-":оо.до1-t ì, фоъдД», > j;»»«+
° » т
Х-Z, в,оомк- -уо
prr Ся Х
С0081 (21) 2698999/23-04 (62) 2579850/23-04 (22) 20.12.78 (23) 14.02..78 (31) 67025/77 (32) 06.06.77 (33) Япония (46) 07.10.83. Бюл. 9 37 (72) Мицуру Йсиока, Соитиро Уео, Йсио Хамасима, Икуо Киккава, Терудэи Цудзи и Ватару Нагата (Япония) (71) Сионоги энд Ко, ЛТД .(Япония) (53) 547.867.2.07(088.8) (56) 1. Патент СССР по заявке . М 2464302/23-04, кл. С 07 D 498/04, 1976. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ДЕТИА-1-ОКСАЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы где R„ — фенил, неэамещенный или замещенный низшим алкилом, хлором, циано- или нитрогруппой, бензил или феноксиметил;
„„SU„„1047390 A
СООВ„ — свободная или этерифицированная карбоксигруппа;
Х вЂ” галоид, окси- или низшая алкилтиогруппа;
2 — галоид или оксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы з,оома- - о 1 о г соотг, где R и СООВ имеют указанные зна1 чения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х и Z имеют укаэанные значения, в среде растворителя, выбранного иэ группы, включающей простой эфир, такой, как тетрагидрофуран, сложный алкиловый эфир алканкарбоновой кислоты, такой, как этилацетат, и галоидуглеводоррд, такой как хлооистый метилен или четыреххлористый углерод, при температуре от -55 до 70ОC в течение 7 — 300 мин.
1047390
Изобретение относится к способу получения новых соединений 1-детиа-1-оксацефалоспоринон, которые могут найти применение н качестве полупродуктов в синтезе цефалоопоринов с антимикробной активностью.
Известен способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов общей формулы
О 4
0 — Х
АИН-CONE г СН2 Х
ОВ1 О
СОВ2 . ь где Ar — 2- или З-тиенил, фенил, и-оксифенил или n-C>-С—
5 .-алканоилоксифенил;
СОВ, и
СО — свободная или защищенная карбоксигруппа, ацилиоованием 7-амино-7-метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детка-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее защищенного производного соответствующим производным арилмалоновой кислоты (1 .
Эти соединения служат полупродуктами в синтезе цефалоспоринов.
Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на жиной организм а также полупродуктов их синтеза.
Поставленная цель достигается способом получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов общей формулы
М1COm
0" > СН Х
ЕООВ„ где К„ — фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, хлором, циано- или нитрогруппой, бензил или фенокси метил;
СООВ - свободная или этерифицированная карбоксигруппа;
Х вЂ” галоид, окси- или низшая алкилтиогруппа;
Z - галоид или оксигруппа, которые заключается в том, что соединениее общей формулы
-Ф
coos где и и COOB имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Х-Z, где Х и Z имеют указанные значения, в среде растворителя, выбранного из группы, включающей простой эфир, такой как тетрагидрофуран, сложный алкиловый эфир алканкарбононой кислоты,,такой как этилацетат, и галоуглеводород, такой как дихлорметан или четыреххлористый углерод, при температуре от -55 — 70 С в течение 7 — 300 мин.
Защищенная сложноэфирная карбок 5 сигруппа СООВ„ может быть в. виде алкилового (метилового, этилового или трет-бутилового), аоалкилового (бензилового, диФенилметилового или тоитилового), аоилового (Фенилового или: инданилоного) и дп. подобных эфиров.
Соединение XZ может представлять собой, например, молекулярный галоген, перекись, гипогалоидную кислоту или эфиР, пеРекись тяжелого металла, например четырехокись осмия, или галоидный сульфенил.
Реакция присоединения позволяет получить 90%-ный выход продукта реакции присоединения, что происЗ0 ходит вследствие высокой реакционной способности 3-экзометилен-двойной связи по отношению к соединению
XZ Когда реагент XZ представляет молекулярный галоген, галогенирова- ° ние может быть ускорено излучением света, протеканию реакции присоединения также способствует добавление катализатора, например, Си, Cu ZS, CuCl или Ph3Ро, в результате
40 чего обеспечивается нысокий выход.
Соединения, полученные н результате присоединения, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удаления использованного раствори45 теля, непрореагировавших веществ, побочных продуктов и подобных загрязняющих примесей в процессе концентрирования, экстрагирования, промывки, высушивания или аналогичных методон и очищены при помощи повтор 0 ного осаждения, хроматографии, кристаллизации, абсорбции или аналогичных методов очистки. Стереоизомеры н положениях 3 и 7 могут отделяться, например, в результате тщательной хроматографии или фракционированной перекристаллиэации. При желании стереоизомеры могут подвергаться последующей обработке без отделения.
