Способ получения разветвленных алкиловых эфиров 2-[4-(2- пиперидино-этокси)-бензоил]-бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

 

Использование: в качестве веществ, обладающих спазмолитическим действием. Сущность изобретения: продукт-разветвленные алкиловые эфиры (2-пиперидино-этокси)-бензоил -бензойной кислоты общей формулы О Э ОШ2СНХ1) C-RS 6 где RA и Rg - одинаковые или различные и означают Ci-Gi-алкил, Re - водород или Ci- Ci-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: карбоксилатная соль

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 D 211/36

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4894245/04 (62) 4742206/04 (22) 28.01.91 (23) 20,10.89 (31) 88117521.0 (32) 21.10.88 (33) ЕР (46) 15.12.92. Бюл. N. 46 (71) Хехст АГ (DE) (72) Свати. Бал-Тембе (iN), Юрген Блумбах (DE), Алихуссейн Номанбхаи Дохадвалла, Банси Лал, Нарайан Судхиндра Пунекар, Рамануйам Райогопалан (tN), Рихард Хельмут Рупп и Мартин Бикель (DE) (56) Патент США N 2681340, кл. 260-294,3, 1954. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЗВЕТВЛЕННЫХ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 2-(4(2-ПИПЕРИДИНО-ЭТОКСИ)-БЕНЗОИЛ)-БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве веществ, обладающих спазмолитическим действием, Изобретение относится к области получения новых сложных эфиров 2-(4-(2-пиперидино-этокси)-бензоил)-бензойной кислоты общей формулы:

ñ- -pcs,снрД

Р,q . 0 О-с-Р, 5

Р,6 где R4 и ВБ — одинаковые или различные и означают С1-С4 алкил, „„5U „„1782232 АЗ

Сущность изобретения: продукт-разветвленные алкиловые эфиры 2-(4-(2-пиперидино-этокси)-бензоил)-бензойной кислоты общей формулы c -осн,снф, Rg

О 0-с-A g

Р6 где R4 и Rg — одинаковые или различные и означают С1-С4-алкил, R6 — водород или С Сп-ал кил, или их фармацевтически и риемлемые соли. Реагент 1: карбоксилатная соль

2-(4-(2-пиперидино-этокси)-бензоил)-бензойной кислоты. Реагент 2; галоидный алкил.

Условия реакции: в среде органического растворителя или их смеси, или с использованием катализаторов межфазного переноса. 9 табл, Rg — водород или Ñ1-С4 алкил, или их фармацевтически приемлемых солей. обладающих спазмолитической активностью.

Целью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих высокой спазмолитической активностью, более устойчивого и стабильного действия, Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Принятые в примерах сокращения:

ГМФА — гексаметилфосфортриамид.

1782232

Апикват 366 — хпористый метилтриоктипаммоний, Пример 1. Изопропил-2-(4-(2-пиперидино-этокси)-бензоип)-бензоат, Смесь, состоящую из 2-(4-(2-пиперидино-этокси)-бензоил)-бензойной кислоты (1,05 г, 0,003 мп), 20 мл ГМФА и раствора

NaOH (0,18 г, 0,0045 моль) в 1,5 мл воды перемешивали в течение 30 минут и добавляли 2-бромпропан (1,22 мл, 0,012 моль).

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем ее переливали в воду (150 мп) и экстрагировали этипацетатом. Зтипацетатный слой несколько раз промывали водой, сушили над безводным NazS04 и концентрировали в вакууме с получением 1,3 r вязкого масла. В результате очистки методом тонкослойнай хроматографии (сипикагель, СН С1зСНзОН) получали 0,72 г (62%) целевого соединения в виде масла, Пример 2. К смеси 2-бромпрапана (0,62 г, 5 ммоль) и Апиквата 336 (0,22 г, 0.54 ммоп ь) добавляли сухую параш каабразную калиевую соль 2-(4-(2-пиридино-этокси)бензаип)-бензайной кислоты (2,15 г, 5,4 ммоль). В колбу вставляли кварцевую трубку с CaCIz и встряхивали в течение 15 мин.

Затем смесь фильтровали с обратным холодильником и после этага нагревали при 60

С (температура бани) в течение 25 часов.

Продукт обрабатывали 25% раствором этилацетата в петролейном эфире (25 мл) и фильтровали через слой нейтральной окиси алюминия (40 r, сорт I), после чего элюировали 25% раствором этилацетата в петролейном эфире (150 мп). Объединенный фильтрат концентрировали с получением

1,5 г (75%) целевого соединения в виде бесцветного вязкого масла.

