Способ получения производных нортропанола или их солей

 

Способ получения производных , нортропанола общей формулы (1) At-X-CHj-CHj-CHj- М радикал формулы где Лг fVR , I I . , о где R - водород, фтор, бром, тил или метокси; X - радикалы .СО, СН-СМ, сн.он, NCH-QHF, R или с я фор где под рук где с по ти, лен ном или -NH-; - водород, 4-фтор, 4-хлор, 4-трифторметил , 3-трифторметил, З-трифтоЕччетил-4-хлор, 4-метил или 4-метокси, их солей, о т.л и ч а ю щ и йтем , что, соединение общей мулы R имеет указанные значения, вергают взаимодействию с алкил дим соединением общей формулы Ш A -X-CH -CHj-CH Аг имеет указанные значения; галоген или алкилбензолсульфонилоксигруппа , имеет указанные для радикала X значение или означает группу следующим, в случае необходимосудалением этиленкеталя, и вьадеем целевого продукта в свободвиде ,или в виде соли. .

. СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTMA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

А) -Х-СН1-СН -СН—

1 1

А -)(-СН,-CH1-(-H, - Y.где Ar - радикал формулы в, или /

)CH-OH, /

Г (21) 3355198/23-04 (22). 24.11.81 (31) Р .3045688.3 (32) 04.12.80 (33) ФРГ (46) 15.09.83. Бюл. Р 34 (72) Адольф Лангбейн, Герберт Мерц, Райнер Соботта, Рудольф Бауер, Хана

Михаэль Иенневейн и Йоахим Мирау (ФРГ) (71) К.Х.Берингер Зон (ФРГ) (53) 547.945.1.07 (088.8) (56) 1. Патент Англии Р 881893, кл..2(3B) опублик. 1961. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

HOPTPOTIAHO)IA ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. % (57) Способ получения производных нортропанола общей формулы (1) О где В - водород, фтор, бром, ме-. тил или метокси)

- радикалы 5 СО, СН-С)(, 3(5)) С 07 D 451/06 // А 61 К 31/46

Г С

à — т Г Г или -O-, CN Mi

-9- или -)(Н-У и - водород, 4-фтор, 4-хлор, 4-тоифторметил, З-трифторметил, З-трифторметил-4-хлор, 4 -метил или 4-уеТохсН, или их солей, о т.л и ч а ю щ и йс я тем, что, соединение общей

Формулы tI .Н

0К где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилирующим соединением общей формулы Й(где Ar имеет указанные значения;

Y - галоген или алкилбензол- . сульфонилоксигруппа, а Х имеет указанные для радикала Х значение или означает группу

О" 0

С

К С СН2 с последующим, в случае необходимости, удалением этиленкеталя, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1042617!

20

Изобретение относится к способу получения новых производных нортропанола общей формулы

А -Х- ("-H С ; Н;Ж где Ar — радикал формулы водород фтор, бром

1 или метокси, Х - радикалы СО, СН-CNÄ

«СИОН, CH- -Р, с У

/g

Э или -О-, -sGH или -МН; и

R - водород, 4-фтор, 4-хлор, 4-трифторметил, З-трифторметил, 3-трифторметил-4-хлор, 4-метил или

4-метокси, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ алкнпирования производного пиперидинил-4-ола с помощью ароилалкилгалогенида в среде инертного органического растворителя.

В некоторых случаях процесс ускоряют с помощью нагревания f1).

Цель изобретения — получение новых производных нортропанола, обла- 40 дающих улучшенными фармакологическими свойствами.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу основанному на известном методе 1), соединение 45 общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилирующим соединением общей формулы

Ar — Х - СН - СН вЂ” СН - Y III — 55 где Аг - имеет указанные значения!

Y - -галоген или алкилбензолсуль-! фонилоксигруппау а Х имеет укаэанные для радикала Х 6, значение или означает группу г с последующим, в случае необходимости, удалением этиленкеталя, и выде > лением целевого продукта в свободном виде или в виде. соли.

Реакцию можно проводить в отсутствии или присутствии .инертного растворителя, в качестве которого можно применять, например Хлороформ, толуол, этанол, нитрометан, тетрагидрофуран, диметилформамид. Целесообразно про- . водить реакцию при нагревании. Положительно сказывается на ходе реакции добавление каталитического до молярного количества йодида калия или натрия.

Пример. Гидрохлорид 8-(4-0-фторфенил-4-оксобутил)-3-(4-хлорфенил)- З-нортропанола.

