Способ получения @ -оксадетиацефалоспоринов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы 9СН5 Atr% 0 COOB где А - свободная аминогруппа или RCONH-, где R - свободный фенил, фенил , замещенный нитро, циано, метилом или хлором, или бензил; .СООВ - кар- . боксил, бензилоксикарб нил, дифенил- , метоксикарбонил, бензилоксикарбонил, замещенный метилом или хлором, или й-нафтилметоксикарбонил, отличающийся тем, что соединение: общей формулы Н to0 Т СНзС СООВ , где А и СООВ имеют указанные значения , : подверггиот 7-метоксилированию и отщеплению хлористого водорода в положении 3 путем обработки его раствора: -в дихлорметане избытком раствора хлоСО ра в четыреххлористом углероде в течение 10 мин - 2 ч при О - (-54)С с последующим взаимодействием образующейся смеси с избытком метилата щелоч ного метёшла в метаноле в течение 5-30 мин при (-50) - (-75)°С и выделением целевого продукта экстракцией органическим растворителем.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

CCUW4 0 I Р

РЕСПУБЛИК

Ogl И1), (у) С, 07 D 498/04

OCYjLAPCTBEHHbN КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ .1.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ""

К IlATEHTY (21) 2579850/2706007/3371059/23-04 (22) 06.01.82 (23) 14. 02 ° 78р 03. 01. 79 (31) 15813/77 (32) 15,02 ° 77 (33) Япония (46) 07 ° 09 ° 83. Бюл. Р 33 (72) Мицуру Есиока, Соитиро уео, Ecmo Хамасима, Икуо Киккава,Терудзи

Цудзи. и Ватару Нагата (Япония) (71) Сионоги энд. Ко, Лтд (Япония) (53) 547.867.2.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Р 833161, кл. С 07 D 498/04, 1976 ° (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы

0Ж 0

0» 4К,Й.

С003 где A - -свободная аминогруппа или

ВСОЯН-, где  — свободный фенил, фенил, замещенный нитро, циано, метилом или хлором, или бензилу,COOB - карбоксйл, бенз клок сикарбонил, дифенил-, метоксикарбонил, бензилоксикарбонил, замещенный метилом или хлором, или

g-нафтилметоксикарбонил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

0" " СН,61

С00В где A и СООВ имеют указанные значе- ния, подвергают 7-метоксилированию и отщеплению хлористого водорода в положении 3 путем обработки его раствора ф .в дихлорметане избытком раствора хлора в четыреххлористом углероде в те- Ц ф чение 10 мин — 2 ч при 0 - (-54) C с ф последующим взаимодействием образую- 1и щейся смеси с избытком метилата щелоч ного металла в метаноле в течение

5-30 мин. при (-50) — (-75)0С и выделением целевого продукта экстракцией органическим растворителем.

1041036

Изобретение относится к способу где A — свободная аминогруппа или получения новых производных 1-окса- RCONR-, где R — свободный фенил, федетиацефалоспоринов, которые могут нил, замещенный нитро, циано, мебыть использованы в качестве полупро- тилом или хлором, или беизил; дуктов в синтезе антибиотиков 1-окса- СОО — карбоксил, бензилоксикардетиацефалоспоринового ряда. 5 бонил, дифенилметоксикарбонил, бенИзвестен способ получения 1-окса- зилоксикарбонил, замещенный мети (етиацефалоспоринового соединения, лом или хлором, или (. -нафтилметока именно биологически активной7(3 - сикарбонил, -(0(-,п-оксифенил-II,-карбоксиацетамидо)- вводят метоксигрупйу в положение 7 .-7((-мeтoкси-3-(1-метилтетразол-5- 10 и отщепляют хлористый водород в по- ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4- ложении 3 путем обработки раствора

=карбоновой кислоты путем снятия за- в дихлорметане соединения общей форщитных групп в соответствующем соеди- мулы M ненни с защйщенными окси- и карбоксиАгруппами Q1) . 15, ) 1 С1- Я

Цель изобретения — получение но- .. 4 X щ Д вых полупродуктов в синтезе антибиотиков 1-оксадетиацефалоспориновогр где A и COOB им ют в е имеют вышеприведенные значения, избытком раствора хлора

ПоставпеннаЯ цель достигаетсЯ TeM,2() в в четыреххлористом углероде в течечто согласно способу полУчения 1-ок- ние 10 мин 0 (54) С садетиацефалоспори нов. общей формулы, последующим взаимодействием образую0(Hg щейся смеси с избытком метилата щеО лочного металла в метаноле в течение

А 25 времени от 5 до 30 мин при (-50)

2r ã (-75) С и выделением целевого продукта экстракцией органическим растворителем.

Примepi, 0 (!12

С И Соля, О 2)маОСН СбН С()МН косн

6 5

Ci — или сн,с1

СООСН(С6Н5) 2 ЮООСн(С6н,),, 53

К раствору дифенилметилового эфи- -окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты . ра 7oL- бе н з амидо-3-хлорметил-3-хлор- (О, 52 г )

-1-детиа-1-оксацефам-40 .-карбоновой ИК:< 3430, 1787, 1682 см . кислоты (1,00 г) в дихлорметане (20 мл) добавляют 1,18 н.раствор 4О ЯМР." S CDCI5 3,63$3Н; 4,50$2Н; хлора в тетрахлориде углерода 4,55 $2Н т 5<25 $1Н ю 7 00 $1Н ч 7 1(1,5 эк ) К этой смеси добавляют 7,95m16H ..