Пример 3. Гидрохлорид изопропил

2-(4-(2пипе ридино-этокси)-бен зоил)-бензоата.

5,54 r изапропиловага 2-(4-(2-пиперидино-зтокси)-бензоил)-бензоата растворяли в

40 мл сухого CHzCI2. Прикапывали эфирный раствор HCI до рН 2 — 3. Избыток HCI удаляли на паровой бане. Растворитель отгоняли в вакууме с получением густого коричневого остатка, который перекристаллизовывали из смеси этиловый спирт — этиловый эфир, Полученные в результате белые кристаллы целевого соединения отфильтровывали и промывали 2% зтиловым спиртом — этиловым эфиром. Выход; 3,31 г (58%)„т. пл, 110 — 112 С.

Вычислено, %: С 65,37, Н 7,09; N 3,18;

О 8,04.

C24H30CIN04

Найдено, %: С 65.62; Н 7,13; N 3,16; О

8,38.

Пример 4. (3-Пентил)-2-(4-(2-пиперидино-этокси)-бензоил)-бензоат, К смеси 3-бромпентана (3,78 г, 25 ммол ь) и Аликвата 336 (1,11 r, 2,75 ммоль) прибавляли сухую порошкообразную калиевую соль 2-(4-(2-пипередино-этокси)-бензоил)бензойной кислоты (10,75 г, 27,5 ммоль).

Колбу снабжали хпоркапьциевой трубкой и встряхивали 15 мин, Затем подсоединяли обратный холодильник и содержимое нагревали при 70 — 75О С (температура бани) в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали, смешивали с 30%- tie этилацетат-петролейным эфирам (60 мл) и фильтровали через слой нейтрального глинозема (80 г, сорт I) с последующей промывкой 30%-ным этилацетат-петролейным эфиром (2,5 п). Обьединенный фильтрат концентрировали с получением 9,5 г (81,7%) (3-пентил)-2- (4-(2пиперидино-зтакси)-бензоип)-бензоата в виде вязкого масла.

Пример 5. 3-Пентил-2-(4-(2-пиперидино-этокси)-бензоил)-бензаата гидрохлорид.

9,5 г 3-пентил-2-(4-(2-пиперидино-этакси)бензоил)-бензоата растворяли в 100 мл сухого дихпарметана. Эфирный HCI прикапывапи до достижения рН, равного 2 — 3. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток кристаллизовали из смеси этанал-эфир (1:1), Выход

8,7 r (84%), Т, пл. 129 — 131 С, Вычислена, %: С 67,88; Н 7,45; N 3,04;

CI 7,71.

C26H34CIN04.

Найдено, %: С 68,17; Н 7,29; N 3,14;

C I 7,57.

Пример 6, втор-Бутил-2-(4-(2-пипередино-этакси)-бензоил)-бензаат, К смеси (+ ) 2-брамбутана (1,92 г, 0,014

40 моль) и Аликвата 336 (0,62 г, 0,015 моль) добавляли сухой порошок калиевой соли 2(4-(2-пиперидино-зтокси)-бензоип)-бензойной кислоты (6,03 г, 0,015 моль). Колбу снабжали хлоркапьциевой трубкой и встряхива45 пи 5 мин, Затем к колбе подсоединяли обратный холодильник и реакционную смесь нагревали при 70 — 75 С (температура бани) в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали, удаляли с 30%-ным этипацетат50 петролейным эфиром (60 мп) и фильтровали через слой нейтрального глинозема (40 г, сорт!) с последующей промывкой 30%-ным зтилацетат-петролейным эфиром (500 мл).

Обьединенный фипьтрат концентрировали

55 с получением 3,8 г (66%) втор-бутил-2-(4-(3пиперидино-этакси)-бензаил)-бензаата в виде бесцветного вязкого масла, Пример 7. втор-Бутил-2-(4-(2-пиперидиноэтокси)-бензоил)-бензоата гидрахлорид.

3,8 r втор-бутип-2-(4-(2-пиперидино-этакси)5

1782232 бензоил)-бензоата, полученного согласно примеру 6, растворяли в 30 мл сухого

СН2СЬ, Эфирный HCI прикалывали до достижения рН, равного 2-3. В вакууме отгоняли растворитель с получением клейкого коричневого остатка, который удаляли с сухим диэтиловым эфиром; получали белый твердый продукт, который отделяли фильтрацией, Выход: 3,4 г (82"-,ь).Т. пл, 125/127О С.

