Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов или их солей

 

Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей Формулы ОСНэ ,0 1.х АгОНСОКШ Lx jJ-CHaSHet сов Г - сов2 i-тиенил, 3-тиенил, фенил, где Аг И -оксифенил, п алканоилоксифенил или Я -тригалоидацетоксифенил , СОВ, и СОВ2- независимо друг от друга , свободная или защищенная карбоксильная группа Met - 1-метилтетразол-5-ил, их солей, о т л и ч а. ю щ и йили тем, что срединение общей формус я пы OCHj ,x#J-CM2SHet СОВ .где COBj и Het имеют указанные значения, подвергают ацилировани л арилмалоновой Кислотой общей формулы АгСН-СООН сов где Аг и СОВ имеют указанные .значения , j или ее реакционноспособным производСО ным, в присутствии конденсирующего агента и органического растворителя , когда арилмалоновую кислоту используют в виде свободной кислоты, или в присутствии кислотного рецептЪра и/или молекулярного сита и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в эиде ее реакционноспособного производел ного и, если необходимо, когда СОВ и/или СОВ2 являются защищенными 05 карбоксигруппами, снимают защитные со о со группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTV

Не О ,р -Х г сН яне

О

СОВ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2464302/23-04 (22) 24.03.77 (31) 50295/76 (32) 30.04.76 (33) Япония (46) 23.11.83. Бюл. 9 43 (72) Масаюки Нарисада и Ватару Нагата (Япония) (71) Сионоги энд Ко., Лтд (Япония) (53),547,867 ° 2.07(088.82 (56) 1. Выложенная заявка ФРГ

Р 2219601, кл. 12р, 4/01, опублик.

1972. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСПОРИНОВ .ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 1-оксадетиаце-. фалоспоринов общей формулы

ОСН

Аг Снсоын

СОВ < — М . СН2ЯНеС

СОВ2 где Ar — 2-тиенил, З-тиенил, фенил, Н -оксифенил, n --C -C>алканоилоКсифенил или П—

-тригалоидацетоксифенил, СОВ и COB — независимо друг от дру1 2

ra, свободная или защищенная карбоксильная группа; et — 1-метилтетразол-5-ил, „.SU„„1 A

5(511С 07 D 498/04, А 61 К 31/535 или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формуоснов

1.где СОВ> и Het имеют указанные значения, подвергают ацилированию арилмалоновой кислотой общей формулы

Аахен- СООН

СОВ1 где Аг и СОВ имеют указанные .зна1 чения, И„ или ее реакционноспособным производным, в присутствии конденсирующего агента и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в виде свободной кислоты, или в присутствии кислотного рецептора и/или молекулярного сита и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в риде ее реакционноспособного производного и, если необходимо, когда СОВ и/или СОВ являются защищенными карбоксигруппами, снимают защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

1056903

BM лоты, или в присутствии кислотного рецептора и/или молекулярного сита и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют

5 в виде ее реакциониоспособного производного, и, если необходимо, ког, да СОВ,) и/или СОВ являются защищенными карбоксигруппами, снимают защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде

-,10 соли.

Когда арилмалоновую кислоту (ZZi) используют в виде свободной кислоты, ацилирование проводят в таком ,растворителе, как нитрил, простой 5 эфир амид или галоидированный углеводород или их смеси, в присутствии такого конденсирующего агента как (I

N,N --диалкилкарбодиимид, например

И,N -дициклогексилкарбодиимид карбонильное соединение, например карбонилдиимидазол, ациламин, например 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, соль изоксазолина, например N-этил-5-фенилизоксазолин-3-сульфонат, N-трет-бутил-5-метилизоксазолин перхлорат, и др. при температуре примерно от -10 до 70 С.

Когда арилмалоновую кислоту (ZZZ) -: . используют в форме реакционноспособного производного с целью ацилирова30 ния, этим производным может быть ангидрид, например ангидрид смешанный с алкилкарбоновой, аралкилкарбоновыми галоидоводородными, галоидангидридами, азидом, фосфорной, фосфористой, 35 серной, синильной кислотами, симметричный межмолекулярный ангидрид, смешанный ангидрид с алифатическими или ароматическими моносульфо- или карбоновыми кислотами, специфический

4О межмолекулярный ангидрид, такой как кетон, изоцианат и подобные реакционноспособные ангидриды реакционноспособный сложный эфир, например сложный эноловый эфир, ариловый эфир г например пентахлорфениловый, t1 -ни45 трофениловый, 2, 4-динитрофениловый, бензотриазоловый сложный эфир, диацилиминоэфир, реакционноспособный амид, например амид с имидазолом или тиазолом, реакционноспособный

50 амид, например 2-этокси-1,2-дигидрохинолин-1-амид, и формиьинопроизводное, например N,N-диалкилиминомети-.. ловый сложный эфир. N, N-диациланилин Ц

СНфИе1

2 где Ar — 2-тиенил, З-тиенил, фенил .h -оксифенил, П -С -C -ал каноилоксифенил илй и -три ,.галоидацетоксифенил;

СОВ и СОВ-независимо друг от дру( га, свободная или защищенная карбоксильная группа,"

Не1 — 1-метилтетразол-5-ил, или их солей, обладающих физиологически активными свойствами.

Известен способ получения цефалоспоринов, имеющих в ядре кислород . вместо серы, в частности 7-галоид(или азидо-, или.амино)-1-оксадетиа-3

-цефем-4-карбоновых кислот взаимодействием N-(qf,,g --дигалоидацетил)-4-алкоксикарбойил-1,3-оксазина с . фенилртутьгалогенидом с последующим термическим разложением N-(М -фенил меркурио- к, C -дигалоидацетил)-4-

-алкоксикарбонил-1-,3-оксазина с образованием эфира 7-галоид-1-оксаде» тиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты и, в случае необходимости, с последующим переводом 7-галойд- в 7-азидо- или 7-амино-производное или эфира в свободную кислоту 1 .

Эти соединения обладают физио логически активными свойствами.

Целью изобретения является синтез новых производных 1-оксадетиацефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается способом, заключающимся в том, что соединение общей Формулы

Осп>

ß1 ЕЛО®

СОВ1

Изобретение относится к способ .получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы

om>

Лгснсовн О !

СОВ о

Н гК

О сн жи г

cow где СОВ и Net имеют указанные значения, :подвергают ацилированию арилмалоно вой кислотой общей .Формулы где Ar и СО81 имеют указанные значения, или ее реакционноспособным производным, в присутствии конденсирующего агента.и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в виде свободно* кисПри необходимости упомянутые аци" лирующие реагенты можно использовать в .присутствии связывалаего агента, например неорганического основания, как гидрат окиси, карбонат или бикарбонат щелочных или

6О щелочно-земельных металлов, органического основания, например третичного амина, ароматического оснс р вания, окиси алкилена, например оки си этилена, окиси пропилена, амида, 65, например N N-диметилформамида, гек1056903

f саметилфоефоротриамида, и т. п., или молекулярного сита, в растворителе, в частности кетоне, сложном эфире, простом эфире, нитриле, амиде, угле- водородном растворителе или их,ересях

Пример 1. К раствору K -дифенилметоксикарбонил- Ы. — !! - ацето ксифенилуксусной кислоты (142 мг) в хлориде метилена (2 мя), охлажденному до 0 С, добавляют триэтиламин о (0,0416 мп) и хлорид оксалина 10 (0,0256 мп), После перемешивания в течение 15 мин при 0 С смесь перемешивают постепенно с раствором дифенилметил 7 Р -амино-7Ж -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил1 -тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,024 мл) в хлориде метилена (4 мп) при 0 С, смесь перемешивают в течение 15 мин. разбавляют этил ацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищается .при помощи хроматографии на силикагеле (20 г), содержащем 10% воды с тем чтобы прлучить дифенилметил 7 p †(CC -дифенилметоксикарбонил- oL -и-ацетоксифенилацетамидо)-7!!(-метокси-3-(1-метилтетразол- 30

-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (133,4 мг) в виде бесцветной пены из фракций, элюируемых смесью бензола и этилацетата (2:1).

Выход 74 Ъ. 35 . НК,q !!с 3325 1792, 1730, 1700 плечо см ".

ЯЙР!о 2,40 с (синглет) 3Н, 3,40 с 3Н, 3,67 с ЗН, 4,17 с 2Н

4,42 с 2Н, 4,73 с 1Н, 4,98 с 1Н. 40

Пример 2. При условиях реакции аналогичных примеру 1 получают соединения, имекшие состав и физические константы, указанные в .табл. 1 и 2. Эти продукты являются сильно действующими антнбактериаль.ными средствами и они в такой же стеI ! пени эффективны, как и соответствую щее неацилированное фенольное сое;,динение.

Соедин ения с з ашищен ными карбо ксигруппами

ОСН

1 N — К Н. -О Снсаа Ц 4 — н

5 СОВ,. N Ca 8

COOK CH

ОСН, 55

После снятия эашитных групп у зазащищенных карбоксильных групп,приготовленных, как указано выше, продуктов получаются соелинения, имевшие форму-. 65

N=N ,данил p (СН С Н Н вЂ” !! .C0Bi м r сн.,я Nr — 1 N

С OOCH(CBH5) СН3 представлены в табл. 1. лы и физические константы, прйведенййе в табл ° 2.

Пример 3. К раствору -дифенилметоксикарбонил- !!! — !! -оксифенилуксусной кислоты (254 мг) в хлориде метилена (3 мл) добавляют триэтиламин (0,083 мл) и хпорид оксалила (0,051 мл) при О С. После перемешивания в течение 15 мин. смесь добав-. ляют в раствор дифенилметил 7Р-амино-7-К -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,048 мл) в хлориде метилена (4 мл).при 0 С. После перемешивания в течение 30 мин при ООС смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток очища!!".т при помощи хроматографии на силикагеле (20 г), содержащем 10% воды, и элюируют смесью рензола и этилацетата (2:1). В результате получают дифенилметил 7 $ †(!!! дйфенилметоксикарбонил— C --g-оксифенилацетамидо.)-7- Ж -метокси-3-(1-метилтетразол-5-.ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (86.,4 мг) в виде бесцветной пены.