1,89 н. раствор метилата натрия в Таким же способом как описано метаноле (3,8 экв) в течение 5,5 мин выше, но с заменой 1,89 н.метилата при (-55) — (-50) а<. После переме- натрия в метаноле (3,8 экв. ) на шивания 10 мин смесь. подкисляют ук- 45 2,00 н.метилат калия в метаноле сусной кислотой, перемешивают 5 мин, (5,0 экв, ) и при перемешивании в разбавляют водным раствором бикар- течение 15 мин получен тот же пробоната натрия и экстрагируют дихлор- дукт (0,44 г). метаном. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают, получают 50 Аналогично в условиях, приведендифенилметиловый эфир 7р-бензамидо ных в табл, 1, получают другие сое-7(ь-метокси-3-хлорметил-1-детиа-1- динения формулы г

Н 1)С1(ССЦ1 ()СН т а Оянка 1

Ф 3 2 0 (Б) СООВ COOS (Ц, «««««««««««« « Р «

Г

Bec (II), cHIcI> с1,/ccI4 Te me«Bpew, 2н.ь1осн -тампа- время, вихор (I) врнмача i

H 9 ве мя М/мп рату - мнн -CH9oH рату- ен ---- - - ннв о

9 Ф ра, С мйл ра С мг Ъ

««« « « « т Ъ« «

222 4,4 193 75 Ча гнч нмй, 504 5 276 48 о™ сн2с1 (y} сООВ

10 1360 -75 10 (h0 )

90 2690 «50 10

1,22 54

; 1,„4З

0,92

3,74

«СН РЬ -CHHPh

«Ph . СНРЬ

1041036

Продолжение табл. 1.

2н.Ь(ОСН-сй1оЯ, мкл

Температура, С

Темцература, С

Ириметание

CisI CCi4 и/мл

СН2С1в

Время, мин

Время, мин

Вес (11) мг

95 83

«в« 101 1

-СН1РЬ

0„8

0,837

"25

120

520 и

«С6Н4-H01 «h - 100

1,2

0,515

«50

20 (Ь4 ) 483

47 42

5 Ý91 79

«С484 СЯЗ-n ""- 439

1,2

2,4

2300

10 (ь) ) -50

-C4H4 CH-п «СНРЬТ 24ф

1,2

1 ° 47

15 70

7 (hV ) 10 251

-СОК -с1-н

106 6

550

15 (h9 ) 10 65

ЭО 200

СН1С684вСК О 203 5 1, ОО

1 60

РЬ

-40

1430

20 (л4 ) То це

"cHtc6®ci-е 427

«Ph

1,80

2е 80

-50

3000

20 (Ь ) 30 400

111 5

700 Ph

1,00

0,80

10 (ЬР) «50

10 90

«в«

РЬ «..фенин

Физические константы соединений формулы 1 приведены в табл.- 2 ."

ТаЬлнца 2

Физические константы 1-оксацетиацефалоспоринов формулы 1

««

ЯИР:СВСЕ1

Н Т.пл

Ос

3,6333Н, 4,50828, 4,55S2H, 5,2531Н, 7,1 7,95н16Й

7,0031Н, 3430, 1787, 1728, 1682

«РЬ «СНРЬ1

3410, 1788, 1725, 1698

5 ° 02$1Н, 5,27$1Н, «Ph -СЫ1РЬ

5 ° 07818, 6,40Ьгв1Н °

РЬ

- СЫРЬТ

«CH5C6H4-. СЫРЬ1

4,50$2Я, 5,20SiH °

2 ° 3833H, 3,6083Н, 4,4582Н, 6 ° 93318 ° 7,06-7,96в14Й

1788, 1727, 1680.3 6133Н, 4,4582К, 4,55828, 7,06-8,36а14Н

1788, 1728у

1690

5,21S1H, 6,93S1H, СНРЬ1

НО С4 Н44,50S4H, 5,07S1H, 3,43$ЗН, 3 ° 65S2H, 3,8783Н, 6 47br в1Н, 7 ° 33brsSH

3410, 1285, 1795,1727

1696

ТЬСР1,5089Н, 3,4333Н, 3,6682Нф 8»,66$1Кэ 7»30$5Н

4,4634Н, 5,05$1Н °

-трет-С Н1

3,38$3Н, 3,60S2H, 4,42848, 6,70Ьгв1Н, 7,27-7,33в10Н

5 ° 0231Н, 5,2732Н, 3410, 1788, 1725, 1698

-СН РЬ

5,07S1H, 6,40brsiss

Зу6332Н, 4,48$4Н, 7,23-7,60ш158

3,43338, 6 92s18, -СНРЬ

S " синглет

brs - ушнренныя синглетв

3,38$3Н, 3,60S2H, 4,4234Нв

6 ° 70brs1H, 7,27-7,33п10Н.

3,43338, 3,6332Н, 4, 48848, 6 92$18, 7, 2 3-7,60mi58. и - мультиплат, ВНИИПИ Заказ 69б2/61 Тираж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент", г..ужгород, ул. Проектная, 4

,Нлен .ты фи" цирован как

;Э-тет. вол-Ф Йу