Смесь 27,4 г (0,1 моль) гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)-3-нортропанола, 26,9 r (0,1 моль) этиленкеталя

4=«лор-4 -фторфенилбутирофенона, 25,4 r (0,3 моль) арбоната натрия и и 5 r йодида калия в 250 мл диметилформамида, перемешивая, нагревают до

100ОC в течение 5 ч.Затем удаляют растворитель в ротационном испарителе при 70ОС. Остаток поглощают

200 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, промывают два раза водой в количестве по 100 мл и сгущают. Остаток растворяют в смеси иэ

500 мл 2 н. соляной кислоты и 500 мл этанола. Раствор соляной кислоты нагревают до 50 С в течение 30 мин. о

После охлаждения сгущают. Остаток подщелачивают 50 мл концентрированного аммиака при ледяном охлаждении и встряхивают три раза хлористыч метиленом в количестве по 100 мл. Получаемую органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтруют на

10 r силикагеля с последующим сгущением в ротационном испарителе.60статок растворяют в 50 мл этанола и добавляют сначала 0,1 моль этанольной кислоты, а затем простой эфир, так что образовавшееся помутнение сразу же исчезает. Получают 24,5 r приведенного соединения, что составляет 56% теоретического выхода.

Точка плавления: 244 С.

Рассчитано:С 63,01; Н 5,98, Сб 16,18, F N 3,22.

С ggH)yCIFNOg НС1 (молекулярный вес: 438. 36)

Найдено: С 62,.88; Н 5,64;

С8 15,76; F N 2,91.

Аналогично получают соединения общей формулы перечисленные в таблице.

Новые соединения общей формулы (1) показывают типичную картину

1042617 я

Соединение, Точка плавления, С

Ar ° «ЮЮ В O нсе

228

>СО

НСВ

229

8Cf

217

СО

НС0

211-212

СО

НСС

268

)CG

НСЮ

249.>СО

201- 203 2НСС ъСО действия нейролептическнх средств и намечаются поэтому для использования в качестве нейтрализующего центральную нервную систему средств, седативного (успокаивающего) средства и транквилизатора. В сравнении со сходнОм по структуре, также имею щим нейролептическое действие, галоперидолом (1-(3-й-фторбензоилпропил)-4-tl-хлорфенил-4-.оксипиперидин новые соединения показывают более !О благоприятный профиль действия.

Описываемые соединения были исследованы на опыте, проведенном на мышах с использованием апоморфина по В.Costall и др. При этом установлено, что онн проявляют сильное апоморфинантагонистическое дей-.ствие, которое во много раз превосходит действие галоперндола. По уровню техники можно ожидать, что . эти свойства могут оказать нейролептическое действие на человека. ,Заключения в части побочного действия, такого как седатация или нарушение мотокоордннации, были сделаны на основе следующих материалов исследования: исследование моторики на мышах по Т.Н. Svens son u G. Thieme. Исследование показало,что используемые соединения проявляют седативное. действие. Тест намьиаах по определению атак". ° 30 сивного действия с помощью вращающейся палочки (Rotarod ). по N. W.Dunham

T.S.Miya, позволяет сделать заключение, что используемые вещества вызывают нарушения мотокоординации. Я

В частности побочных действий предлагаемые соединения дают более бла-. гоприятные результаты, чем сравнительное вещество галоперидол.

Для определения биохимической ха- 4O рактеристики предлагаемых соединений

I послужили исследования на крысах.

Так„ предлагаемые вещества были- исследованы на опыте по определению действия 3Н-спироперидола иа препаратнвные из мозга крыс (Stratium) пробы-синаптосомы. Для проведения теста использовали маркированный тритием 8- (3-(и -фторбенэоил) -пропил)-1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5)декан-4-он по I.Grååså D.R.Burt . и

S.H.Snyder. По сравнению с галоперидолом исследуемые вещества имеют во много раз лучшее контактное действие и являются, таким, образом, сильнодействук(щими нейролептическими средствами. Кроме того, проведены исследования по определениюoL-адре- нергических и сС -адреиолитических свойств с использованием маркиро-ванного тритием гидрохлорида 2- 2(2,6 -диметокси-фенокси)-этил-ами( но-метил) -беизодиоксана-К-адреиергического антагонистического средства. В этом тесте установлено, что предлагаемы соединения обнаружи-. вают по сравнению .с галоперидолом во много раз превосходящие свойства.

Исследования на мускариино-антихолинэргическое контактное действие проводились на тесте с использованием маркированного тритием 3-квинуклидииид-бензилата по ?аюавигe и S.R.Bnyder. Описываемые соединения обнаруживают частично более сильные аитихолинергические контактные свойства, чем галоперидол.