Вычислено, 7,; С 67.32; Н 7,32; N 3,14;

Ci 7,95.

С25С1ИО4

Вычислено, %: С 67,73; Н 7,03; N 3,15;

Cl 7,98.

Полученные соединения изобретения обладаютследующими специальными свойствами, Низкие скорости гидролиза в присутствии эстеразы.

Мощное и длительное антиспастическое действие in vitro u in vivo.

Повышенная биоприменимость при

Оральном применении на млекопитающих в соответствии с продемонстрировайным в описанных ниже экспериментах с использованием следующих тестовых соединений;

Тестовое соединение 1;

M ет ил -2-(4-(2-и и и е риди н о-это к с и)бен зоил)-бензоат гидрохлорид (Питофенон)

Тестовое соединение l l:

Гидрохлорид иэопропил-2-(4-(2-пиперидино-этокси)-бензоил)-бензоата

Тестовое соединение Ill:

2-f4-(2пипериди но-этокси)-бе н зоил)— бензойная кислота

Эксперимент 1. Скорости энзимного гидролиза для тестовых соединений. Эстеразу свиной печени (0,5Y = 2 мкг) предварительно инкубировали в 40 мМ

Трис-НСl-буфера, рН 8.0, в течение 5 мин при 37 С. Реакцию инициировали добавлением тестового соединения (конечная концентрация 1 мМ) до конечного объема 250 мкл. Энзимную реакцию прерывали через различные интервалы времени путем добавления 60 мкл 1М уксусной кислоты. Раствор подщелачивали (рН 10,5) путем добавления

0,4 М NaOH и щелочной раствор быстро экстрагировали (трижды) 2,5 мл хлороформа, Аликвоту водного верхнего слоя разбавляли двойным количеством дистиллированной воды и измеряли оптическое поглощение при длине волны 290 нм. Рассчитывали количество образовавшегося тестового соединения lil (молярная зкстинкция = 14400).

Полученные результаты представлены в табл. 1.

Эксперимент 2, Антиспастическая активность на изолированной модели подвздошной кости морской свинки;

Мелкие кишки, полученные иэ только что умерьцвленных морских свинок (вес

200-400 г), любого пола, Очищали и хранили в гидродном растворе. Кусочек подвздош5 ной кости закрепляли в ванне для органов, содерж".ùåé тиродный раствор при 37 С, и выдерживали под нагрузкой 0,5-1,0 г. Раствор непрерывно аэрировали сжатым воздухоМ. После начального периода равновесия

10 стандартизировали субмаксимальну.п дозу ацетилхолина. требуемую для измеряемого сокращения. Изменение натяжения регистрировали с помощью устройства для измерения изотонической деформации, при15 соединенного к ткани, и реакции регистрировали HG записывающем устройстве с движущейся лентой, Следили эа антиспастической активностью соединений при различных их концент20 рациях и иэ кривых в координатах доза-отклик рассчиты вали значения I Ñ5o. Пс л ученные результаты представлены в табл. 2.

Эксперимент 3. Антиспастическая активность у анестеэйрованных собак.

25 Метод, Самцов нечистокровных собак весам

10 — 15 кг анестезировали пентабарбитоном натрия (35 мг/кг, внутривенно). Для поддержания анестезии осуществляли медленное

30 вливание пентабарбитона (5 мг/кг.ч). Для облегчения спонтанного дыхания вставляли эндотрахеальнуьо трубку. В бедренную артерию и вену вставляли катетеры для регистрации кровяного давления и применения

35 лекаргтв. После лапаротомии небольшую часть тонкой кишки до двенадцатиперстной кишки удаляли и вставляли наполненный солевым раствором баллон, после чего отверстие зашивали, Затем в мезентериевую

40 артерию вставляли мелкий полиэтиленовый катетер, который достигал участков кишечника, содержащих баллон, с целью ввода карбохола или ацетилхолина. Затем к баллонному катетеру присоединяли датчик дав45 ления Статхама с целью регистрации как кругового, так и продольного сокращения мышц. Все параметры записывались на 4канальном устройстве Нихон-Кодена. Сокращен я кишок регистрировали после

50 применения стандартной дозы карбохола или ацетилхолина (0,5 — 3 мкг).

Внутридуоденальное применение.

Тестовые соединения i u ll применяли интрадуоденально с дозировками 3, 10 и 20

55 мг/кг и через различные интервалы времени оценивали спазмолитическую активность.