Пример 1 - 16 (см. таблицу).
Я Общая методика.
1047390
1 1 1
О Ю СС х оэх е ах ха ve
Ф Х Ы М I
ЦХХЭв! 1
6 «!С:Р. I ч
Ю о .о о о О \
° -С I 1 СО СО Ф СЧ с3 Ч) сО
Л, ! .Л . В О о 1 сО в
Л С 1
aO I
CO . I
I 1
I I
Г4 сС
1 СЧ о о
СЧ 1.3
C c
СЧ СЧ
° -1 Л4
СО I I л 1 1
СЧ СЧ м л! л ю
I Л
О м
1 .С 1
Р ,С: о а
ЪО М сс
Л СЧ
S: .С: х и
Э а
СС! Р
1
an
СЧ
ln э л л л
1О с3 с лч л4
Ю
СЧ
1 о н л о+ (ь,.! х
ZI ь Одаб
I I
Ю
СЧ
I о о м ln ! 1 а о сч an
I 1 о сл м
1 I
Ю в 1 л! и о с
С4 л о.
1 g
an м сО о
М о о С4
СС! !
Е СС1
° Ф 1
СО °
° о о
СС Л о л1 и
Г4
an 3.
° °
Ю Ю
ln о
Ч о о с
СЧ СЧ
Ю
- v о
° g
С4 СЧ °
° СЧ
Сс1 Л вЂ” . в с н х
Ф
Са в!
Ф
С4 и
Е
1О Л л ° са1 о
M °
° CQ
ln о о с3 с CO с3 м о
Ф.4
СЧ
° 1 и
СЧ х и
Ф 1
L 1 х
Ф I х
Q о и о
61 Я
CO СЧ СЧ в а3 в
1
ln 1
Ю СО
lO 1
Ю
Г4 \О
СЧ ОЪ
СЧ С4! и
Cl Гч
° 1 СС! X
I
1 о о ! ю о гВ
СО а О О о з о о л! сч л< л1
Х г4 о и х
1 л1 о в в
С )
1 ! х о
l O Са
I и
4 ао и о л и
1 л и . л о л о л и u u л4 о о .И. СЧ а .С
СЧ а х х и ж и
I I
С4
l сч а х х
С )
1 I
СЧ,С-" а х и! в в в с с
I л1
o o
Ф Ч. х
О О
u u
1 I с
I о
Ф х о
1
I
I !
1
I
I
1
l.С:
1 а
1 1
I в 3. в
1 l/4 ха
Р Э
1 Nй
1 о х х 1 Р о
1: 1 и о
3
1 с!
1!
I л о и
С
IIaa o
9 СЧ CQ !
СЧО, СЕ
1 о=У! о yg. ! olney
1 !
I
1 м
I СФ
1еф В4
i ео о
1 С4 СЧО
1,т< !
С4 л
С1
С4 х о
СЧ вЂ”.
Л. Ili
o IC
I Ф
an w в сЛ о-1-
Ф а н.!
f m
t4 о в а
СЧ.О Х
o u
1 1
1 л о о
<4!В I лх!
ue !
I I м
c4 an ° 1 л ° т-4 1 о
1! сй с л4
1
1
I
1
I
I с
ca..
Ю I ю
z о
1 I
1
1О - 1 л 1
1047390 х
° -» л
СО
40 с C н»
)
Ю
In с х
° 4
ГГ
Г» с)
И и
+ г \Ъ э и о х
ИЪ
Ц
Н4
CO
»Ч л с х н
In ч-4 а с х н
° Ф
Г)
Г4
1 н лс с х
° -» ф
О\
ln с х
Н4
° 3 а с х н м б ь
Ю с
tn с
IC
»-4
О\ с
Ю б
К, )»»»
° с) Че с
Н4 Н
N й
»О Ф-
»О ° Ф 1
I
1
I
I
)
I ! !
1
I (I .I
1
1
I
I
1
1
1
1
I
ln с
Ы
«-) б
С0 Ф л х
I б н
С»
In
\ х н
N а
С0 с Ф
) б
CO ь
In с х
Н4 о
Ю
an с х
СЧ
ы
Г4
° 4 ф
)«
С«! с
° Ф
C»J х
C«I С х
2 а н сч м
»4
00 б ь а с х
СЧ
ГГ
Г-» »О
t7 х
< б
Ю
СЧ
° 3
+ Cj м
С0 с м х
СЧ с х
СЧ
«d
Г-» л C)
%-»
0 х
< б
ln
ОЪ
t . м
+ б а . аО. с м х
» Ч
Г)
Г.»
