4-(3,3-диметилтриазено)-n-каприноилили - миристоилбензолсульфамид, проявляющий противовоспалительную активность

Авторы патента:

C07C303 - Получение эфиров или амидов серной кислоты; получение сульфокислот или их эфиров, галогенангидридов, ангидридов или амидов

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/655 - азо (-N=N-), диазо (=N₂), азокси (>N(O)-N<) или N(=O)-N<), азидо (-N₃) или диазоамино (-N=N-N<) соединения

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Ai иеВ0ии 91 (51)5 С 07 С 303/00 А 61 К 31 18 .!

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ASTOPGHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ,палнтельную активность (см. таб- лицу) D3

Однако известное соединение обладает сравнительно высокой токсичностью

Целью изобретения является расширение ассортимента 4-(3,3-диметилтриазенр)-H-эамещенных бензолсульфамидов, проявляющих противовоспалительную активность и обладающих низкой токсичностью..

Поставленная цель достигается но выми 4-(3,3-диметилтриазено)-Б»каприноил- или - миристоилбензолсульфамидами формулы П (снф)фВ-м н-©-80фмнОО(сн ) сн3 (2) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

MPH ГКНТ СССР

1 (21) 3005986/23-04,. 3005976/23-04 (22) 26.09.80 (46) 07. 11. 90. Бюл. Р. 41 (71) Институт биохимии АН Литовской

CCP и Научйо-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины (72) Д.А. Каэлаускас, И.А.Кажемекайте, В.И.Астраускас и П.П,Иикульскис (53) 547.541.52 (088.8) (56) К.С.Stanley and all "Studies on

the mechanism of action of the tumour inhibitory triazenes", I..Biochem.

Pharm. v.22, 1973, р.р. 1855-1864.

Т.А.Connors and all "Ргерагайъоп апд Antitumor Activiby df 1-Aryl-3,3Dimethyl вЂ” triazene Derivatives", I.Med. Cliem,, ч. 20, 1977, р.20.

Изобретение относится к новым хи-. ,мическим соединениям, в частности, 4- (3, 3"диметилтриазено)-H-каприноилипи - миристоилбензолсульфамидам, . проявляющим противовоспалительную .активность, которые могут быть исполь зованы в медицинской практике в качестве противовоспалитепьных средств.

Известен 4-(3,3-диметилтриаэено)

N-ацетил-бензолсульфамид формулы Х (СН31,И-N-_#_ ЗОФКНСОСНЗ

О) г кот орый является ближайшим аналогом по ГтРуктуре и проявляет противовос а °

2 (54) (57) 4- (3 Э-ДИИЕТИЛТРИАЗЕНО)-Б KAIIPHH0KI- ИЛИ вЂ” ИИРИСТОИЛБЕНЗОЛСУЛЬФАИИД общей формулы:! снз1 3 н-и-© ю ннОО(си, цсн, где n = 8 или 12, проявляющий противовоспалительную активность.

917504!

1 (СН,), И-И=11-©- ЗО, ЫН,-С1СО (СН1),„СН,вЂ” (СН З У Я Ж ) МЯСО(СН )1 СЯЗ где и 8 или 12.

Способ получения соединений формулы II, основанный на известной реакции ацилирования 3,3-диметилтриазенов ароматического ряда хлорангидри" дами карбоновых кислот 2, заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамид подвергают взаигде и 8 или 12.

Выход целевого продукта составляет 73Х и 70,68Х. 20

Данные по T.пл. ° элементному анализу и спектру ПИР представлены в

" примере.

Способ получения соединений формулы II иллюстрируется следующими 25 примерами..

Пример 1. 11 4 г (О 05 моль)

4-(3,3-Диметилтриазено)-бензолсуль. фамида растворяют в 200 мл абсолютно.го ацетона, добавляют 69 г (0,5 моль) . К СО и 20 мл (0,075 моль) хлорангидрида миристиновой кислоты. Реакцион;кую смесь кипятят при перемешивании

;.3 часа, охлаждают. Продукт и К СОз фильтруют, Растворяют в .1000 мн теп лой воды и нейтрализуют концентриро;ванной HCl до рН 7. Осадок Фильтру-. ют, сушат, перекристаллизовывают из спирта. Получают.16 r (73X) 4-(3,3диметилтриазено)"0-миристоилбензол- 40 сульфамида с температурой плавления

92"94 С.