Выход 49,6Ъ.

ИК:3 " „ 3585 3315 1790 1722

1700 плечевой сдвиг см 1.

ЯИР:(CDc э (3,45 с + 3,48 с) ЗН, (3,72 с + 3,75 с) ЗН, 4,18 с 2Н, 4,45 с 2Н, (4,67 с + 4,70 с) 1Н

5,02 с 1Н.

П р н м е р 4. Смесь Ос -(индан.-5-ил)-оксикарбонил-oL -фенилуксусной кислоты (148 мг) и хлорида тионнла (0,25 мл) нагревают до 70 С и эту температуру поддерживают в течение

1 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле (2.мл), а затем снова выпаривают досуха. Остаток растворяют в хлориде метилена (2 мл) и. сливают в раствор дифенилметил 7P—

-амино-7!!С -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем -4-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,016 мл) в хлориде метилена (4 мл) при ООС. После перемешивання в течение 30 мин при 0 С смесь о разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силика1056903

45 геле (20 г), содержащем 10% воды, и элюируют смесью бензола и этилаце-, тата (4:1) с тем, чтобы получить дифенилметил 7 -(at-(индан-5-ил)-окcnкарбонил- К вЂ” фенилацетамидо)-7й. -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (116,1 мг) в виде бесцветной пены. Выход 73,8%.

К.9 к 3390 3320 1780 1727

1700 см .

ЯМР:ВсэсЕ 2,05 квинтет (7НZ)

2Н, 287 т (7HZ) 4 Н, 348 с ЗН, 3,77 с ЗН, 4,.23 с 2Н, 4,53 с 2Н, 4,87 с 1Н, 5,02 с 1Н.

Пример 5. К растворуЫ-трт- 15 — буток си карбонил- OC — (3-тиенил ) -уксус= ной кислоты (97 мг) в хлориде метилена (1 мл) добавляют триэтиламин (0,042 мл) и хлорид оксалила (0,026 мл) при О С в атмосфере азота. После перемешивания в .течение

30 мин.при О С смесь сливают в раствор дифенилметил 7 8 -амино-7 е6 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101 мг) и пиридина (0,024 мл) в хлориде метилена (3 мл) при ООС в атмосфере азота. После перемешивания при О С в течение 90 мин смесь разбавляют хлоридом метилена, промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой, 2 н. соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, производят хроматографию на силикагеле (5 r), содержащем 10% воды, смесь элюируют смесью бензола и этилацетата (2:1).

В результате получают дифенилметил

7p- fat -трет-бутоксикарбонил-at, †(3-тиенил)-ацетамидо) -7К -метокси-3†(1-метилтетразол-5-ил) — THометил-140

-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (144 мг) в виде бесцветной пены.

Выход количественный.

ИК:4ф 1795, 1720, приблизительно 1700 см 1.

ЯМР:Ьсвс4 6,96 с 1Н, (5,07 с +

5,05 c) 1H, 4,60 ус ЗН, 4,30 ус 2Н, 3,83 с ÇH (3,53 с + 3,50 .с) ЗН, l,41 с 9Н.

Пример 6. В раствор сС -ди- 50 фенилметоксикарбонил-о/ †(2-тиенил)-уксусной кислоты (176 мг) в хлориде метилена (1 мл) добавляют триэтиламин (0,055 мл) и хлорид оксалила (0,034 мл) при О С в атмосфере 55 азота. После перемешивания в течение 15 мин при О С смесь добавляют в раствор дифенилметил 7Р -амино-7at. -метокси-3-(1-метилтетразол-5 -ил) — тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101 мг) и пиридина (24 мкл) в хлориде метилена (3 мл) при 0 С. Смесь перемешивают в течение 30 мин,,разбавляют этилацетатом, промывают 5%-ньфп водным раствором водородного карбоната натрия, водой, 65

2 н. соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (10 г/ содержащем 10% воды, и элюируют

/ смесью бензола и этилацетата (4: 1) .

В результате получают дифенилметил

7p — $< 2-дифенилметоксикарбонил-at,—

- (2-тиенил)-BQe TGMH+oj -7 at -метокси.-3-(1"метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (140 мг) в виде бесцветной пены.

Выход 85%.

ИК: щ 1785, 1720, приблизиснсе тельно 1700 см . свсеэ 6,93 с 2Н, 5,00 с 2Н

4,50 ус 2Н, 4/15 ус 2Н, 3,80 с ÇH, 3,40 ус ÇH.

Пример 7. В раствор at -дифенилметоксикарбонил- 0 †(0-метоксибензил)-оксифенилуксусной кислоты (193 мг) в хлориде метилена (2 мл) добавляют триэтиламин (0,0416 мл) и хлорид оксалила (0,0256 мл) при

О С и смесь перемешивают в течение о

30 мин. Полученный в результате раствор добавляется в раствор дифенилметил 7 -амино-7сс -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,024 мл) в хлориде метилена (4 мл) при

О

О С. После перемешивания. в течение

30 мин при О С смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над,сульфатом натрия и концентрируют. Производят хроматографию остатка на силикагеле (20 г), содержащем 10% воды, остаток элюируют смесью бенэола и этилацетата (4:1). В результате получают дифенилметил 7p -tK -и -(tt-метоксибензил)-оксифенил-gt -дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7, -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (199,7 мг) в виде бесцветной пены.

Выход 98%

ИК:9 х 3420/ 3325, 1792, 1730, 1700 плечевой сдвиг см .

ЯМР:8 (3,38 c + 3,40 с)

ЗН, 3,70 с ÇH, 3,77 ЗН, 4,20 с

2Н, 4/ 47 с 2Н, 4,68 с 1Н, 4,95 с

2Н./ 5/00 с 1Н.

il р и м е р 8. В раствор 3-тиенилмалоновой кислоты моноинданилового эфира (120 мг) в хлориде метилена (1,5.мл) добавляют триэтиламин (42 мл) и хлорид оксалила (26 мл), при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение 15 мин смесь добавляют в раствор дифенилметил 7 р -амино-7- А -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-THoMeTHJj;.

-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (116 мг) в хлориде метилена (3 мл) и пиридина (24 мкл)/ смесь перемеши1056903 вают в течение 1 ч при О C. Реакционную смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. 5

Проводят..хроматографию остатка- на силикагеле (3 r), содержащем 10Ъ воды, элюируют смесью бензола и этилацетата. В результате получают дифенилметил 7 p - — (3-тиенил )-Ж вЂ” (индан- «р

-5-ил)-оксикарбонилацетамидо) -7-Ж—

-метокси-3- 1-(метилтетразол-5-.ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (140 мг). Выход 78Ъ.

ИК:9 „ 3400, 3327, 1789, 1736, 1712 см ". ямР:Sc > 2,07 2H, 2,87 ус -т4Н, 3,50 с ЗН, 3 77 с ЗН, 4 24 с 2Н, 4,56 с 2Н,4,97 с 1Н,5,04 д (1HZ) 1Н., 6,88 ус ÇH, (с ) — 68,2 1,1 2() (с = 1,023, СНС1 ) °

Пример 9. В суспензию g, - 5-инданил ) -оксикарбонил- oL -Н-оксифенилуксусной кислоты (370 мг) в хлориде метилена (4 мл) добавляют триэтиламин (139 мкл) и хлорид оксалила (85 мкл) при О C в атмосфере азота, в результате получают прозрачный раствор. После перемешивания в течение 20 мин при температуре 0 С смесь о добавляют в раствор дифенилметил 7р- 3р

-амина-7 с(, -метокси- 3- (1-метилтетразол-5-ил ) -тиометил-1-оксадетиа- 3-цефем-4-карбоксилата (203 мг) в хлориде метилена (5 мл) и пиридина (80 мкл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают 2 н, соляной кислотой, водой, 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, в результате получается бледно-желтая пена, которую подвергают хроматографии на силикагеле (50 r), содержащем 10Ъ воды, и элюируют смесью бензола и уксусной кислоты (1:1). В 45 результате получают дифенилметил

7P — fo — П -оксифенил- Ж вЂ” (5-инданил)-оксикарбонилацетамидо) -7o(, -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1- ок саде тиа-3- цефем-4- карбоксилат gp в виде кристаллического остатка (230 мг) с т. пл. 114-116 С. Выход 71,6%.

УФ "h"c 272 ((.„= 9500 ), 277 (E = 10300) 284 (= 9260) нм.

Я Р. (ca coQ 2,1 м 2Н, 2,87 т (7HZ) 4Н, 343 с ÇH, 391 с ЗН, 4,31 с 2Н, 4,65 с 2Н, 5,07 с 1Н, 5,13 с 1Н 6,92 ус ÇH.

) 3590 ° 3335 ° 1789 ° 1736

1722, 1700, 1601 см .

Пример 10. В суспензию 3-тиенилмалоновой кислоты монофенилового эфира !105 мг) в хлориде метилена добавляют триэтиламин (42 мкл) 65 хлорид оксалила (26 мкл), при этом осуществляют охлаждение льдом.

После перемешивания в течение

15 мин смесь добавляют в раствор дифенилметил 7Р -амино-7-ot- -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксклата (116 мг) в хлориде метилена (3 мл) и пиридине (24 мкл) при 0 С и смесь; перемешивают при этой температуре в те чение 1 ч. Реакционную смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (3 г), содержащем 10Ъ воды, и элюируют смесью бензола и этилацетата (8:1). В результате получают дифенилметил 7P — (Ф вЂ (3-тиенил)— с(-феноксикарбонилацетамидо) -7 К—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил).-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат в виде бесцветной пены (125 мг). Выход 76Ъ.