С! н
4а
СС4
< б м
° -» с
° 3
+ гб л
00 с м
t0
СЧ
Ф
Ц
О»
Ю н
СЧ н t5 м сч а сн
° 0 й
+ 00 б I
CO Л ф с
° х
C«I Н с х Гч
СЧ
a ) )с» б
СЧ
РЮ
) СЧ с н х ««н »:) м
ОЪ ОЪ с0 с»О м .с.
+х б»4
» Ъ 00 м м а х
° -4
Ю
»О
° Ф с х
СЧ
N м.
00 м с х
СЧ
I4 х
СЧ н
)с)
° »С б
СЧ с с)е
+ б
О\
« м л х
СЧ
ы
Г4
«»»» н
° ° Э« н н»
)СЪ
01.о о с.) и
+ с)
ОН х
»р Э о
° л Г)»
С0 ) м ф
- о о н
Il 0» х
СЧ
ы
В.»
an . О» )С) — и с) м мг »»0 с с) м I
+ л б ф
c«I aO с с мх н с N хо м м
N сп а
М с сХ сч н
П3 )0 н н
Oi Ф
g ««Г и й
Ц н н 5
Ф Э
10»о
СЧ н» с «3»
Ю а
Ю °
° »» gg . »О»-»
4 }М й
»О
1
1
I
1
1, I
I
I
I.
1 !
1 !
I м н»
С»»
Ж 0 м
»4» эа
+o бс мo ф»»В
Р м с> б
)с)
« б
an 3 м
+ б н»
° » м
СЧ н б х ое
»О Н
° I!
М ОЪ
+ ° с) л о 1 м н
° ° м ) м л
»О н с ь
° 3 л
° .4 с
СО
) н с
Ю а 3 м
»»I М
+ ) « б I
Н С0
Ю м
«4 с3 а и х
СЧ с, с о о
1l Il
444 с
Э
° )С х о о
Е» &» »4»44
iL Х
° ° Э»
Х 4
»«Ъ я
»»» оа
° с
Н4 и о
) Э й
Ж Ф
Г). K
) » Ц ео оо
4 0I а0
em н о
1 СЧ»О с
»О о 5 м ф (»О 4Х н ао
Н, О ЪР,, СЧ О М. 4
1 в
Ю
° 1
Н4 I ! м н Й ! н
i
»О! нII
1 ц (с
1 М
I В I н 1 ф
1 Н 1
3 teа
1 Ф I
+O, I lg I.
1 б)! 3
) и 1
1»)) 1 ! н ! v
»»» ! о
1 IC
1 ! н
I I I
I C») 1
1 Ф 1 ! М I ! о ! L 1
Н) ! ЯФ
i)3
IЯ I 1
I I
I и 1
44»
% I ! ю
1 C») 1 ! Ж Ц I
1»))41
I R I I
160)1
» 1
1 1
I 1
1 1. ! ч 8}
1)
1 х 1
1 1
1 1 1
Г) Э) н»ч
Вз 3 !
)Ч и б
СЧ
° ° ct х
+ н ч н м II
ОЪ 00 м) с с Х
Н4.» Ъ»Ч N
С)» Н
Э хле
- Г)» « °
Э а
Дс
D СЧ
4 СЧ»0
»О
0! СЧ.
О оа и ф
° х м н с
K сч Г» а
О -C м ю
) «
»О н с
»О м л
° -4 с н
CO г4 с о м
) 1
) м
Q с сс) Х н с)
О ОЪ м с чф Чф с
Г-Ъ .+ и б н
° о
° 4 ОЪ
° Г» м н — ф
»)) с н х б
Э сч м г 00 и!
)» Г4 ° )
М с н, х
))) )Ч б »0 м н о
Щ ° ° .м»Ф
Э с с
»0 х х сч сч
О» о а
СЧ»О ° Ф с ° Х °
c) мал)
»0 хох
14» О\ м сч
° O1 а
Х а о
Н дн»") О 4.)Ч М
ОЪ Н Н Н4 Н
1047390
ВНИИПИ Заказ 7768/60 Тираж 418 Подписное
Филиал ППП "Патент", г.ужгород,ул.Проектная,4
Соединение, содержащее З,З-метилен-1-детиа-I-оксацефам растворяют ( смешивают с соединением XZ в соответствии с условиями, приведенными в таблице, в результате чего образуется продукт присоединения. 5
Пример 3. К раствору 519 мг дифенилметил 7с(-бензамидо-3-экзометилен-1-детиа-1-оксацефам-4aL карбоксилата в 5 мл дихлорметана добавля-. ют 1,6 мл 0,76 н. раствора хлора. в четыреххлористом углероде, после чего смесь перемешивают при облучении вольфрамовой лампой при температуре от -20 до -30 С в течение 40 мин, смешивают с 0,14 мл циклопентена и перемешивают в течение 5 мин. Получают дифенилметил 7 -бензамидо-3-хлор-3-хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4с -карбоксилат.