Спектр IMP (м.д., Q.): СН 0,83; (CHc)to 1,20; СНБО 2,21; (СН ) IT

3,36 С Н 7,46; и 7,91; - NH 8,98 °

-Найдено,%: С 60,38; Н 8,81

S 6,943 И 12,77. с«Н ВО Й4

Вычислено,X: С 60,24; Н 8,75;

S 7,3); Н 12,77 °

Пример 2. 2,28 г (0,01 моль)

4-3,3.-Диметилтриазено»бензолсульфамида растворяют s 30 мл абсолютного

:ацетона, добавляют 13,8 r (0,1 моль)

К СО и 3 мл (0,0!5 моль) хлорангидрида каприновой KacJlOTbl Реакционную смесь кипятят,при перемешивании 3 часа, охлаждают. Продукт и K C03 фильт-. ру1от, растворяют в 200 мл воды,нейтмодействию хлорангидрндом каприновой или миристиновой кислот в среде абсолютного ацетона в присутствии

К СО> при кипячении и перемешивании. Выход продукта составляет 73%.

Процесс осуществляют по следующей схеме:

Р рализуют концентрированной НС1 до рН = 7. Осадок фильтруют, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из сйирта. Получают 2,7 r (70,68%) 4.вЂ” (3,3-диметилтриазено)-Н-каприноилбензолсульфамида е температурой плавления 77-79 С.

Спектр ПИР (м.д.,Q): CFq 0,85;

1,31; СН С(2,27; (CHÇ)зI T

3,23 и 3,55;, С Н 7,47 и 7,90..Найдено,7.: С 56,59; Н 8,12;

И 14,90; S 8,20.

С НзаНфОз

Вычислено,%: С 56,52; Н 7,91;

И 14,65; S 8,38.

Противовоспалительную активность изучают на крысах-самцах массой

175-190 г, у которых воспроизводят адьювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мл адьюванта Фройнда..В день воспроизведения процесса начинают лечение.

Подопытной группе при помощи зонда внутрижелудочно вводят .соединения формулы II в виде суспензии в. !%-ном крахмальном клейстере (!О животных), контрольным животным (10 крыс) крахмальный клейстер. Лечение проводят ежедневно, кроме выходных, в те-. чение 17 дней, всего 13 введений.

Суточная доза препарата - 200 мг/кг тела.

В течение опыта следят за динамикой веса тела и опухания конечностей животных. Объем конечности определяют по количеству вытесненной воды при ее погружении в градуированную пробирку. Для определения опухания суставов из объема пораженной конечности вычитают объем нормальной лапки крысы. В конце опыта после обеск5

17504 6

LD5> составляет для соединения формулы II где n = 12-2000 мг/кг для соединения формулы II, где n = 8. .5

Данные по активности и токсичности представлены в таблице.

Как видно иэ таблицы, предложенные соединения являются малотоксичными по сравнению с аналогом по структуре и обладают выраженными противовоспалительными действиями.угне" тенпе опухания суставов особенно ярко выражено в конце опыта и составляет 66,43% у соединения, где п 12.

15 Таким образом, соединения Формулы

II обладающие ярко выраженным противовоспалительным действием и проявляющие низкую токсичность, могут представить интерес для медицины

20 в качестве противовоспалительного средства.

9 ровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают внут" ренине органы. Процент отклонения опухания суставов от контроля вычисляют по формуле:

О<-ОП

% отклонения = вЂ” вЂ” вЂ” вЂ” х 100 где

0 - среднее опухание конечносК тей в контрольной группе, 0 вЂ” среднее опухание .конечностей

П у подопытных крыс.

Аналогично вычисляют процент. отклонения от контроля других показат елей.

Острую токсичность определяют на здоровых белых мьпаах при пероральном введении.

Таблица ъ.

Соединения 1 ммюМ»м -аоеммсоммв)всмз мдю-м-м.Я-ао,1ммом,м, Показатели

L)I ЛЛЯ МЬПВЕй,МГ/КГ 2000 1000

Терапевтическая лоза,.мг/кг

200

25,0