ИК: 9 me„ 3406, 3341, 1789, 1740, 1711 см .

ЯМР: ц 3,49 с ЗН, 3,78 с ЗН, 4,24 с 2Н, 4,55 с 2Н, 4,97 с 1Н, 5,03 с 1Н, 5,88 с .1H,(сОЯ -74,8+

1о (с = 1уQ05 СНС1«)Пример 11. В раствор 3-тие,«илмалоновой кислоты моно-3,4-диметилфенилового эфира (120 мг) в хлориде метилена (1,5 мл) добавляют триэтиламин (42 мкл) и хлорид оксалила (26 мкл), при этом осуществляется охлаждение льдом. После перемешивания в течение 15 мин смесь добавляют в раствор дифенилметил 7p—

-амино-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (116 мг) в хлориде мвтилена (3 мл) и пиридине (24 мкл) и смесь перемешивают при

0 С в течение 1 ч. Реакционную смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5Ъ-ным,водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Проводят хроматографию остатка на силикагеле (3 г), содержащем 10Ъ. воды, а затем остатйк элюируют при помощи смеси бензола и этнлацетата, в результате получают дифенилметил 7Д -(К вЂ (3-тиенил) — К вЂ (3,4-диметилфенил)-оксикарбонилацетамидо) -7К -метокси-3. -(1-метилтетразол-5- ил) — тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (128 мг).

Выход 72%. maxз 3405 3340, 1790, 1737, 1712 см- .

ЯМР:gCoc6> 2,22 с 6Н, 3,50 с ÇH, 3,76 с ÇH, 4,24 с 2Н, 4,56 с 2Н, 4,95 с 1Н, 5,03 д (1 5HZ) 1Н, 6,86 с 2Н, 6,90 с 1Н, (с4 )р — 68,1 +

«+1,1 (с = 1,002, CHCl> ).

1056903

t0

55

Пример 12. В раствор 3-тиенилмалоновой кислоты монобензгидрилового эфира (710 мг) в хлориде метилена (5 мл) добавляют триэтиламин (210 мкл) и хлорид оксалила (130 мкл f при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение

15 мин при той же температуре смесь доч бавляют в раствор дифенилметил 7P .—

-амино-7 Х -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (510 мг) в хлориде метилена (15 мл) и пиридине

,(120 мкл), при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение 30 мин смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5В-ным водньм раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Проводят хроматографию остат -

:ка на силикагеле содержащем 10% воды, остаток элюируют смесью бензола и этилацетата (в пропорциях от 10:1 до 4:1). В результате получают ди фенилметил 7 P — (к — (3-тиенил ) -К -ди» фенилметок сикарбонилацетамидо) -7К— метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат в виде бесцветной пены (834 мг).

ИК:qCuC

ЯМР:б пс 3,30 с .ЗН, 3,60 с

ЗН, 4,09 с 2Н, 4,37 с 2Н, 4,79 с ,1Н, 490 с 1Н, 6,87 с 2Н.

Пример 13. К перемешанной, суспеизии Il -(П -метоксибензилокси)-фенилмалоновой кислоты (125 мг) в хлористом метилене (3 мл) добавляют триэтиламин (55 мкл) и хлористый ок салил (26 мкл) при -15 С и эту суспензию перемешивают в течение

40 мин при О С,Смесь добавляют к раствору дифенилметил 7 Р -амино-7-oL -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (100 мг) в хлористом метилене (3 мл) и пиридине (63 мкл) и эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С, Эту реакционную смесь разбавляют этилацета-. том, промывают водным 2 н. раствором соляной кислоты и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая сырой продукт (212 мг), подвергаемый хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем (20 г),, осуществляя элюирование смесью этилацетата с уксусной к1лслотой (в соотношении 99:1), В результате получают.

7 p - — II -(IT-метоксибензилокси)-фенил-К -карбоксиацетамидо) -7pL-метокси 3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил"1оксадетиа-3-цефем-4-кар боксилат в виде пенообраэного продук та (71 мг). Выход 45%.

ИК:4 х 3385 3300 2400

1790, 1762, 1714, 1612 см

ЯМР 5 > 2 3 43 с ЗН, 2 3 46 с

ЗН, 2, 3,74 с ЗН, 3 78 с 6Н, 4 22 ус

2Н, 4,56 ус ЗН, 4,96 с 2Н, 5,05 с 1Н.

Из продукта (40 мг) получают

7р †(5 — II -оксифенил- g,--карбоксиацетамидо)-7 (-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту путем химического взаимодействия этого продукта с трифторуксусной кислотой (0,2 мл) и анизолом (0,4 мл при 0 С в течение 20 мин.

Пример 14. (Различные СОВ )

К перемешанной и охлажденной льДом суспензии дифенилметилового сложного эфира 7р -амино-7-с метокси-3-(1-ме тилтетра зол= 5-ил ). — тиоме тил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,5 г) и 2(— - TT-оксифенил- К—

20 -фталидилоксикарбонилуксусной кислоты (1,4 г) в дихлорметане (45 мл) добавляют пиридин (635 мкл) и хлорокись фосфора (390 мкл) и перемешивание продолжают еще в течение

25 85 мин. Дихлорметановый слой промывают в посИедовательном порядке разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, высуши30 вают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, Полученный осадок растворяют в этилацетате. Фильтруют с целью удаления нерастворимого. вещества и выпаривают.

35 ОбРазУемый осадок (4 00 мг ) подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем (12 г), содержащим 10% воды, с осуществлением элюирования смесью бензола с этилацетатом (2:1). В результате получают дифенилметиловый сложный эфир 7p — К вЂ” и -оксифенил-6 -фталидилоксикарбонилацетамидо1—

-7-Ж-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (344 мг) в виде аморфного продукта.

Осуществляя аналогичным образом

,реакции согласно данным,указанрым в табл. 3 получают соединения, пред50 ставленйые в табл. 4.

Соединения, представленные в табл. 4 могут быть получены аналогичным образом с использованием в указанным реакциях ацилоксифенилмалоната вместо фенилмалоната. осн, I н2к О o с ,ф сн2 AN/ РОС1 соосн(с,н,), сн

7 ОСН Я ь

ЯЦиЛ -О СЕСИН 11 ф

СОВ1 Ф г СН2Я lr

I7 0 1

СООСН(С,Н,)2 СН

1056903

А!нл — О N СНСООН вЂ”

СОВ1 си

Пример 15. (Различные СОВ

СОВ ) .

ОСН, Я» сн,а-!.

О 2

COB CHg

OCR

Ь

N — N с ов :М.„З-СНАЯ-).„У

СОВ СН, 10

1. (Аг — П -метоксибензилоксифенил, СО — II -метоксибензилоксикарбонил и

СОВ -трет- бутил ), l

К аствору 2- (4- П -метоксибензилок- 20 раств сифенил) -2- и -метоксибензилоксикарбонилуксусной кислоты (1,722 r) в дихлорметане (10, 38 мл ) добавляют триэтиламин (0,413 мл) и хлористый оксалил (0,252 мл) и смесь пере!лешивают при 0 — З С в течение 2 ч, в ре-! зультате чего получается раствор соответствующего хлорангидрида.

К раствору трет-бутил-7j) -амино-7К—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5- ил )- 30 тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (786 мг) в дихлорметане (25 мл), содержащему пиридин (239 мкл), добавляют раствор хлорангидрида приготовленный как указа- 35 но выше, при 3-7ОС и смесь перемешивают при 3ОС в течение 30 мин. Эту реакционную смесь выпаривают .в вакууме. Осадок растворяют в этилацегате (150 мл), взбалтывают и органический слой отделяют. этот слой 40 промывают охлажденной льдом водой, . водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают, в результате чего, получают осадок (2,16 г). Очистка этого продУкта 45 посредством хроматографического разделения приводит к получению сложного третичного бутилового эфира

7 р -(2-(4- П -метоксибензилоксифенил)-2- П - летоксибензилоксикарбонилацетамидо1 -7 сС -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил )-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислогы (1,61 r).

Выход 100%. Физические константы этого продукта приведены в табл. 5, соединение 1.

2, (Различные аналоги).

Таким же способом получают шесть соединений указанной формулы (1), физические константы этих соединений даются в табл. 5, соедине- 60 ния 2-7.

H р и м е р 16. В раствор дифенилметил 7 Pr †(Oc -дифенилметоксикарбонил-Ы. -фенилацетамидо;-7С -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (121,2 мг) в хлориде метилена (2 мл), добавляют анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при ООC.

После перемешивания при О C в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и растиракт в порошок в простом эфире. В результате получают 7 p --(о!

-карбокси-g -фенилацетамидо)-7 g, -ме токси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-.1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (46.,5 мг) в виде бесцветного порошка. Выход 59,8%, т.пл.

110-116 С.

УФ:3,„„ 275,5 нм (С= 9400), (о ) » -19,4+2,8О (с = 0,211 СН ОН).

ИК:.7 1780, 1717, 1631 см 1.

ЯГР:В " "и! (3,46 с + 3,53 с). ЗН,, 3,99 с + 4,02 с) ЗН, 4,0-4,2 м 2Н, (!,48 с 2Н, 4,53 р- 1н. 5.13 с 1И.

7,38 с 5Н.

Пример 17 В раствор дифенилметил 7pj †(К -дифенилметоксикарбонил-g, — Г1 -ацетоксифенилацетамидо)-7Ж—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)—

-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (138,4 мг) в хлориде метилена (2 мл) добавляют анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при ООС. Смесь перемешивают в течение 45 мин, выпаривают и растирают в порошок в смеси простого эфира и пентана и в простом эфире. В результате получают 7 р -(Ф -карбокси-К -П—

-ацетоксифенилацетамидо)-7oL -метокси-3-(1.-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (77 мг) в виде бесцветной пены с т. пл. 110-115ОС. Выход 91,9%, уф.hñ" î 275 нм (5= 9300) (с!. )P -27 5+2 6о (c = 0,258, СН ОН) .