Реакционную. смесь перемешивают с 0,14 мл 1,5-диазабицикло-(3,4,0)—
-нон-5-ена при.температуре -20 С в течение 10 мин, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают и выпаривают . Крис- 25 таллический остаток рекристаллизуют из метанола с получением 484 мг дифенилметил 7Ы-бензамидо-3-хлор-метил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата. Выход 86Ъ. yg
Точка плавления 120.-128 С.
Пример .4. К раствору 103 мг дифенилметил 7а-бензамидо-3-метилен-1-детиа-1-оксацефам-4 -карбоксилата в 1 мл хлористого метилена добавляют 0,3 мл 0,75 н. раствора .хлора в четыреххлористом углероде, после чего смесь облучают вольфрамовой лампой в течение 30 мин при температуре от -20 до -30 С и вью .паривают при пониженном давлении,.в 40 результате чего образуется 120 мг дифенилметил 7с(,-бензамидо-ЗЕ-хлор-ЗЕ-хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4о -карбоксилата.
Пример 15. Таким же обра- 45 зом, как описано в примере 3, 705 мг дифенилметил 7еС-фенилацетамидо-3-метилен-1-детиа-1-оксацефам-4aL-кар-. боксилата реагируют с 1,77 эквивалентами хлора в 7 мл.хлористого метилена при температуре ниже -25 С, в о результате чего образуется дифенилметил 7о -фенилацетамидо-ЗЕ-хлор-Зс-хлорметил-1-детка-1-оксацефам-4d
-карбоксилат.
Полученное вещество обрабатывают 0,16 мл пиперидина при 15ОС в течение 40 мин с получением.586 -мг дифенилметил 7е фенилацетамидо-3-!
-хлорметил-1-детка-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата. Выход 78,4%.
Точка плавления 179-182 С (разложение).
Пример 17. К раствору
1,405 г (3,0 ммоль) дифенилметил
7<А-бензамидо-3-метилен-1-детиа-1†.оксацефам-4d-карбоксилата в 28 мл сухого дихлорметана, охлажденного до температуры -26ОС, добавляют
141 мг медного порошка при перемешивании в среде азота, вслед эа этим смесь по каплям смешивают с
6 3 мл (2 5 экв.) 1,2 М раствора хлора в хлороформе на протяжении 10 мин и перемешивают в течение 3 ч при температуре от -22 до -30 С. РеакциО онную смесь смешивают с водным раствором 2, 98 г (4 экв. ) пентагндрата тиосульфата натрия.
Дважды экстрагируют дихлорметаном, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, промывают дважды водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают хромотографическому разделению на 190 r силикагеля и элюируют смесью бензола и этилацетата (3:1), в результате чего образуется 1,541 r бесцветного пенистого дифенилметил 7с(-бензамидо-Зс(.-хлор-3(з-хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4Wêàðáoêñèëàòà. Выход 95,2Ъ.
Пример 18. Смешивают дифенилметиловый эфир 7oL-и-толуиламино-3 3-метилен-1-детиа-1-окса-цефам-4о -карбоновой кислоты (1,0 r), трихлоризоциануровую кислоту (240 мг), гипохлорную кислоту (11,25 мл), ацетон (10 мл) и воду (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем смесьэкстрагируют днхлорметаном. Отделенный дихлорметановый слой промывают тиосульфатом натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, применяя в качестве растворителя смесь бензо((а и этилацетата (2:1), получают дифенилметиловый эфир 7oL-и-толуиламино-3-оксиметил-3-хлор-1-детиа-1-оксацефам-4К-карбоновой кислоты (1,15 r) с выходом 92%.
ИК-спектр СИСА, 4 см 1мдкс
3350; 1780 1735 665.
ЯМР-спектр Ф э: 2, 26s 1Н;
2,3бз ЗН; 3р555 2Н (4, 15(l + 3,810)
ABq 2Н; 4,91s 1Н, 5,036 (7 Гц) 1Н;
5,25s 1Н; 6,88s 1Н; 7,9--6,9m 15Н.