Антиспастическую активность оценивали путем расчета процента снижения агонии, вызванной сокращениями, а гакже

1782232 отмечали начало и длительность действия.

Тестовые соединения растворяли в дистиллированной воде (1 g, раствор). Полученные результаты приведены в табл, 3.

Внутривенное применение, Тестовые соединения I u II применяли с различными дозировками (10, 30, 100, 300 и

1000 мкг/кг) внутривенно, и смазмолитическую активность определяли через различные интервалы времени.

Антиспастическую активность определяли путем расчета понижения агонии, вызванной сокращениями. Значения ID рассчитывали из кривой доза-отклик, Полученные результаты представлены в табл, 4.

Эксперимент 4.

Метод. Испытуемые соединения 1 и И применяли орально в количество 10 — 100 мгlкг, за 30 мин до введения суспензии угля (0,2 мл) животное, 107, древесного угля в 5-",ь аравийской камеди) на находящихся в течение 18 ч в неподвижности мышах (мужские или женские особи, вес в интервале 18 — 25 r), Через 30 мин после применения угля животных умерщвляли и измеряли степень пропульсии в тонкой кишке. Ингибиторную активность тестового соединения на транспорт угля оценивали, как процент ингибирования по сравнению с длиной кишки. В контрольной группе применяли 10 мгlкг солевого раствора, Полученные результаты представлены в табл, 5, Эксперимент 5.

Влияние испытуемого соединения II (гидрохлорид изопропил-2-(4-(2-пиперидино-этокси)-бензоил|-бензоата) на подвижность тонкой кишки находящихся в сознании собак.

Методы, В этих экспериментах использовали самцов собак весом 15-20 кг. По крайней мере, за 4 недели до эксперимента собак снабжали миниатюрными датчиками силы деформации (Т1 — Т3) (2 х4 мм), которые вшивали в кишку в указанных ниже местах. Кабели датчика вставляли в катетер, который имел вилку для внешнего соединения с электрической сетью, Такой катетер, выполненный из нержавеющей стали, имплантировали в стенку брюшины чуть ниже реберной дуги. Каждый датчик соединяли с измерительным мостом, Полученные сигналы хранили в памяти компьютера HP 9835

А, что позволяло осуществлять последующий анализ данных. "

Т1: Проксимальная тощая кишка

Т2: Дистальная тощая кишка

ТЗ: Подвздошная кость

40 Эффект ингибирования от внутривенной инъекции 0.5 мг/кг тестового соедине ния II длился примерно час, тогда как длительность действия бускопана при внутривенном применении с дозой 1 мг/кг составила только 30 мин (табл, 6).

При внутрижелудочном применении соединения II в количестве 5 мг/кг может достигаться заметное ингибирование фазы активности ill (табл. 8), Эксперимент 6, Влияние на подвижность толстой кишки у собак находящихся в сознании, Методы, Во всех экспериментах использовали самцов собак весом 15 — 20 кг, По крайней мере, за четыре недели до эксперимента собак снабжали миниатюрными датчиками силы деформации (T1 — Т2) (2 — 4 мм), которые вшивали в указанные ниже места кишок, Кабели датчика вставляли в катетер, который имел вилку для подключения к внешней электрической сети, Такой катетер из нержавеющей стали имплантировали в стенку брюшины чуть ниже реберЖивотных переставали кормить за 18 ч до эксперимента, давая воду, Все эксперименты начинали между 8 — 9 ч утра.

Определяли следующие параметры подвижности:

Интегральную площадь под концентрационной кривой через 10 мин интервалы (11 10 мин) в качестве индекса фазы активности 1+ 1. Длительность действия лекарства в минутах. Длительность миграции комплекса внутри пищеварительного тракта (мин) в качестве меры фазы активности ill.

Обработки:

Тестовое соединение Ii применяли в дозировках 0,2 и 0,5 мг/кг внутривенно, или 5 мг/кг (i.g.), в среде физиологического раствора, в объеме 1 мл/кг (внутривенно) или 2 мл/кг (1.g,), n = 3 — 6. Контрольное n = 26.

Ссылочные вещества: Бускопан, питофенон.

Бускопан применяли в дозировках 0,3 и

1 мг/кг внутривенно, в среде физиологического раствора, в объеме 1 мг/кг, п = 4-6, Питофенон применяли в дозировках 1 мг/кг, внутривенно, в среде физиологического раствора, в объеме 1 мл/кг, и = 8.

