Производные 1-(4-фенилазофенокси)-3-аминопропанола-2, обладающие потенциальной стресс-протективной активностью

 

(19)RU(11)1031137(13)C(51)  МПК ⁶    _{C07C245/00, A61K31/655}Статус: по данным на 27.12.2012 - прекратил действиеПошлина:

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(4-ФЕНИЛАЗОФЕНОКСИ)-3-АМИНОПРОПАНОЛА-2, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ СТРЕСС-ПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новым химическим соединениям производным 1-(4-фенилазофенокси)-3-аминопропанола-2, которые обладают ингибирующим действием на гипергликемический эффект адреналина, т.е. потенциальной стресс-протективной активностью. Указанные свойства дают возможность предположить терапевтическое использование этих соединений для сохранения воспроизводства сложнокоординированных двигательных навыков при действии стрессовых факторов. Помимо этого производные 1-(4-фенилазофенокси)-3-аминопропанола-2 могут быть использованы в качестве полупродуктов для получения 1-(4-амино- и 4-ациламинофенокси)-3-аминопропанолов-2, среди которых имеется ряд эффективных бетаадреноблокирующих средств кардиоселективного действия (ацетобутолол, талинолол, практолол, целипролол), применяемых для лечения инфаркта миокарда, гипертонической болезни, стенокардии и аритмии сердца. Наиболее близким по структуре являются 1-(4-фенилазофенокси)-3-диалкиламинопро- панолы-2, которые в виде их четвертичных солей используются в качестве лекарственных средств с антимикробной и антигельминтной активностью, а также в качестве красителей для целлюлозы, синтетических волокон и пластмасс. Известен также гидрохлорид 1-(1-нафтилокси)-3-изопропиламинопропанол-2 (анаприлин, обзиден)-бета-адреноблокатор неселективного действия, оказывающий определенное стресс-протективное действие. Одним из возможных проявлений противострессовой активности бета-адреноблокаторов, в частности обзидана, является блокада периферийных эффектов эндогенного адреналина, выделяющегося в больших количествах из мозгового слоя надпочечников при повышении психоэмоциональной напряженности. Указанная адаптивная реакция, проявляющая себя в выделении адреналина, направлена на быстрое изменение метаболизма в тех органах и системах, которые принимают непосредственное участие в реализации двигательных процессов, направленных на избавление от действия стрессирующих факторов. Одним из наиболее выраженных проявлений метаболических эффектов адреналина является усиление гликогенолиза и появление в крови больших количеств глюкозы и лактата, и изменения в метаболизме миокарда и скелетных мышц, что приводит к расстройству воспроизведения тонких двигательных навыков в условиях воздействия эмоциогенных факторов. Однако обзидан, являясь эффективным бета-адреноблокатором, может оказывать угнетающее воздействие на сердце и проявлять депримирующее действие на ЦНС, что является нежелательным при достижении стресс-протективного эффекта. Таким образом, основным недостатком обзидана как стресс-протектора является относительно небольшая терапевтическая широта его действия. Для уменьшения центральных эффектов бета-блокаторов за счет незначительного проникновения через гематоэнцефалический барьер является целесообразным введением сильнополярных остатков, например, остатка азобензола в молекулу 1-арилокси-3-аминопропанола-2. Целью данного изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм в стрессовых состояниях. Поставленная цель достигается новыми соединениями общей формулы I