HK:g "„1782, 1728, 1635 см 1.

НмР:р>>»»н<» 2,33 с ЗН, (3.47 c +

+3,53 с) ЗН,(3,99 с + 4,02 с) .3Н.( около 4 13 ус 2Н, 4 46ус 2Н, 513 с

1Н, 7,12 + 7.,47 ABK (8HZ) 3Н.

Пример 18. В раствор дифенилметил 7 P †(C -дифенилметоксикарбонил— 1I -оксифенилацетамидо)-7К -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (84,6 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют анизол (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,3 мл) при О С.

После перемешивания в течение 45 мин при 0 !С смесь выпаривают при пониженном давлении и растирают в порошок в смеси простого эфира и Н -пентана и в простом эфире с получением

7 †(Ж вЂ” карбокси- a(— П -оксифенилацетамидо)-7 !!(-мйтокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (46,4 мг) в виде бесцветного порошка. Выход

89,9%; т. пл. 117-122 С (с разложением)Уф ° 3 > " 276 нм (Е = 10200), (с!. ) -15,3 + 2 6 (с = 0,216 СН ОН), 1056903

13

ИК Ао 1780, 1719, 1632 см ямР:6о,о.аванса (3 45 с + 3 53 с) Зн (4,00 c + 4,02 с}ЗН, (4,08 с +

+4,13 м) 2Н, (4,45 c+ 4,48 c) 2-3Н, 5,12 с 1H, 6,87 + 7,28 ABK (8HZ)4H, Пример 19. R раствору ди- 5 фенилметил 7p †(g, -t-бутоксикарбоил- †(З-тиенилацетамидо)-7о(, -метоки-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата ,(144 мг) в анизоле (0,3 мл) добавля- 10 ют трифторуксусную кислоту (1,7 мл) при 0 С в азоте. После перемешивания в течение 3 ч смесь концентрируют до сухого остатка под низким давлением, растирают с эфиром и промывают этилацетатом и эфиром. В результате получают 7 p -gK -карбокси— Ф вЂ” (3-тиенил ) -ацетамидо) -7 Ж -метокси-3-(1-метил-тетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (61 мг) в виде светло-желтого порошка. Выход 61%, т.пл. 118125 С (с разложением) из ацетона. (К }z s «12 8+2,5 (с = 0,211, СН РН } сн,он

УФ:й„,р к 276 нм (E = 10200).

ИК: 4Ярх 1780, 1705 см .

ЯМР: о вР+ "р "соэ 4, 03с ÇH, (4, 11 с +

+4,21 м)2Н, (4,51 с + 4,53 с) 2-3Н, 5,15 с 1Н, 7,05-7,25 м 1Н, 7,Д77,52 м 2Н, (3,54 с + 3,46,с)ЗН.. 30

Пример 20. В раствор дифенилметил 7 P — te. -дифенилметоксикар-, бонил-с(, †(2-тиенил)-ацетамидо) -7К—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил}—

-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4- З5

- карбоксилата (140 мг) в 2 мл метиленхлорида добавляют анизол (0,2 мл)

-и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при ОоС в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С о смесь выпаривают при пониженном дав;лении растирают в порошок в простом эфире, промывают простым эфиром. В результате получают 7p -I K -карбокси— о(†(2-тиенил)- ацетамидо) -7К -метокси-3-(1- метилтетразол-5-ил)-тиометил- 45

-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (60 мг) в виде бесцветного порошка. Выход 70%, т. пп. 104-109 С (c разложением).

Ф 3с oн 275 нм (E = 8800), 50 (oL )в -15,0 1,5о (с = 0,374, CH OH), ИК:} àõ 1785, 1715 см .

ЯМР:80z0

+3,48 с) ÇH. 55

Пример 21, В раствор дифенилметил 7P — (aC †(5-инданил)-окси.карбонил- <-фенилацетамидо) -7К—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тйометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-кар-. 60 .боксилата (116,1 мг) в 2 мл метиленхлорида добавляют анизол (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,2 мл), 1осле перемешивания в течение 30 мин ри 0 С смесь выпаривают при пони- 5 женном давлении, проводят хроматогра. фическую обработку на силикагеле (10 r ), содержащем 10% воды, элюируют этилацета том, содержащим 5% уксусной кислоты, .кристаллизуют из смеси простого эфира и пентана, В результате получают 7 P — $a — (индан-5-ил ) -оксикарбонил» s(-фенилацетамидо) -7 М -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил ) -тиометил.-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновую кислоту (74,5 мг) в виде бесцветных кристаллов, Выход

81,4%, т, пл, 123-125оС (с разложением) .

ИК:3 трх 1770, 1702. см, (о ) в,— "8,4 + 1,4р (c = 0,,286,, СН OH), AMP:6 > 2,07 с 2Н, 2,85 с 4Н, (3,32 с +-3,43 c) ÇH, 3,79 с ЗН, 4,25 с 2Н, 4,50 с 2Н, 4,69 с 1Н, 4,97 с 1Н.

Пример 22. В раствор дифенилметил 7 p — (K — П -карбамоилоксифенил- Ж -дифенилметоксикарбонилацетамидо ) =7 g -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил ) -тиометил-1-оксадетиа- 3-цефем-4-карбоксилата (170,1 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют, анизол (0,4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл} при ОоС, смесь перемешивают в течение 45 мин, выпаривают досуха при пониженном давлении и растирают в порошок в простом эфире. В результате получают 7/вЂ

-(О4 -П -карбамоилоксифенил- М -карбоксиацетамидо)-7Ф -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (98,2 мг) в виде бесцветного порошка с т. пл. 128-132 С, т. пл. другой массы 154-157 С.

ИК:}щ р 1784, 1724,плечевой сдвиг 1710 см, (а: }> 23,1 + 0,7 (с = 0,900, СН ОН), уФ. снзон 273 нм (Е = 9500) ° трах

Пример 23. По варианту способа, аналогичного описанному в примере 22, дифенилметил 7 P - (М - и - N-метилкарбамоилоксифенил-К -дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7 оС -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил ) -тиометил-1-он садети а- 3-це фем-4- карбо ксилат (100 мг) обрабатывают анизолом (0,1 мл) и трифторуксусной кислотой (0,1 мп) в метиленхлориде (1 мл) при

0 С в течение 1 ч, В результате получают 7p -(и — п -N-метилкарбамоилоксифенил-6. -карбоксиацетамидо)-7 К -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоно" вую кислоту (52 мг). Выход 49%, т. пл. 117-125 С.

ИК: 3 a„3385, 1786, 1725 см- .

УФ: сн он 271 нм (Е = 95.32) °

maк

Пример 24. По варианту способа, аналогичного описанному в примере 22, дифенилметил 7Р-(Ы вЂ” П -урез докарбонилоксифенил-0(-QHlf)eHHëìåòîêсикарбЬнилацетамидо ) -7 К -метокси-31056903

30

Пример 27.В раствор дифенилмегил 7(-(Ф вЂ (3-тиенил)-«- -феноксикарбонилацетамидо) -7о -метокси-3†!1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1— (1-метилтетразол-5-ил ) -тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (213 мг) обрабатывают анизолом (0,4 мл) и трифторуксусной кислотой (0,4 мл) в метиленхлориде (3 мл) ,в течение 1 ч при температуре О С, B peзультате получают 7P †. о — П—

-уреидокарбонилоксифенил- -карбоксиацетамидо)-7oL -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту 10 (125 мг). Выход 91%, т. пл. 137-142 С т ак 3440, 3330, 1780, 1712 см

ЯМР: S(c q) 50 (3 25 с + 3,41 с) ЗН, (3,90 с + 3,93 с) ЗН, 4,21 ус 2Н, 4,98 ус 2Н, 4,85 ус 1Н, 5,05 с 1Н, 7,20-7,15 м 2Н, 7,13 д (8HZ) 2Н, 7,42 д (8HZ) 2Й, (9,15 ус + 9,27 yc)

1Й, 10,25 ус 1Н.

УФ:. " 276 нм (Е = 9105) .

Пример 25. В раствор дифенилметил 7p --(— (З-тиенил)-о. — . — (3, 4-диметилфенил ) -оксикарбонилацетамидо) -7 К -ме ток си-3- (1-ме тилт е тразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (105 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют 25 анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,2 мл) с охлаждением льдом, После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрируют при пониженном давлении, растирают в порошок в простом эфире и фильтруют. Твердый остаток промывают простым эфиром и сушат. В результате получают 7Р— $e. †(З-тиенил)-И, -(3,4-диметилфенил)-оксикарбонилацетамидо1-7о —

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)— тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде порошка (64 мг) с т. пл. 110-113ОC. Выход 77%.

ИК: ) „„ц, 3400 плечевой сдвиг, 3325, 1787 1737, 1704 см l (А ) >

:-53,4+1,9 = 0,504, СНС1Э

Пример 26. В раствор дифенилметил 7P — t,4 -(3-тиенил) — g. -дифенилметоксикарбонилацетамидо -7K — 45

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4— карбоксилата (830 мг) в метиленхлориде (15 мл) добавляют анизол (2 мл ) и трифторуксусную кислоту (2 мл) с охлаждением льдом. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре смеси концентрируют при пониженном давлении. Остаток

IIpDMbIBBIoT простым эфиром. В результате получают 7 Р --(К вЂ (3-тиенил)— 6. -карбоксиацетамидо) -7К ->:åòoêñè-3- (1-r-;åòêëòåòðàçoë-5-ил )-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде порошка (383 мг) с т п 110 114оС

-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (100 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,2 мл) с охлажде" нием льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрируют, растирают в порошок в простом эфире. В результате получают (что устанавливают тонкослойной хроматографией) чистый 7P -t< †(3-тиенил)—

-о -феноксикарбонилацетамидо1 -74—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)—

-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде порошка (38 мг) с т. пл. 108-111 С. Выход 50%.

