Способ получения @ -глюкофуранозид-6-ил- @ -нитрозомочевин
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ .Ы--ГЛЮКО. ФУРАНОЗИД-6-ИЛ-% НИТРОЗСЖОЧЕВИН Общей формулы т йИг-м-йо-н-И I в,оСн он, ОВ9 где R, - .2-алкил, -COCHj или бензил; , -СОСН, или R вместе - изопропилн - -V - ден; Rg - Н, С -Сд-алкил, бензил, -СОСНз/ - СИ-з отличающийся тем,.что амин общей формулы 4йг.И2 1
ае (11
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СО,ВЮВЮП
РЕСПУ БЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ !
/ (М; я в оСн
0 ов
3, 5$ .м N- ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2853127/23-04 (62) 2734802/04 (22) 11.12.79 (23) 20.02.79 (31) .1849/78 .(32) 21.02.78 (33) Швейцария : (46) 07;07.83. Бюл. 9 25 (72) Ярослав Станек (ЧССР) (71) Циба-Гейги AX (Швейцария) (53) 547.455.07(088.8) (56) 1. Патент СССР по заявке 9 2737152, кл. С 07 С 127/19, 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ .N<-ГЛЮКО ФУРАНОЗИД-6-ИЛ;Ny.НИТРОЗОМОЧЕВИН общей формулы l (н2-Ъ|-(0-5=> g 3,О(Н ОИ, где R - С. -С- -алкил -СОСН или I 2 з R -Н1 CHÇ, -COCHER 3(Q) С 07 Н 5/06; С 07 С.127/19// A 61 К 31/70 или R u R вместе - изопропили,-;1 1 2 .ден; R > — Н, С -C3-алкил, бензил, -СОСН3 R< - СН, -С H СЕ, отличающийся тем,.что амин общей формулы где R — R имеют укаэанные значе l 3 ния, подвергают взаимодействию с соедине н нием общей формулы в смеси хлороформа и дизтилового эфира. 1028250 Пзобретение относится к способам получения новых производных нитроэомочевин, а именно И„-глюкофуранозид-б-ил-N3- нитрозомочевин, обладающих ценнымй фармакологическими свойствами. Известна реакция взаимодействия амина с реакционноспособным производным N-нитрозо-N-карбаминовой кислоты (1 . Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Цель достигается предлагаемым способом получения производных NÄ-глюкофуранозид-б-ил-N з-нитрозомочевин формулы МО 4н -m-(o-e-м зр1н 0R где R — С -С -алкил - СОСН . или 1 -1 2 бензил; 2 3 . 3 или R „и R 2 — вместе изопропилиден R - Н, С..„-С -алкил, бензил, -Сосн 3 R4 — СН, -С H: CQ заключающимся в том, что амин формулы CMg- 38g ! Ф 0 032 где P-, R„, Р, имеют указанные значен ия, подвергают взаимодействию с соединением формулы МО м-6о- м- в „г s смеси хлороформ - диэтиловый эфир. Применяемые исходные вещества известны или могут быть получены известным образом. Так, амин формулы II можно получать из соответствующей, не замещенной в положении 6 глюкофуранозы, например превращением в реакционноспособный сложный эфир,,например с алкан- или арилсуль фокислотой или галоидоводородной кислотой, а затем в азид и восстановлением полученного таким путем азида до 6-дезокси-6-аминоглюкофура: козы. Описанные способы осуществляются известными методами без или, преимущественно с разбавителем или