Статистические методы:

Значения I Dao определяли графически.

Результаты втабл,,6 — 8.

Таким образом все три соединения ингибируют спонтанную подвижность тонкой кишки у находящихся в сознании собак (таблицы 6 — 7), Порядок изменения мощности соединений: Тестовое соединение II > бус35 копан > питофенон

1782232

Таблица 1 шегося н

Таблица 2 ост (ми

1,5

7,0 ной дуги, Каждый датчик присоединяли к измерйтельному мосту. Полученные сигналы хранили в памяти компьютера HP 9835

А, с целью дальнейшего анализа полученных данных Т1: поднятие толстой кишки в 5

10 см от илеоцевального клапана (ICY).

Т2: по поперечнику толстой кишки в 25 см от ICY.

3а 18 ч до эксперимента животным переставали давать пищу, воду давали. Все 10 эксперименты начинали между 8 — 9 ч утра.

Определяли следующие параметры:

Длительность цикла в мин. Длительность моторного комплекса толстой кишки (СМС) (мин.). Максимальная высота концен- 15 траций (АУ: условные единицы). Данные, полученные с двух участков регистрации (T1 — Т2), объединяли.

Обработки:

Тестовое соединение II применяли с до- 20 зировкой 3 мг/кг, внутрижелудочно, в среде физиологического раствора в объеме 2 мл/кг, n = 5, контрольное п = 23.

Статистические методы: для определения статистического значения различия (р < 25

<0,05) использовали непарные т-опыты.

Лишь статические Значимые отличия указаны индексом ", Результаты: табл, 9, Влияние на моторный комплекс толстой 30 кишки (CMC) кишечника собак находящихся

В сознании.

Путь применения: внутрижелудочно.

Таким образом испытуемое соединение

II в количестве 4 мг/кг, внутрижелудочно, 35 полностью ингибирует подвижность толстой кишки (СМС) у собак, находящихся в сознании за два часа, Доза в 1 мг/кг, внутрижелудочно, не эффективна. Бускопан при дозировках 3 и 10 мг/кг, внутрижелудочно, не оказывает влияния на подви>кность толстой кишки находящихся в сознании собак, Формула изобретения

Способ получения разветвленных алкиловых эфиров 2-f4-(2-пиперидино-этокси)бензоил)-бензойной кислоты общей

О с-Щ-осн,сн,ы, Р, О 0- С-7 5

Р. где Rq и R — одинаковые или различные и означают С1-С -алкил;

R6 водород или С)-С4-злкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что карбоксилатнуа соль соединения общей формулы

С ОСН2СИ2И

-GQH подвергают взаимодействию с галоидным алкилом с последующим вь|делением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.

1782232

Таблица 3 гибиров

Доз

Не активно, Таблица 4 ительность у1ействи

1 Эю (глг/кг, инение

0,14

0,0

10-30

60 соединен соеед ине н

Таблица 5

Число живот

Спэзмолитическая активность после интра-дуоденального применении на анестезированных собаках:

Спазмолитическая активность после внутривенного применения на анестезиоованных собаках:

Влияние на желудочно-кишечну о пропульсию мышей

I0 мл (вспомога

100.*Р<0,001 по сравнени о со значением 60 мг/кг для питофенона (неспаренный "ти — тест).

16

1782232

13

Таблица 6

Влияние на подвижность тонкой кишки (фаза активности и il) (Площадь под кривой сокращения в м 11х10 мин, как мера подвижности для фазы и ll) 9

13

46

23

64

42

82

Примечание. Результаты показывают среднее значение стандартное отклонение.

Таблица 7

Влияние на подвижность тонкой кишки и собак, находящихся в сознании. (Фазы активности I+II) вн.венно (Площадь под концентрационной кривой в м 11х10 мин в качестве меры подвижности кишки для фаз и II )

Результаты показывают средние значения + стандартное отклонение

* Когда значения после применения лекарства достигают 90 О или более от значений до применения лекарства.

Таблица 8

Влияние на подвижность тонкой кишки у собак, находящихся в сознании (активность фазы ill), Внутрижелудочное применение

"Р<0,05 относительно контроля

1782232

Таблица 9 а: число зкспериментов о: число проанализированных циклов н.о„не определяли

Составитель И.Бочарова.

Техред M.Моргентал Корректор И.Шмакова

Редактор

Производственно-издательский комбинат Патент", r. Ужгород, ул,Гагарина, 1Î1

Заказ 4287 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5