ИК:3„ од 3400 плечевой сдвиг

3325, 1788, 1745, 1705 см ".(о )

-61,3+2,0 (с = 0,517, .СНС1Э )

Пример 28. В раствор дифенилметил 7f3 — fe -П -оксифенил— g †(5-инданил) †оксикарбонилацетамидо -7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (150 мг) в метиленхлориде (12 мл) добавляют анизол (0,4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при ОоC в атмосфере азота. При перемешивании в течение

20 мин при 0 С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавлякт бензилом и вновь концентрируют. Остаток растирают в порошок в простом эфире и в результате -получают 7Р -(м -Tl -оксифенил- g -(5-инданил)-оксикарбонилацетамидо -7 К -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-кафбоновую кислоту в виде порошка (91 мг) ст,пл. 193-196 С (с разложением). Выход 76,5%.

ИК:4тах 3385 1785 1727г 1705ю

1631,- 1613, 1595 см ". уф. >сн ан 271 5 (E = 129 50 )

276,5 (Е = 12700) нм, (с )в +1,3+

+0 8о () „-25 1 + 1 2о, (о — 5,2+1,2 h . = 0,541 СИ ОН) .

Пример 29. В раствор ди фенилметил 7 -LC †(3-тиенил)-о(— †(инданил-5)-оксикарбонилацетамидо)-7C, -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (97 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют анизол (0,3 мл) и трифторуксусную кислоту (0,3 мл) с охлаждением льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрируют, остаток растирают в порошок в простом эфире и промывают простым эфиром. В результате получают 7P -(c(†(3-тиенил)-Ы -(5-инданил)-оксикарбонилацетамидо) -7а -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде порошка (34 мг) с т. пл. 111-113O C. Выход 45%.

ИК:3 „ 3406 плечо, 3335, 1789, 1744, 1704 см (К ) в -57,5+2,4о (с = 0,402, СНС1Э ).

18

1056903

17 оксифенил). но -онсонн о

С ОБ уд, CH< g Tetr

О

COOCH(Cog) 55

HO 1 CHCGNH

СООН

Ф Х

CHgCTet.p

СООК

Tetr — 1-метилтетразол-5-ил.

1,, К ра:створу хлорида алюминия (727 мг) в аннзоле (7 мл) добавляют сложный дифенилметиловый эфир

Пример 30. (Ar - л-алканоилоксифенил ), 1. К раствору дифенилметилового сложного эфира 7(- (g -П -пропионилоксифенил- g -дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7N -метокси-3-(1-метилтет 5 разол)-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (600 мг) в дихлорметане (8 мл) добавляют анизол (1,2 мл) и трифторуксусную кислоту (1,2 мл) в атмосфере азота 10 с перемешиванием при 0 С и смесь перемешивают при этой температуре еще в течение 50 мин, Эту реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, Полученный осадок исти- 15 рают вместе со смесью диэтилового и петролейного эфира, в результате чего осаждается порошкообразный продукт, который извлекают путем фильтрации и промывают тем же растворителем, получая при этом 7/i †(L — . — П -пропионилоксифенил-С, -карбоксиацетамидо)-7К -метокси-3-(1-метилтетразол-5- ил)-тиометил-1-оксадетиа-, -3-цефем-4-карбоновую кислоту (353 мг равно выходу 92,6%) в виде бесцветного порошкообразного продукта. Т. пл. 111-117 С.

2. К раствору дифенилметилового сложного эфира 7 р -(e(, — П -ацетоксифенил- a(, -фенацилоксикарбонилацетами- ЗО до)- Q -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (888 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляют анизол (1 мл) и трифторуксусную кис- 35 лоту (2 мл) при перемешивании в течение 20 мин при охлаждении льдом и затем выпаривают. Полученный осадок истирают, смешивая его с диэтиловым эфиром. В результате получают 4()

7P — (g — П -ацетоксифенил-Ж-фенацилоксикарбонилацетамйдо) -7 -метокси-1

-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (506 мг = выходу 71%) в порошкообразном виде.

3. Аналогичным образом, осуществляя реакции, как указано в табл. б, .получают соединения приведенные B табл. 7 и 8.

П р и м.е р 31. (Ar —. П -алканоил-50

7 -(- Ф вЂ” 0 --гидроксифенил-а -дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7(g -меток си-3-(-1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (931 мг) и смесь перемешивают при -15 С в течение одного ча0 са в атмосфере азота. Эту реакционную смесь разбавляют метилэтилкетоном, вводят в охлажденную льдом воду и подкисляют б н. соляной кислотой до величины рН 1,5. После насыщения хлоридом натрия отделенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и экстрагируют водным 5%-ным раствором бикарбоната натрия. Экстрагированный раствор обрабатывают активным углем (30 мг), фильтруют с целью удаления твердого вещества, разделяют на слои этилацетатом, подкисляют б н, соляной кислотой до величины рН 1 2, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный раствор промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получается 7.р -(с(— H -оксифенил- оС -карбоксиацетамидо)-7 К -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновая кислота в виде. бесцветного пенообразного продукта (400 мг). Выход 70,5%.

2. Аналогичным образом, осуществляя обработку дифенилметилового сложного эфира 7Р -(К вЂ” q -оксифенил— Х вЂ” П -метоксибензилоксикарбонилацетамидо)-7р4 метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (640 мг) хлористым алюминием (504 мг) в анизоле (5 мл) в течение одного часа при -20 C,ïoëó÷àþò такой же продукт, что указано Щ в виде бесцветной пены (345 мг)..

Выход 87,5%.

Пример 32. В раствор 7р - о -.

-(3-тиенил)- а -êàðáoêñèàöåòàìèäoi—

-7N -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,04 г) в метаноле (20 мл ) добавляют раствор

2-этилгексаноата натрия в метаноле (2 моль/л; 10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), перемешивают в течение 5 мин и фильтруют с тем, чтобы собрать твердый остаток, который затем промывают этилацетатом и сушат. В результате получают динатрий 7 -fe †(З-тиенил).

- (-карбоксиацетамидо) -7К -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цЕфем-4-карбоновой кислоты (1,90 г), Выход 86,7%. бес цветный порошок с т, пл. (с разложением не менее 150 C.

1056903

ИК Г рак 1768 1680 1612 см уФ. Яо44он 271 нм (Е = 9420) . эак

Пример 33. (СО — фталидилоксикарбонил).

К раствору 7 P — (К вЂ” П -оксифенил— of -карбоксиацетамидо)-7p(, -метокси-3- (1-метилтетра зол-5-ил ) -тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой

:кислоты (1,0 r) в N,N-диметилфор:мамиде (6 мл) добавляют бромистый фталидил (832 мг.) с перемешиванием при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту реакционную смесь вводят в смесь этилацетата с водным раствором бикарбоната натрия и органический слой отделяют. Этот органический слой промывают водой и солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и .выпаривают. Полученный осадок (1,39 г) подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через колонку, наполненную силикагелем (42 г), содержащим 10% воды, используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензола с этилацетатом в соотношении 1:1, в результате чего получают порошкообразный продукт (1,06 r).

Этот продукт включает изомер A (282 мг менее полярная фракция) и изомер В (164 мг более полярная фракция) у боковой цепи. Эти изомеры могут быть выделены посредством препаративной тонкослойной хромато.графии с использованием силикагелевого адсорбента, осуществляя элюирование этилацетатом.

Изомер А.

Спектр ЯМР:8 (3,20 с + 3,23 с

3Н, 3,37 с ЗН, 4,40 ус 2Н, 4,63 yc

2Н, 5,05 рс 2Н, 6„8-8,0 м.

ИК:"""0 1790, 1750 плечо, 1700 см

Изомер В.

ЯМР сизсосв 3 17 ус ЗН, 4,00 с ЗН, 4,20-4,65 м 4Н, 5,03 ус 1Н, 6,7-8,4 м

ИК: )""„ф 1790, 1750 плечо |

1700 см-г.

Пример 34. (СО — ацетоксиметоксикарбонил ) .

1. К раствору 7р -(с(— П -оксифенил-ос -карбоксиацетамидо)-7ж -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кис лоты (550 мг) в NlN-диметилформамиде (3 мл) добавляют ацетоксиметилбромид (0,2 мл) с перемешиванием при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. Эту смесь разбавляют этилацетатом, промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором в указанном последовательном порядке, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный осадок под. вергают хроматографическому разделению, пропуская его через колонку, наполненную силикагелем (25 г), содержащим 10% воды, используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензола с этилацетатом в соотношении 1г1, в результате чего полу чается ацетоксиметиловый эфир 7P— -(К -й -оксифенил-of -ацетоксиме10;токсикарбонилацетамидо)-7м -меток:си-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тио метил-,1 -оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (285 мг) в виде порош,кообразного продукта.

ЯМР: 2,00 с ЗН, 3,47 + с ÇH, (3 73 с + 3 77 с)

4,33 ус 2Н, .4i62 AHg 4,83 ус 1Н, 5 03 с 1Н, 4,07 с 2Н, 4,23 ABK

l(7HK), 7,03-А2В2 4Н, ИК: 9 „" к„1790 плечо, 1760, 1690 см-, 2. После щелочной промывки получается небольшое количество моноацетоксиметилового сложного эфира у боковой цепи, который подверга2 ется обработке дифенилдиазометаном, в результате чего получается дифенилметиловый сложный эфир 7P -(of — Il -оксифенил- К -ацетоксиметоксикарбонилацетамидо)-7С -метокси-3-(130 -метилтетразол-5-ил)-тиометил-1 -оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты

ЯМР: 2,00 с ЗН, 3 47 ,с ÇH, (3,73 с + 3 77 с)

ЗН, 4 17 с 2Н, 4,47 ус 2Н, 4,53 ус

1Н, 5,00 с 1Н, 5 73 с 2Н, 6,5 7,0 м.

