Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов

Авторы патента:

C07D505/18 - дополнительно ацилированными группами, образованными из карбоновых кислот или азот- или серосодержащих их аналогов

C07D505/06 - из соединений, уже содержащих кольцо или конденсированную кольцевую систему, например дегидрированием кольца, введением, удалением или модификацией заместителей

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК ае . ш) (Я) С 07 D 498 04. ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

С003

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ CCCP

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2579850/2706007/3376800/23-04 (62) 2579850/23-04, 2706007/23-04 (22) 18. 01. 82 (23) 14.02.78, 03.01. 79 (31) 15813/77 (32) 15.02.77 (ЗЗ) Япония (46) 30.08.83. Вюл. 9 32 (72) Мицуру Есиока,Соитиро Уео, Есио

Хамасима, Икуо Киккава, Терудзи

Цудзи и Ватару Нагата (Япония) (71) Сионоги энд Ко., Лтд (Япония) .(53) 547.867.0.07(088. 8) (56) 1. Патент СССР Р 786901, кл. С 07 D 498/04, 1976. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАДЕТИА»:. ЦЕФАЛОСПОРИНОВ формулы

01Нз

О Л

С 003 где A вЂ” свободная аминогруппа илй группа Формулы

RC0NH-i где R вЂ” свободный фенил, фенил, за- . мещенный нитрогруппой, циано-., группой, метилом или хлором, -. бензил нли феноксиметил, COOB вЂ” карбонсил, бензилоксикар-., бонил или дифенилметоксикар- бонил, Х вЂ” 1-метилтетраэол-5-илтио-, 1, 3, 4-тиадиазол-5-илтис- или

2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-илтио-радикал, отличающийся тем, что соединение формулы где A u COOB имеют указанные значения, 2 - хлор или бром,, подвергают 7-метоксилированию и отплению

НЪ., где Z имеет .Указанные значения, путем обработки смесью избытка трет. бутилгипохлорит а и раствора из бытк а метилата щелочного металла в метаноФ ле при температуре от -30 до -50 С в о течение около 1 ч с последующим взаимодействием образующейся смеси с соединением формулы

М-Х, где Х имеет указанные значения, М - калий или натрий, в ацетоне при температуре от комнатной до 30 С в течение 3. 6 ч.

1039444

0СН, о -бв,х

С003 где A вЂ” свободная аминогруппа или группа формулы

RC0NH где вЂ” свободный фенил, фенил, замещенный нитрогруппой, цианогруппой, метилом или хлором, бензил или феноксиметил, СООВ:карбоксил. бензилоксик р- 35 бонил или дифенилметоксикарбонил, Х вЂ” 1-метилтетр аэ ол-5- илтио-1, 3, 4-тиадиаэол-5-илтио- или

2-метил-1;3,4-тиадиазол-5«илтио-радикan, 40 соединение формулы

45 где A и С00В имеют указанные значения 1

Е - хлор или бром, подвергают 7-метоксилированию и отщеплению Н-7„ где L имеет указанные значения, путем обработки смесью избытка трет. бутилгипохлорита и раствора избытка метилата щелочного металла в метаноле при температуре от -30 до -50 С в течение приблизительно 1 ч с после- ° дующим взаимодействием образующейся смеси с соединением формулы 60

M-Х, где Х имеет указанные значения, М - калий или натрий, в ацетоне при температуре от комнатной до:30 С в течение 1-6 ч.

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-оксадетиацефалослоринов, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков 1-оксадетиацефалоспоринового ряда.

Известен способ получения биологически активных б-ариламидо-7-метокси-.

-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновых кислот ацилированием 7-амино-7-метокси- 10

-3- (1-метилтетразол-5,-ил)тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кис-. лоты галоидангидридсм соответствующей карбоновой кислоты f1)

Цель изобретения - получение новых15 полупродуктов в синтезе антибиотиков 1-оксадетиацефалоспоринового ряда.

Поставленная цель достигается согласно способу получения 1-оксадетиацефалоспоринов формулы

Соединения, полученные по предлагаемому способу, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удаления использованного растворителя, непрореагировавших веществ, побочных продуктов и подобных загрязняющих примесей с помощью концентрирования, экстрагирования, промывки, высушивания или аналогичных методов и очищены прн помощи повторного осаждения, хроматографии, кристаллизации, абсорбции или аналогичных методов очистки.

Пример 1.