растворителем, если требуется при охлаждении или: нагревании, при повышенном давлении и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота. Пример 1, К охлажденному до ООС раствору из 4,7 r этил-б-амино-б-деокси-5-0-метил- с -D-глюкофура ноэида в 40 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании 10 раствор из 2,5 r N-нитроэометилкарбамилазида в 40 мл эфира и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Этот раствор выпаривают досуха и остаток растворяют. в дистиллированной воде. Экстрагируют один раз эфиром, отделяют водную фазу и производят лиофилизацию. Таким образом получают этил-б-деокси-5-0-мЕрил-бвЂ(3-метил-3-нитрозоуреидо)- cL-D-глю- кофуранозид с т.пл. 54-55 С и с (е j2О= 65 g 1 (хлороформ, с =0,914). Выход 65% от,теоретического. Вычислено, Ъ: С 42,80 Н 6,94; N 13,61. СмНг NçOò + 0,008 Н О Найдено, Ъ: С 42,8; Й 6,9; ГТ 1 3, 3. Пример 2. Аналогичным об-, разом, используя соответствующие, исходные вещества, получают следующие соединения: а) Этил-6- (3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо-6-деокси-5-0-метил-of-D-глю кофураноэид,(сЦ -+53+1 о (хлороформ, ЗЬ с = 1 231). Вычислено, Ъ: С 40,51, Н 6,23; N 11,81; С8 9,96. Наидейо, Ъ: С 40,7; Н 6,6 4P N 11,3; СЕ 9,7. б) Этил-б-деокси-б-(3-метил-3-нитрозоуредо)- d.- D-глюкофуранозид, fdjD= + 31 «+ 1 (вода, с = 1,124) . Вычислено, Ъ: С 40,96; H .6,53; 45 N 14 33. С10 Н19 ИЗО Найдено, 1: С 41 1 Н 6,4; N 14,1. в) 6-Цеокси-1,2-О-изопропилиден-б-(3-метил-3-нитроэоуреидо) — о -П-глюкофуранозу,(о ф= -11 «+ 1О (хлороформ, с = 1,002), т.пл. 115 С. Вычислено, Ъ! С 43,28; Н 6,27, N 13,77. 55 1 19 -3 Найдено, Ъ: С 43,5; Н 6,1; ,:N 13,9.. r) Этил-5-0-этил-б-деокси-б-(3-метил-3-нитрозоуреидо)- of. l;— - глюкофураноэид,(с 1Я = +57 + 1 60 (хлороформ, с = 1,023). Вычислено, Ъ: С 44,86; Н 7,22 N 13,08. С,,2 Н, Г1 О-, Найдено, Ъ: С 45,1; Н 7,6; 65 Г1 12,7. 1028250 125 500 2а 1250 500 2б 2500 2в 2500 1250 2г д) Этил-б-деокси-б-(3-метил-3-нитрозоуреидо) -5-0-пропил- а -D-глюкофуранозид,(03т = +1 (хлороформ, с = 1,045) . Вычислено, Ъ: С 46,56; Н 7,52; N 12,53. С13 Н25 ИзО Найдено, Ъ: С 46 б; Н7 7; N.11,8. е) Этил-5-0-бензил-6-деокси-бвЂ(3-метил-3-нитрозоуреидо)- Ы вЂ” D-глюкофуранозид,(Ы3 = +41 g 1 (хлороформ, с = 1, 217) . Вычислено, Ъг С 53,25; Н 6,57; N 10,96. С1,Н25И 30 Найдено, В: С 53,1;- Н 6,5; N 10,9. е) Метйл-6-деокси-б-(3-метил-3- -нитроэоуреидо);-5-0-метил- cL-D-глнкофуранозид,faLJ = +76 i 1О (хлороформ, с = 1,008) т. пл. 82-83 С, Вйиислено, Ъ, С. 40,96; Н 6,53; И 14,33. С 19 819N304. Найдено, %1 С 41,1; Н 6,4; N 14,2. ж). Этил-б-деокси-2,5-ди-О-метил-6- (3-метил-3-нитрозоуреидо) - а -9» -глюкофуранозид,fdj>2О= +97 + 1О (хлороформ, с = 1,049), т. пл. 93,595 C Вычислено, Ъ: С 44,86; Н 7,22; N 13,08. С, д Н>,2 И О„ . Найдено, 4: С 45;1; Н 7,1; И 13,4. з) . Этил-2-0-.