I где R изопропиламино, изопропиламино метансульфонат, трет-бутиламино, 2,6-диметилпиперидино, N'-фенилпиперазино-группа. Соединения указанной структуры обладают ингибирующей активностью на адреналиновую гипергликемию. Одновременно с этим указанные соединения могут служить полупродуктами для синтеза 1-(4-амино-4-ациламинофенокси)-3-аминопропанолов-2. Соединения формулы I получают взаимодействием 4-оксиазобензола с эпихлоргидрином в щелочной среде с последующей обработкой образующегося 4-(2,3-эпоксипропокси) азобензола избытком соответствующего амина формулы II
RH, II где R имеет вышеуказанные значения, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивных солей. Фармакологическое изучение влияния 1-(4-фенилазофенокси)-3-аминопропанолов-2 (I) на гипергликемический эффект адреналина показало, что все указанные соединения оказывают ингибирующее влияние на адреналиновую гипергликемию (АГ), а метансульфонат соединения I (R изопропиламино) превосходит по указанному тесту обзидан (соотв. ингибирование АГ на 76% и 73% в дозе 10 мг/кг) и обладает значительно меньшей токсичностью (LD₅₀ 304 мг/кг по сравнению с LD₅₀ 104 мг/кг для обзидана). П р и м е р 1. 1-(4-Фенилазофенокси)-3-изопропиламинопропанол-2 (1а). Смесь 2,54 г (0,01 мол) 4-(2,3-эпоксипропокси)-азобензола и 3,54 г (0,06 мол) изопропиламина в 15 мл спирта нагревают 3 ч при 40^оС. Раствор упаривают в вакууме, под конец с добавлением и отгонкой бензола, остаток перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира (1:5), получают 2,2 г 70% вещества с т. пл. 105-106^оС (из смеси бензола и петролейного эфира). Найдено, C 68,94; H 7,50; N 13,65. C₁₈H₂₃N₃O₂. Вычислено, C 68,98; H 7,40; N 13,40. Метансульфонат получен обработкой эфирного раствора основания метансульфокислотой, т. разл. 122-123^оС. Найдено, S 7,71
C₁₉H₂₇N₃O₅S
Вычислено, S 7,83. П р и м е р 2. 1-(4-Фенилазофенокси)-3-трет-бутиламинопропанол-2 (1б). Смесь 1 г (0,004 мол) 4-(2,3-эпоксипропокси)-азобензола и 1,46 г (0,02 мол) трет-бутиламина кипятят 3 ч в 5 мл спирта и упаривают в вакууме. Остаток многократно промывают водой, кристаллизуют из 70%-ного спирта и получают 1,2 г 91% вещества с т. пл. 109-110^оС (из спирта). Найдено, C 69,72; H 7,65; N 12,96. C₁₉H₂₅N₃O₂. Вычислено, C 69,70; H 7,70; N 12,83. П р и м е р 3. 1-(4-Фенилазофенокси)-3-(2,6-диметилпиперидино) пропанол-2 (1в). Из 2,54 г (0,01 мол) 4-(2,3-эпоксипропокси) азобензола и 3,4 г (0,03 мол) 2,6-диметилпиперидина в 10 мл спирта аналогично примеру 2 получают 3,2 г (87% вещества с т. пл. 113-114^оС (из 70%-ного спирта). Найдено, C 72,07; H 7,95; N 11,61. C₂₂H₂₉N₃O₂. Вычислено, C 71,90; H 7,95; N 11,44. П р и м е р 4. 1-(4-Фенилазофенокси)-3-(4-фенилпиперазино) пропанол-2 (1г). Смесь 5,09 г (0,02 мол) 4-(2,3-эпоксипропокси)азобензола и 6,5 г (0,04 мол) 4-фенилпиперазина в 20 мл спирта кипятят 3 ч, упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 80 мл кипящего 85%-ного спирта, получают 6,2 г 74% вещества с т. пл. 154-156^оС (из спирта). Найдено, C 71,86; H 6,59. C₂₅H₂₈N₄O₂. Вычислено, C 72,09; N 6,78. Изучают ингибирующий эффект исследуемых соединений на адреналиновую гипергликемию. Опыты проводятся на белых беспородных мышах самцах весом 18-20 г. Экспериментальная программа для опытной группы включает в себя внутрибрюшинное введение исследуемого соединения в эквимолярной дозе в 10 мг/кг обзидана, затем через 60 мин подкожного введения гидрохлорида адреналина в 0,5 мг/кг. В контроле животным вначале внутрибрюшинно вводится физраствор с интервалом в 60 мин. Через 40 мин после последней инъекции (адреналина или физраствора) животные декапируются и собирают кровь отдельно у каждой мыши. Исследуемые вещества растворяют в воде с добавлением твина или приготовляют мелкодисперсную суспензию в случае малорастворимых соединений. Каждая доза исследуемого вещества и адреналина вводится в объеме 0,1 мл на 10 г веса мыши. Содержание глюкозы в крови определяют ортотолуиловым методом. Каждая экспериментальная группа состоит из 6-20 мышей. Определение эффекта каждого из изученных соединений проводят не менее, чем в 3-х опытах. Показателем активности соединения служит отношение абсолютного прироста концентрации глюкозы в крови после введения адреналина на фоне действия исследуемого вещества к приросту концентрации глюкозы после действия одного адреналина (по сравнению с контролем), выраженное в процентах. Указанное отношение вычисляют при наличии статистической значимости разницы исследуемых концентраций, определяемой по критерию Стъюдента. В качестве прототипа взят обзидан. Полученные результаты представлены в таблице. Из приведенных в таблице данных следует, что производные 1-(4-фенилазофенокси)-3-аминопропанола-2 ингибируют адреналиновую гипергликемию, а соединение 1а превосходит обзидан по использованному тесту. Одновременно с этим изучают бета-адреноблокирующую активность и острая токсичность 1-(4-фенилазофенокси)-3-аминопропанолов-2, по бета-адреноблокирующей активности опыты проводят на наркотизированных крысах и кошках, при этом бета-1-блокирующую активность определяют на спинальных крысах, что достигают введением внутрибрюшинно нембутана в дозе 120 мг/к. Бета-2-адреноблокирующую активность изучают в другой серии опытов на наркотизированных уретаном крысах (1,78 г/кг, внутрибрюшинно). Использование подобного метода наиболее точно отражает бета-1 и бета-2 адреноблокирующую активность изучаемых соединений. Артериальное давление измеряют в общей сонной артерии с помощью электроманометра, показатель мгновенной частоты сердечных сокращений запускают от кривой артериального давления, а показатели гемодинамики записывают на полиграфе "Мингографа 81". Бета-адреноблокирующую активность соединений сравнивают с соответствующей активностью обзидана (пропанолол). В опытах на кошках и крысах изучают влияние препаратов на тахикардию и гипотензию, вызванных бета-адреностимулятором изопротеpенолом, при этом для изучения бета-1 и бета-2 адреноблокирующей активности изопротеренол вводят внутривенно в дозах 0,1 мкг/кг и 0,215 мкг/кг соответственно. Из данных таблицы следует, что производные 1-(4-фенилазофенокси)-3-аминопропанола-2 уступают по бета-адреноблокирующей активности обзидану. Фармакологические испытания показывают, что 1-(4-фенилазофенокси)-3-аминопропанолы-2 проявляют выраженное ингибирующее действие на гипергликемический эффект адреналина и в связи с этим могут рассматриваться как потенциальные стресс-протекторы. Из изученных веществ этого ряда соединение Ia превосходит обзидан по ингибированию адреналиновой гипергликемии и имеет большую терапевтическую широту.

Формула изобретения

Производные 1-(4-фенилазофенокси)-3-аминопропанола-2 общей формулы

где R изопропиламино, изопропиламино метансульфонат, трет-бутиламино, 2,6-диметилпиперидино, Nʹ фенилпиперазино,
обладающие потенциальной стресс-протективной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1