ИК: Ф" 1790, 1730, 1705 плечо см-1.m0x

Пример 35.

40 0СН, 2l -C+H9C0O CHC0NH, 0 — юРН N ск яте1т » ф 2

COOH

45 аль натрия.. я

K раствору 7P — (ес — n -гг -валерилоксифенил- of -феноксикарбонилацет амидо) -7 g. -метокси-3- (1-метилтетра50 эол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,3 г) в этилацетате (5 мл) добавляют

2,0 М раствор -этилгексаноата натрия в изопропаноле (3,28 мл) при О С смесь перемешивают при о !

0 С в течение 10 мин и разбавляют диэтиловым эфиром. Выпавший осадок извлекают путем фильтрации и промы.вают диэтиловым эфиром, в результате чего получается натриевая соль

60 7Д -(к — и — н -валерилоксифенил-а —

-феноксикарабонилацетамидо ) -7 Ж—

-ме ток си-3- (1-метилте тра зол- 5-ил )—

-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4.-карбоновой кислоты (1,72 r). Выход 73% °

1056903

2 2

ЯМРО 093 м ЗН, 1,58 м

4Н, 2,55 т (7HZ) 2Н, (3,33 с +

+3,40 с) ЗН„.3,80 с ЗН, 4,44 ум 4Н, 4,99 с 1Н, 5,40 с 1Н, 7,02-7,70 м 9Н, 5 ,Принятые обозначения. Р h фенил,.

Tetr - 1-метилтетразол-5-ил, THF тетрагидрофуран, ЕЕ٠— 1-этоксикарбонил-Z-этокси-1,2-дигидрохинолин, Ру — пиридин, Et — этил, An — ацетон, Bu —. бутил, РЯБ — П вЂ” 1О

-метоксибензил, DBU — 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундецен-5, NaEHA

2-этилгексаноат на,трия, AC — ацетил, DMF HMeTH pM MH, PNB — паранитробензил. 15

Пример 36. В раствор дифенилметил 7р -(к-(n -оксифенил) — Ж—

-,дифенилметокси карбонилацетамидо)—

-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата 20 (137 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляют анизол (0,3 мл) и трифторуксусную кислоту (0,3 мл) при О C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при О С смесь коно центрируют при пониженном давлении, растирают в порошок в простом эфире, промывают простым эфиром. В результате получают 7 P -tpL-(h -оксифенил)— 06 -карбоксиацетамидо)-3-(1-метилтет30 ра з ол- 5-ил ) -тиоме тил-1-о к саде ти а-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде бесцветного порошка (81 мг), разлагающегося при (130-142ОС) .

ИК: 4 ах 3400, 1787, 1720 см

УФ: с о 273 йм (Е = 7850 ) .

max

Пример 37. К раствору трихлорацетилхлорида (536 мкл). в дихлорметане (5 мл) добавляют раствор к -(п -оксифенил)-ос -дифенилметоксиI карбонилуксусной кислоты (869 мг ), пиридина (256 мкл) и триэтиламина (221 мкл) в дихлорметане (10 мл), и смесь перемешивают при -50 С в течение 15 мин. К этому раствору добавляют по каплям раствор дифенилметилового .сложного. эфира 7/3 -амино-7 -метокси-3 -(1-метилтетразол-5-ил)

-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,016 г) и пиридина (176 мкл) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивают в течение 45 мин при -15 С, в результате чего полуо чают дифенилметиловый сложный эфир

7 -t4,— (и -трихлорацетоксифенил) - м—

-дифенилметоксикарбонилацетамидо -74.

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)—

-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Тонкослойная хроматография: Rg = 0,59; смесь бензол— этилацетат в соотношении 2:1, силикагелевый адсорбент распределяемый согласно Merck А.G. (60-F 254), Эту реакционную смесь разбавляют метанолом (20 мл) и промывают насыщенным ,раствором бикарбоната натрия (40 мл) в течение одного часа при комнатной температуре и подвергают обработке с получением дифенилметилового сложного эфира 7 tF -to .-(П -оксифенил) — К—

-дифенилметоксикарбонилацетамидо)—

-7ос -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,57 г). Выход 93%.

Этот продукт идентичен соединению, полученному способом согласно описанному в примере 36. Тонкослойная хроматография: Rg = 0,30; элюирукщая смесь бензол. †-этилацетат в соотношении 2:1. Силикагелевый адсорбент с распределением согласно Merck А.G. (60 — F 254).

23 х

СВЪ с х о х

Х «-4

СЧ о о

0ь ( (О

СЧ

М х

СВЪ о

% х

СВЪ

3 («

СВЪ

CO V В

М (Ъ (А

Х «(В

СВЪ

« х о сч

° Ф

СО

«(В х с QO

»-( (Ч

СВЪ

С0

ВВ аА

Ю (О

° 4В

4«Ъ

CO с

° (В

Ю (O

% (О («Ъ

«1

С Ъ

Ю ъ

1 СЪ

Ъ аО ГВЪ

Г (Ч

СЧ

М х

СЧ ь) х

Г

«-4

СЧ

СЧ х

СВЪ о

Ю аА (ВЪ

ВЬ х

«3 х

С Ъ О В о аО

tA CO (с в «3В

С Ъ

3 х

СВЪ

Ю о

I (О

% (О

СО

% (1 (О

М (О

СЧ (A

«3

Ю (A

° ФВ

Г иЪ

С Ъ

I Х 1

1 РВ 1

1 (1

I Э 1

1 (()

1

1 1

1 I

I I

I 1

I 1

М х (Ч с х N

СВ( о о с х х

«-4 СВЪ

o o

CO аА

М (Ч

Ю С»Ъ

4A (A

«

С»3 «Ф

СО СВЪ сч ю

« «

«Ф (A

СВЪ (9 ю сч

« « (A (Ч

1

° «

ЬЭ В»

1 ot

В °

) М

1 5, !

Ю ао («" 4 с гСЧ

СВЪ

СВЪ (O

СЧ

Г"

»-4

CO Ю

СЧ «(В

С Ъ 3

СВЪ а(Ъ

Ю

«-( (A

СВЪ с»а

»«Ъ! 1

1 1

1 1

1 I

I ° 1

1 ):В

1 (1

1 Еч 1

I 1

1 I

1 1

1 — — — -!

Э о х (Э а о

В;б

1 1

) 1

1 I, ) I

I I

1 1

I 1

I - 1

) 1

1 1

I I ! 1

I I

1 1 ! 1

I (I 1

1 1 (I (!

I 1

I C» 1

1 r, 1

I N

1 I

1 1

I 1

1 I ! — — — — -«

Ц ц х сб О н х во!

Ц

g ( (б Х хо

Э IC ео

I (g х (б Ж цо

Ж Х х 0! (g х сб Х цо йо цо

Х 3(Ц

Х а

Э

Ц (б

СО

I о х о(: а х х х

I Э

ЭЖЭ обем о цх

„(1 Х

1 (б о 1 Н

g I Х о 1

I (н

»»а (O

1 ар (б (б ».3

I v (б ") о ж

) -- (»I (О,О

I3! (.ъ х (б

Ж ц

Е

М х

IXI (-» о

Вб!

Э ц о

Е х (б

«(В СЧ «(В сч о сч

«

«3 аА «.4

1056903

o v (А "ВВ

СВЪ СВЪ аА

В %

Х Х «3

CO (A

«"4 «-4 с х

СЧ ю сч о с

00 С а

1 «( аО аО сч

« М (О Ю «(l

« х

».4

Ю о х

СВЪ х

СЧ

»-4 (ВЪ о

o o

СЧ (СЧ Ю Сч

« «

«(В аА (Ч х

Сч х о сч

>В о ( а(ъ сВ а

С «ф»

«1(В с (А

Ь (Ч

»-4 о о

1056903

25 (»Ъ

Х (Ч

Х IA с с (Ч

О («Ъ с х, «-!

% х с (ъ х (Ъ

t»1 х

Ю х х (Ч (Ч

»«i

Ю

lA!

О о

lA (CO ъ с Ф («Ъ (Ъ х

o v u

CO к

° 3, 1О «О

lA (Ч

« (Ч «3 (Ч а о г» »

l1l («Ъ

Х О («I О р (Ч («3

3 »

«-!

1О

«

lA (Ч

lO Х («Ъ (Ч о

Ю!

«Ъ

«-4 х х

o u х (Ч х («Ъ

Ю (!О

«3 х («Ъ

М х v (Ъ . о

C»I х («ъ о (Ч со а

«» с . «у («Ъ (O а

« («Ъ

С»3

«! Ф

0(3 Ю

«Ф «й

Ь

«3 (»Ъ о

1О

». «-! х о .и

» .х х (Ч «-! к « х (Ч («3 хх

«-! () х («Ъ ! ! (Ч а

«3

CO (»Ъ

«-! О\

«й Ф

lA lA а (ч

»

«У (Ч

Ю а

» («Ъ оt о оъ с с ао а о

Р4 а т-! (Ъ («3 (Ч (ч о с с

«3 lA о а о

ОЪ С(3 «-4 а ((« «-! «-( к

«Ъ(Ъ

И м

« о

«Ф

1 с-!

Ю (»Ъ

РЪ

РЪ о о о («) Ф («Ъ () (Ю (Ъ « « о а о («Ъ (Ч lA 47 («Ъ

«((Ъ «-!

I,,а I (Ч Ю

% «! о о

° Ф а («Ъ ( («3

:. Э

::о х в а о

«С

I I

Ю ((3 о ((i оо хл Э

Э ((3 Х и ах

Ц х а.

Ц х

3«

0)

z o

Э Х

3(3 О

1 ц хх х v

Э 3(1 во

I

Ц х х

so

Э М ео

Ц х х

ХО

Э Х во

3 х х

ХО

Э Х ео

ХО

Э Х ео

Ц х а х н

Я !