ацетил-б-деокси-5-0-метил-6-(3-метил»3-нит2розоуреидо)- Ы; В-глюкофуранозид, Pa+= 109 +, 1О (хлороформ, с = 1,011) т. пл. 5557 С. Вычислено, Ъг С 44,70; Н 6,64; N 12,03. 3 22 - 3 7 Найдено, Ъ: С 44,6; Н 6,9; И 12,3. и) . 6-Деокси-1, 2-ди-0-ацетил-5-0-метил-6 (3-метил-3-нитрозоуре- ° идо)- о - B-глюкофуранозу,(ot32 О= + 17 ; + 1 (хлороформ, c = 0,995) .: Вычислено, Ъ: С 42,97 i Н 5,82; N 11,56. Найдейо, %: С 42,7; Н 5,9; N 11,4. 5 к) . Вен зил-б-деокси-5-0-метил-бвЂ(3-метил-3-нитрозоуреидо)- сА- Оглю кофуранозид,(Ц2О = + 69 + 1 (хлоро- Форм, с = 1,318).. Вычислено, Ъ: С 52,02 Н 6,27, 10 N 11,37. С Н2„И О. Найдено, Ъ: С 52,2; Н 6,2; N 11,1. л).5-Лцетил-б-деокси-1,2,0-изопро15 .пилиден-б-(3-метил-3-нитрозоуреидо — g- B-глюкофуранозу,(eC)>= -,26 + 1О (хлороформ, с = 1,107) . Вычислено, Ъ: С 47,13; Н 6,29; N 12,68. 20 З""2„И З, Найдейо, %: С 47,4р Н 6,3, N 12,5. Соединения формулы 1 обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности,они показывают очень хорошее действие при трансплантируемых опухолях различного вида и лейкемиях. Так, они вызывают при дозах 25-500 мг/кг при внутрибрюшинном введении сильное торможение роста опухоли у мышей с карциномой Лститес- Эрлиха и у крыс, например с Walker CaSa 256, Аналогичные дозы вызывают продление жизни по сравнению с контрольныии животными у мышей, например с лейкемией L1210. Не было установле- но побочных явлений даже при продолжительном лечении, Даже у нормаль4О ных животных после трехнедельного лечения введением через рот не было обнаружено макроскопически никаких изменений в органах. Приблизительное определение ИДД 45 (максимально:, допустимой дозы) соединений формулы I дано в табл. 1. Действие при Walker. CaSa 256 у крыс представлено в табл. 2. Действие против карцинома ErI l< Ascites у мышей дано в табл. 3 -Та блица 1 1028250 1250 2д 2500 2500 1250 2е 2500 1250 2е 1250 500 500 1250 500 1250 2и 2500 1250 2500 1250 Пример 4 х 250 ло 4 х 250 вб 100 4 х 250 по 2а 4 х 125 по 85 2в 96 94 96 2е 86 2ж 2з 2л 83 Доза, мг/кг животного 4 х 50 вб 4 х 125 по 4х 50вб 4 х 250 по 4 х 125 вб 4 х 250 но 4 х 125 вб 4 х 250 по 4 х 125 вб 4 х 125 по 4 х 50 вб 4 х 50 по 4 х 250 по 4 х 125 вб Продолжение табл Т а б л и ц а 2 Ингибирование роста опухоли, % 1028250 Доза, мг/кг животного Ингибирование роста опухоли, Ъ Пример 4 х 250 по 4 х 250 вб 4 х 12,5 вб 4 х 250 вб 4 х 50 вб 4 х 250 по 4 х 62,5 вб 4 х 250 по 100 100 2а 100 2б 2в 2Г. 94 2д 4 х 125 вб 2е 100 4 х 250 по 4 х 62,5 вб 4 х 50 вб 4 х 62,5 по 4 х 25 вб 4 х 250 по 4 х 125 вб 4 х 125 вб 100 2ж 2з 2и 2к 98 Заказ 4768/61 Тираж 387 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 Составитель Л. Никулина Редактор Н. Егорова Техред М.Коштура Корректор С.Шекмар