100Сн(6 фня), ОСН, ) Г,в

100СН(С6Н9) у

К раствору 187 мг дифенилметил 7 вс-бензамидо-3 вЂ” бром-3 - бромэтил-1-детиа-1-оксацефам-4в -карбоксилата в

1 мл безводного дихлорметана добавляют 46 мкл третбутилгипохлорита и

0,17 мл 2М раствора метилата лития в метаноле при -30ОС и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, смешивают с раствором 100 мг

1-метилтетразол-5-илмеркаптида натрия в 1 мл ацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение

,1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, провывают водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высушивают и выпаривают.

Остаток (180 мг) хроматографируют на колонке с силикагелем. После элюирования смесью (1г1) бензола и этил-, ацетата получают 108 мг дифенилметил

7р-бенэамидо-7а-метокси-3-(1-метилтетразол-5ил) тиометил-1- цетиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата. T.пл. 101103 С..

Пример 2. (IHs olH, вЂ” 1 в

СОО(.Нф4Н5)у

«1039444

Н 01Н сн )обо --- вЂ” оГ\ 3o_#_z.

0,, 1

100йФФНФ) 2

50O+d ), 06

„„ " О" .,„,, о- „ ф . ооо н(1Щ

ЮО

Обн, ЯбОМН

3 r CHtx

ООЗ приведены в таблице.

01Н оо нйфнВ)у яф

ОСЯ

,И, ОН O ивЂ

РИ "-

Ью н(Мь), (з-н,Она МК,31 /. llo методике примера 1, но с заме- . ной 1-метилтетраэол-5-нлмеркаптида натрия на 1,3,4-тиодиазол-5-илмеркаптид калия и прн перемешивании при комнатной температуре в течение 6 ч получают 100 мг дифенилметилового эФира 7)-бенэамидо-7М-метокси-3-(1,:

3,4-тиадиазол-5-ил}тиометил-1-детиаК раствору 200 мг дифенилметил

7к-rl-толуиламино-3 -хлор-3 -хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4е -карбоксилата 40 добавляют 74 мкл трет. бутилгипохло-. рита и 0,3 мл 2 н. метилата лития, в метаноле при -50OÑ, смесь перемешивают в течение 1 ч, затем смешивают с раствором 160 мг 1,3,4-тиадиазол-5- 45

-илмеркаптида натрия в 1,8 мп ацето на и перемешивают при комнатной тем- пературе в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном,. промывают водным раствором бикарбона-5й та натрия и солевым раствором, сушат. и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и получают 160 мг дифенилметнл 7р-й-толуиюi- .: амино-7оо-метокси-3-(1 3 4-тиадиаэол

-«5-ил) -тиометил-1-детиа-1-окса-3-це- . фем-4-карбоксилата.

ИК Я м а с см-4г :3430; 1785; 1721 1688

ЗЯМР свс э: 2,27&ЗН, 3,6283Н;

4,42 3 (4Гц) 2Н; 4,6332Н;

5.2081Н; 7,12$1H

8,93Я1Н

-1-.окса-3-цефем-4-к ар боновой ки слоты в виде твердой пены.

ЯМР, 8 сасЕ> 3,62 5 ЗН (4,233+

+4,254) (14 Гц) 2Н, 4,585 2Н;

5,17 5 1Н; 6,938 1Н; 8,8851Н

По методике, которая описана в примере 1, но с заменой 1-метилтетраэол-5-илмеркаптида натрия на 2-метил-1 3 4-тиадиазол-5-ил-меркаптид натУ °

Ф рия. и при перемешивании при 30 С в течение 3 ч., получают 110 мг дифенилметилового эфира 7р-бензамидо-7о -метокси-3-(2-метил-1,3,4-тиадиаэол-5:ил)тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде твердой пены.

ЯМР,JСР ЕЗ.: 2,2763Н, 3,62бЗН; 4,42d (4 Гц)2Н; 4,6352Н; 5,208

1Н; 7,1251Н; 8 9 351Н

ИКюФмекс. см 1г 3430; 1785; 1721;1688.

Приме р 3.

По указанной методике, но с заменой 1, 3, 4-ти адиазол-5-илмеркаптнда натрия 2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-илмеркаптидом натрия получают дифенилметил 7р-ll-толуиламнно-7А-метокси

-2- (2-метил-1;3, 4-тиадиазол-5-ил) тиометил-1-дети а-1-окса-3-цефем» 4-карбоксилат.

НК Снсс см- 3430; 1785, 1722;1687

ЯЯР 8 c +a 2, 3752H; 2, 6283Н; 3, 5853Н;

4,324 (4 Гц) 4,5352Н;

5,1581Н; 6,9151Й

Аналогично получают физические константы соединений 1-оксадетнацефа- лоспоринов

° .

10 39 444

2 -Ph

-РЬ

-Ph

-С11РЬ