;г.

1 Э

ЭХЭ

86х."ь н х ф н °

О Ц о и

Х

М нЭ К

i(! х !

33 юн х о

0) (31 оэ

CC О х Е х ((3 ((I х я х ((! х

Э

Р\

1

1 (Ъ

I О

I (Ч

I (Ч

d — )Ю а IA lA Ul ! о со оо а (( «-(«-! «-! «-! х О (Ч»- с х и Н (ч

lA («Ъ 4 а о х с с Ц»

«3 «! а о (ч

«-3 1 ° (Ч

М » .с

«-((Ч «У о а а (о

al . CO О (О

Ul 3»» (»» IA

«4 «-4 с«

О g u О О О

27

»» ф б

Ф I

М I и I х

»-» Ц

X о о

»»Ъ

Ц

С»Ъ

»0»

ы с ,О

Ц!

»I н ° о ct оа бб

1» гс

Ф IC

Ю I»I

Ф 1»1

»»I I хи

»е б»1

О Ф

I

I;

I

1»»

I

1

Х

00 и х о

tA с О

С»Ъ

»0 с Сс с

С»Ъ т» с с Х

Х Сс»

» » о

:ь с х

» Ч

»-»

И 00 х

О, »О о .— с

»A, х

СЧ

34

»О Ul

»А Сс» с

CV P х

С»» о о х

СО Р3

»»Ъ о

С»Ъ с 00 х . ю с

»-» и. с х

С Ъ с »»

С4 с

Х,. »О

С»» ст. х х

° Ф С»Ъ о х

»»Ъ

С Ъ и о х

С»Ъ

00 с» с »Р

v с

С»Ъ х сР

СЧ с» .

t4 х

1О

»"»»» )

»,О» с с

» "»»»Ъ

С Ъ

Сс с

С»Ъ

ЧЭ

В4 х х

M с х с» х

o о с с х х

M M о с4 х

v

»-»

С»»

СО с

»А о

) СЧ

» с с

СЧ е о с

° 0, »A

СЧ с

»O»0

ОЪ»Ф с с

O M

С»Ъ

»Ф с

M л

a)»С х и

° » О

34 х н а н

1 !

1 !

1 с н ф ° нн а 0»

4 Ц

»0 б» с х х

1 O

lO о о х

Ф

9 о х

»0 а о

Е»!

Ц х а

Ц

»»l Х х о

5 Х

I»! O

Ц

g а

Ц

С»

FJ х о

Ф Х

Ia O

Ц х а

Ц х !

» х

Ф

1

Ц х а

Ц х б»

О) х о

Ф !С щ о сХ н

Ф а

Ц

z g о о и х о х о

Ц х а х н

>» о о х

1 х а х н

» х

1 Г

: о а

1 а

ck ° б!

I с

1! 1

1 .. !

I !

Й

13Ф 1 ДДМ

o o н н

»! Со о

»»ъ» о с с с

Сi»»Ф»A

1056903

1

1 х 1

»-» 1

1 и

»-» 1 о с

»»Ъ! с х т-» 1

1 о!

СО 1

r I с с» 1

1 с

Х 1

СЧ !

1 о

СО ! » 1 с с» I

1

1

1

1056903

30

Таблица 2, „снон

max

Соединение кв

И : >max 1 см

Т. пл. С

Ацил нм

ОН Порошкообразное}120-125

Ацетил

ОН . Порошкообразное,111-117

Пропионил

275 9500

ОН Порошкообразное,104

Н-Бутнрил

274 9900

274 8900

ОН Порошкообразное,104-112

Изобутирнл

274 9150

ОН Порошкооб ра зное, 9 9-108

Н-Валерил

Таблица 3

Выход

Соеди нение

I II t Мг

Время мин

СН gClg

РОС13 °

Аци мкл мг

344 13,3

85 2xi

1 И Фталидил-1500 45 1400 390 635 окан

90 2)1 1500 67.,4

20 411 5430

2 И Фейацил- 1400 20 1300 (cF>CO)< о 261 окси 1500

3 И Феиил- 5080 150 ° 4080 . 1370 2000 окси

101 30 Ноль 277 87

Этилацетат

4 Я Инданил- 253, 8 234 69 окси

1786,1730 274 9500

1787,1758, 1727

1788,1753, 1735

1788,1755, 1730

1785,1753

1725

l„

Ра ство; ритель хромато графир вання (С4 Н4-E

ОАс )""

32 с х

Г Ъ х

Р 1

1(Ъ с м

СО с сХ

С Ъ»-»

1

I

1 о о

CD

Р 1 ! »

»-»

Е о

CD

lA

»

Ю

Р 1 !

»

»-»

Ю Ю

ОЪ «.» (! »

%«%»

ЮЮ

Сс» «

Г Ъ 1

Г Ъ ч о

3

-о4 а

00 ю

Ц х (»!

Ц х х х о

1 Х

Ъ О

Ц

5 х

1 Х ((! О н х ео

1 !

1 (б х х о ф Х ео

Ц х х х о

Э М ео

Д л1

1 1

Р о о

Ф о

I I

1

1 ° I

Е!

Ф«

|л о я

° Ý

СО

° °

С4

1 сд к об оЕ 7

Й

I Х

| .З

1 I

1 О 1

I 1

I с

I °

1 ! И 1

I I

1 I Е» 1

1 1 ! |

1 1

1

1 1 1 х 1

«»

4 1

1 |

1 х э

М х эх о е и х с э -х х «"» (Ч и х о (»»

Ю

ОЪ с

Н «-» tA

«!| «3

СО с с«-»

С«»

РЪ O с х or(Ч

»Г

C4 t« ф с

r- :1 х — ON ((! х ао

Ю »(О

»-! С» 3 с с с

С«! РЪ «3|

ОЪ «1

N»0 ! «»

»-» (» с с|-» (ЪЪ С» O

1-\О «»

r» («3

«» «-» Cl с

Ю В(О

A (tO»«I

РЪ 45 т-» м»»

1056903

+ o

» о!

lA lO с

|« (|

С Ъ с х сN х Е

С»O

»ф с и»(ъ 1«3 ((Ъ с IA ф с(| с с Ц} с

Х с

+ С Х

»-» о о

»и (Ч

»3 I» CO с»-» ОЪ (Г» с с »3 « .Г х

%-» с

mom

С 1»

Р 1 (« 1 с

o r» ao с

Юс(! с с с»ф мх (с» с

+ х иск о» и

I» (Ю «Ф с »РЪ

М т(\ с

ОЪ с

Х с хс! х

РЪ «-» о и»о

С|Ъ Ю Ю

tA ГЧ Ю с

С Ъ «(lA

Х с мх

%-» о о (Ч

Г»

»Ю

М CO с

a tf

t4 с хх м (с»! o

» о

IA

CO « |

»gl с с с(В

РЪ с х

Х N

С Ъ о о»х

«-»

ЮN (ъ» и с

М «I IA

1

1.

1 !

3 (II I

«(!

I х, 3,, н х

Ю х (ъ (Ч с а

РЪ

M И с

° У РЭ

Ю с с ха с с х х

M а-4 с х м хх

РЪ с-4 х

И UM — o о (M M

4I счф (Ч

РЪ г4

+х я (Ч

U и

СО ( с ) (Ч с(4) IO

M с с

» Ф ID и о

u ct х ° о И л н х

Х Р3 п3 н хо () 3(4 ое (Ч tA Я

ВЮ сф

МIA 1

3 с с

Х Х с

Р ) т"4 Х (Ч

ov (3 Я (-(» х са м Ф м

СО с

РЪ

Ю сХ

tA (»

% 4 с х й

РЪ О

v (» а 1

tA m с Ф (О

Ю(Ъ

O) Ch с сХ (Ъ лй M -! с хх я () с.1 (h оо1» а M ла(О с с

M Ф (В с х

РЪ с с с ххх ("Ъ (Ч (Ч иоо

+ о и о

ОЪ Ю сй

Г ) 3 с х+ о

CO с

РЪ

Ю IA (»

a) а(Ч с

С ) l(IA с с с с с Х х х

М(»3 Щ оо

ЛЮ ГС( аeo с са ("Ъ Ф

lA с с х х.+ (л((Ч

Ц

oo

%-4 афм чф (Ч с с са

МCI » с с.с ххх м (ч с-( и о о ххх

1О (Ч (Ч иор м((ч

СО (Ч с.( с

РЪ t(IA

Г Ъ о

СО

3 » л° ь tP м х

Р ) с с ххах (Ъ (Ч

Ch

o v . л (»Ю 1

° 3 (ОЮ с

-vo о

uvv м о (ч (с39 («4 ь с с

M ° У а юа

tAMM ф с с с ч(lA

Г 1

CO lA с.4 ((чo с с с м Зах (» с с ххх 3

M M т-4 л ооо л

tA ф4-- I СО Л (с

М M «ф ЧР с с с ххх .ОЪ Г (Ч с с с ххх

M (Ч (Ч иио с

+хх («Ъ (Ч

oov

4 (3

° е (Ч

° 31 а сф (Ф )

» Г Ъ lA (»oл

tA Ch Ch с с 4(Ъ 3

CO ((» ,MWO с с с

Ръ чФ а

A с О3 (Ч Ю

С(Ъ с 4

3 C

%-4 т"4

I

1 !

1

l

1 и оо

Ch O

3. ( с" 4 оо

Ch O ( т4 % с с.

om

Ю (Ч лФ (М4

Ю 4

ОЪ Ю (3».

% 4%

Ю IA

Ю 4

РЪ (M +

Ол и

%Э (3 о (И х с с с оо

О,М Ф (М т-4

Ю чЭ

Ю (Ч

w ( м г1

Ю 4

OM с(3

Р ) с"4 о аю

CCl СО сЕ (л(3 ЧР

РЪ т-4 а-4

IA IA (Ч (Ч

M Л.

