 2 Когда значения посге грименения гекарства достигают 903 или более от значений до применения лекарств..

Таблица В

Влияние на подвижность тонкой кишки у собак, находящихся в сознании (активность фазы ill); внутрижелудочное применение

298 18*) ) Результаты пorÿзывагот среднее значение стандартное отклонение (SD).

*) „

* р < 0,05 относительно контроля.

Табли ца 9

Влияние на моторный комплекс толстой кишки (CMC) кишечника собак, находящихся в сознании (путь применения: внутрижелудочно) Длительность, мин Иаксимальная Общее число

--------- высота CMC пиков CMC

39 210 1О 3 50 25 55+17 а

Доза, мг/кг N

Обработка

28 112

Контроль

Тестовое соединение ЕЕ

5,6 1,7

5,5- 1) О

6+2

11 — + 3

28 АЙ!1

136+ 42

35+19 ь 1 4

Бускопан

5+1

32+ 5 а) Число экспериментов б) Число проанализированных циклов

Н.о. — не определяги.

Составитель И.Бочарова

Редактор С,Ходакова Техред M.Моргентал Корректор В.Петраш

Заказ 3391 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москв-, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул,Гагарина, 101!

Контро группа

Тестов

3

34

81

47

29

4

14

4

14 б

22 4 50

54 +11 60

29 л 7 40

23+ б 20

52+ б. 30

50 25

40 23

35 + 17

35+!0