Таким образом, предлагаемый сао соб позволяет получить новые производные иортропанола, обладающие улучшенными свойствами по сравнению с галоперидолом.

1042617

4ме

3AFwююа юю

Соедииеиие, В у„ / . )!

cH/А r

НС8

237

Н . 199-200 нсВ сн-сей

143 нс8

-S-

2НС4

160

-ИН13 CH-ОН

:1-О-

0Н

)С F

НС4

202

Н

О М

СО

16. 4»суЗ сН-cal 4-сг

17 сну Г б — 4 ск

НСС

Ъ СН-Он 4 CFq

С F

4-ск, )С У F 4CF>

232

262

НСФ

280

НСС

ЪСО

4 F

23 СНСМ .

227

НС8

215

259

ИС8

4 СВ

«СИ-CN у.Ф .)

y+ у, у у О у ii у у

О г г ) у„() г- ) г () г у ()

F i i у ), pQ

СН-CN-У 4 F Сн-ОН 4 Р

4-У С

1м

Продолиеиие таблицы

«в «

Точка плавления, Cans

193-194 НС4

146- 48 ЙСС

265-266 HC 4

210 Сну 00 Н

144 CH SO H

252 сн яо н

226 CHySO H.

199 СН SO Н

225 сн so 1|.173 CH SO3 Н

1.042617

»»

Соелиненйе, В

30.

4-CC

«S»

4-С б

-NH196

2нс8

4-CC

СО

4-СВ

35 нсб

) СО.

4-Сб

273

4-СВ

4-CC.38 сн зо н

4-СЕ

205

39 нсб

219

СН-ОН

4-сб

40 нсвт

227

258 нсс

240

45 46

48

HC4

120

Qzx

С1

37 сн

»» «» 1 4-CC

+ сО 4-се+3-cF

СО 4-C8 3-CF

3 со 4-се+3-cF

4-C 0+3-CF8

-О- 4-,СЕ+3-CF

-s- 4-сб+3-ск

-МН» .. 4-CP +3-CF

>сн-c«N .4-се+3-cF

ПрЬдолиение таблицы

Точка плавления, ос

127 Основание

238 сн зо н

204 CHg So Н

197 cH so н

228-229 . нсС

220 сн зон

227 сн SO H

183 сн. за,н

202 сн зо н

117 Основание

189 сн so9 н

170 . сн so н

184-185 2НСЕ

1042617

Соль

НС8

4-С0 +3-CF

«СН-ОН

238

НС8

300

219

3-CF

53 со

3-сг сн/iy

3-сг

194

3-CF

Э он so> н

56 192

3-CF> сн яо н

3-С >

-NHO

3-CF

176

CH S0 Н СН-C==N

3-CF

60

НС0

3-СГ

231

СН-ОН

НС8

3-CF

207.285 НСС

3-CF

4-СН

4-СН9

СН-C N

СН Г 4-сн

/ \, 4 снз

4 Í>

70

205 сн яо н

Соединение, М

-NH-CO

4 -С8+3-CF

4-С8 +3-CF

4-СН, -СНЗ

Продолжение таблицы

Точка плавления, С

145-147 HCf

247-248 НС8

123-125 Основание

202-203 2НСЕ

172-173 СН ЯО Н

203 сн М3н

194 сн яо н

227 сн "o н

9 3

215 CH SO H

181. сн яо н

212 2HCg

Ц) 42617

Продолжение таблицы

Х..

Соединение, В

Точка плавления;

ОС

Соль

4»СНЭ

5 СО.

180 снЭзоЭн

143 сн3$оэн

166 снЭ$0) н

Qzx у ) -СО

4-ОСНОВ

- «СО:

4-ОСН Э

СО.

4-ОСИ Э

184

74 сн $о н lX)„

152 снЭ$0ЭН

4-ОСН

Э СН-СЕЯ снэ$оэн

7Р у (ГО

О

ГО

76

195

-О»

4-ОСН

Э.

177 снЭ $оЭн

Э 3

4-ОСН>

172

»$»

-NH-79

2HCg

191

4-ОСНЭ

130

НСР

4-ОСНЭ

« СН-OH

C -,F

OH

С F

r 1 4-Оснэ

С=-ю .

НС6, 81

207

219

»»» .::1

Составитель.: И.федосеева

Редактор С.Тимохина ТехредМ.Герцль Корректор О. Йилак

» и »

Заказ 7158/60 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственна го. комитета СССР по делам изобретеннй::;и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужт ород, ул. Проектная, 4