М а-4! о о и

1 х о о

I х о о о о

U U х

v о о и

l о о о

I о о и

I (33 о

U о о

8V

l х и о о и

С(3

Е. о

О и

I х и о о и l х и о о

I и о

I х

Ц х х

Ф х

Е4

I м х

Ф х

Е4

1 м :3 х и о х

I

1

1

-х э

i4; х эх оа ххх . ххх

M (Ч M . M f4 cF

1056903

Ю ю о

Й х с(Ч м 436 Ю г» с

»C4 tA (Ъ Х

М 3

СО Х с4

w Cf и

° Р1 х ф с(° ф с

g сy с а Х с

»М Х ч4 (Ч

I O о сM л 4 Ch IA а м к. х Ф ф х»õ

/MMMM (Ч сО О с О

ЮЕ СО

1 СО СО (Ъ (» (Ч Л с с с OMc (1

1

1

1

1

1

1

I (! ° х о

Р

3» . ,. о

I

1

I, 17

1 ф

I ! а, с (", х

I н

I, д

I с

Ц." х

Ф

О! Х! o

3С ! о

1 Н (33

I C, I

Щ

Е х

1056903

Табл ица 6 - -" 7 оси

СООСН(С,Н ) Снз

СООН eg

° ф .. .

Выход б. мг

Соеди нение

СН С12, Лни- СГ СООН Времп зол мп, мя мл мин в

Ацил мг

Фталидил- 174 2 1 1 20 окси

1 Н

113 81,3

140 2 0 5 1 40

97 85,8

391 90.,7 ацетил

Фенацил- 544 4 окси

1 2 20

506 71

2 20

888 5 1

4 Ацетил

Инданил- 305 2,5 0,9 1,6 -200/15 191 82 окси rt/45

5 Ацетил

0,6 1 -20 /30 106 80

rt /30

171 3 б Пропионил

326 5 1 2 -20о/30 224 86

rt/30

624 б 0,6 0,6 40 337 68

Валерил

8 Ацетил

Фенилокси . 344 69 16

620 б 0,6 0,6 40

9 Пропионил

417 73,8

706 10

l0 Бутирил

1 40

ФенилОкси

1. 40

667 10 (1 Изобутирил

404 75,7

736 10 1

426 72

12 Валерил

300 64,1

13 Н

ОН

1550 15 3,0 3,0 0

40 855 87,7

14 Ацетил

600 8

1,2 1,2 0

15 Пропионил ОН

16 Бутирил

1,6 1,6 0

820 10

ОН

45 400 100

1,2 1,2 0

629 . 6

17 Изобутирил ОН

578 6

1,0 1,0 0

18 H-Валерил ОН

40 337 90,3

СНЗСООСН О- б 00 б 3

1 40

3 35

50 353 92,6 !

40 425 81,С

1056903

37

Г х

ГеЪ

Г

Ch с

M с

ГЧ Я о

»о

Ю

ГеЪ 1.сЬ с

lA ее

Г Ъ Я е-3

v. "v

»

3»

0Ъ 1

° 0Ъ

1

I, 1

1 !

I

1 ь

Г е3 » е-1 со

Ю сО

Ф е-1» с

0Ъ с3

3 Ю

1 Г%3 е

Ю

lA

%-е

Ю

Ю

ЮЮ О гЧ

3 с

%-3 е-3 е. е к о .-e f сТ

М ж

0Ъ

0Ъ СО е-3 0Ъ -3 еО

-о

Ю Р

0Ъ Э

3» 3» еЧ И

ЮЮ

0Ъ Ю

3 » 3 е-3 е.Ч

ttI а о о о

Д

C4 Q

oo х и о о

Ц .х Ф х

1 Х

III O во.1

Ц х

Ц

Ц

ItI О н х

Ц х

ItI Х цо х х хо

3 ж х э х цо и о

Ц х

Г

ItI Х х о

Э Х ео

Г

65 х х о

Э Х во во

Ц о х

3» о а

П ее

5и. ©

6-v

» н х

333 и о о

Х и Ф э х

ItI 3tI

Р н хо

Х 33

III Э ом 3 х х.

III

ItI Зе>

Х 331 х

Ре х

Ц

33.3

3tI

Е х

03 о

И к д ы

46 v ее

С4,3I3 х О Э и. х

I е (еЪ с с3е с

Щ с

ГЪХ И

СЧ о ю

»о

» CO

ГеЪ 1

MIA3 с с °

ГеЪ с3е 10 с с ф

Х ГЧ

Ге) Е о

»1

Щ е, 0Ъ lA

ГеЪ с ж с (Ч ж

M O

» и ь

M lA

M c с ее3е

ГеЪ с сХ AA3 И

Ге3

O.00

О» с.3

3 ГеЪ I

3Ч ГЗЮ с ° (Ч t» м

ГЧ с од

% 3

ГЧ

v с Зе 3

Ю с

+ 33Ъ

ГеЪ с ож

1 »

m u с (еЪ 3»

0Ъ

° с

Ж 3 Я

ГеЪ

СЧ с

О 3Ч 3О

t» с3

° еГ ° с с Ц е,р

ГеЪ g

Э

+ Фж

ОЗЧ о м р,и

Г

ГЪЮ3

»CI R

ГеЪ с с еФ lA х

Р ГЧ

ГеЪ о

»

Ю

Г Ъ т-(lA

< IA

ГеЪ

+ХЕ

333

О<ГЧ с

ГеЪ ГеЪ IXI Ф Ч) с сь

M ее3е

3 с с3Е,3 с ж ГЧ Х

ГеЪ ГЧ о о»о

3» Ю3»

CV Ю а ее с с

СЧ ее3е lA

ГЧ О0 ь хю

M ЭГГеЪ 3 сЧ

3» с с

<Ч ЮГ

Ю СО а

3ГЪ t»- t

ГеЪ %3 е3

Э

K о

ГЧ 3., еЧ 333 а $ ox с-33»% Х

M M 30

ОеМ

ЗеЪ 3 е-33

Mе3еЧ

М о со 4

Ю rj е-3 (33o x

ooх

3 — Х

1056903

39 х (Ч

Ю

C)

Ul

Ю -!

C)

Ul

Ul

ID

%-1

C)

Ю Ю

C)

C)

C)

Ul

Ю

% 1

Cl т 1

Ю т

Ul с г4 г (Ч

CI

<.)

О о

<р эс ь

+O o

° ° <м

Р е е х о х о Ф х Э о Е е

>Ъ х

О зс х5 хЕ аС е о

Ф ь о е

>Э х

О эс

"ь а.) f. %

° Э

Ю эа

"ь

I I

1 1

1 о 1

I о 1

° ю ь г и

Х с

N O

CO O

1 1

;! -1 с О к-1 о ьъ с Ul ч-1 с-!!

lO

C)

1 с

4-1 о

=Ю

5 00

И! Ч

Ln e O

В Ю ОЪ ! 1 М с ч-1 -1 с с

Ю и Е4

Ям (м р L

„Ъ и !!Ъ

Х <с! д ЬСм — м

1Ю с4 \Р м! м г4 ч м

1О М ! 1О

%-! %-1

Ф о

Ц

ОЪ t4

I 0 Х м Э ьъOX — х

Э

K о

Я

9, 0 Е

Ю 9 -< их -! -

Э

K о

Ц

Э

0 Е

Ю Ф юих х

Э

K о

Щ

0,Z л 9 юих

%-1 - X

Э

K о

Ц

Э g аФ

Ю

NOX и

1 ф

1

I 1

1: !»

1 ч

1 хи о х хо

o r. (ч

Э Е4

N Ф

C X

1

I э х

cZ o

x o 0 ео

Ц х х х и

Ф A во

1 х х х и

9 Х ео х и ео

1

f0 х и

9 Х ео

1 х н

Q 1

1 Х ха

I !

lo x оа э х й

1 о х °

И оц ах

Г."

1 .! й.

1 Х d

Х 9

9 X 1 1» о э 1 о х 1

I4

° 1 ц1 ) 1 ц!

Ф 1

g I

x I

9;1 ц1

K)1 о! ц1 ,О:1 а11 !

1

1

1

1 х оХ

Ее

9 Х э х

Id O х os

9 Ф

О О(о

rv Е х х

9 л х я. х

Р х 14

1 х

Ф <бЩ хе — o—Šх гс с с с с с с йЮ <СЧ йUlЮЮ Wadm

ымюм IQN&m йсч3лм

A mIiо Х m1 чэ щ mI co М к-1 сЧ с М -1 -! Х М т-1 а<

1- Х Х

М а-1 Ф с з

° O lq

Х а-1 Х

ЦМ сЩ

aA

QQ ми ы с Х Д

Ммч-1 ЬЪ

Ю

+ -и мфти

И ЮЮ

+ ьъ

LA с!

m ow с с м ю х

ЮXN сЩ

И.! ЕИ

N М

Ю О СО сQ с с (с1 М тй Ul

1056903 аблица 8

Соединение

Т. пл. С

Ацил

ОН

Ацетил

Порошкообра з ования 120-125

15 Пропионил

ОН

Порошкообразования 111-117

Порошкообразова104

16 н -Бутирил

ОН

17 Изобутирил

ОН

Порошкообразования 104-112

ОН

18 H -Валерил

Порошкообразов ания 99-108

Продолжение табл. 8

Соединение

„ Н OH

max см нм

1786, 1730

274

9500

1787, 1758, 1727

275

9500

9900

1788, 1753, 1735

274

17

8900

1788, 1755, 1730

274

9150

1785, 1753, 1725

274

Составитель 3. Латыпова

Редактор Н. Рогулич ТехредИ.Гергель

Корректор A. Зимокос

Заказ 9365/59 Тираж 418

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подпи сное филиал ППП "Патент", г Ужгород, ул. Проектная, 4